循证医学课件：疾病预后证据的分析与评价

疾病预后证据的分析与评价预后问题一、疾病预后问题

(医生随时都在预测病人，家属十分关心)1．非常直接（病人或家属提出）

病情是否严重？能否避免急性期死亡？能活多少年？急性心梗会猝死吗？会发生再梗塞吗？会发生心衰吗？生活质量会受到什么影响？

预后问题2．间接预后问题（医生考虑）

40岁、男性、无症状单纯型房颤

·（脑血栓、心衰）预后如何？

·需要预防性抗血栓治疗吗？

·何时抗血栓治疗预后最好？预后问题3．早期筛查结果对预后的影响——是否需要进行？筛查腹主动脉瘤对其预后的影响，需要了解：

4cm±的腹主动脉瘤预后如何？不治疗是否会继续扩大？经历多长时间可能发生破裂？

内容预后证据评价的意义疾病预后的时态特点影响疾病预后因素及预后指标疾病预后证据的评价临床问题举例预后（Prognosis）：

指随着疾病发生以后，对疾病未来病程和结局的一种预测。出现某种结局的可能性大小

医生结合专业知识进行判断患者的疾病特征以相关的预后研究文献所获得的科学证据预后的结果通常以概率表示，如治愈率、复发率、5年生存率，死亡率等。进行综合性的判断和估计，其预测预后的结果就可能接近患者的真实结局。预后问题的三要素定性的：会有什么样的结果发生定量的：这些结果发生的可能性有多大时序的：这些结果发生在何时预后研究的意义了解疾病的发展趋势和后果，为临床治疗决策提供依据；了解影响预后的各种因素，通过改变预后因素改变预后；通过预后研究评价治疗措施的效果内容预后证据评价的意义疾病预后的时态特点影响疾病预后因素及预后指标疾病预后证据的评价临床问题举例疾病的自然史指无任何干预措施状态下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。生物学发展期亚临床期临床期结局临床病程指疾病的临床期，即首次出现症状和体征，一直到最后结局所经历的全过程，其中可以经历不同的医疗干预措施。内容预后证据评价的意义疾病预后的时态特点影响疾病预后因素及预后指标疾病预后证据的评价临床问题举例预后因素影响疾病预后的因素都称为预后因素预后因素与危险因素不同：后者作用于健康人，存在能增加患病的危险性；前者存在于患病病人，影响疾病的结局。危险因素预后因素健康急性MI发作结局(缓解、死亡、心绞痛)

年龄（中老年）年龄（50岁以上者预后差）男性女性较差高血压低血压性休克吸烟吸烟

糖尿病充血性心衰高血清胆固醇室性心率不齐心前区梗死急性心肌梗死的危险因素与预后因素比较预后因素分类早期诊断，及时治疗：恶性肿瘤；疾病特点：疾病性质、病程、临床类型、病变程度；患者病情：病情轻重；患者身体素质：年龄、性别、营养状况、免疫功能；医疗条件：包括诊断、治疗、护理差别社会家庭因素：医疗保险制度、心理因素定义

从疾病某时点开始，到达5年时存活病例占该病总观察病例数的百分子率。某时期内因某病死亡的病例数占同期该病总病例数的百分率。患某病经过治疗后，证实有效病例占同期该病总病例数的百分率。患某病经过治疗后，达到临床疾病消失期的例数占同期该病总病例数的百分率。患某病已经缓解或痊愈后，重新复发患者占该病总病例数的百分率。指标5年生存率病死率有效率缓解率复发率疾病预后的评定指标疾病预后的评定指标病死率：用于病程短易于死亡的疾病；治愈率：用于病程短不易引起死亡的疾病；缓解率：用于疾病治疗后进入临床消失期；复发率：疾病缓解或痊愈后又重新发作；致残率：发生肢体或器官功能丧失；生存率：用于长病程致死性疾病生存率分析(1)直接法(粗生存率)：用于病例多，抽样误差小的研究中缺点：不能反映疾病的预后的全部信息失访对直接法计算的生存率影响较大生存率曲线生存率分析(2)间接法(累积生存率或寿命表法)死(或复发)于本病；死于其他疾病；观察到截止日尚存活(未复发)；失访Kaplan-Meier生存曲线时序检验(LogrankTest)预后因素研究的统计学方法单因素分析多元Logistic回归分析：筛选与疾病相关的主要预后因素以及这些因素在决定预后中的相对比重Cox模型：建立疾病的预后函数或预后指数。同时能有效处理随访时间长短不一、资料失访等终检值问题预后研究中的常用设计方案预后评定：描述性研究队列研究预后因素研究病例对照研究回顾性或前瞻性队列研究随机对照临床试验预后研究中的关键问题队列研究被认为是预后研究最佳的设计方案，其设计模式为：

暴露组结果事件阳性研究对象结果事件阴性（符合标准的追踪随访某病患者）非暴露组结果事件阳性结果事件阴性队列研究的起始点：必须有明确的标准；研究对象的来源和分组：研究人群与目标人群一致分组具有可比性随访和失访

二、病例对照研究特点：设计较弱，缺陷较多，论证力较弱。

三、随机对照试验特点：易涉及医德、伦理等，较少使用。预后研究中的常见偏倚集合偏倚：又称分组偏倚，就诊偏倚；主要表现在不同医疗单位之间。存活队列偏倚：分组偏倚的特殊形式，死亡病例没有进入研究。迁移偏倚：退出、失访、转移测量偏倚：观察与判定结局过程发生偏倚。预后研究中偏倚的处理方法随机化方法：增加组间的可比性限制：排除其他因素的干扰，但获得结论有很大局限性，应用范围小配对：消除潜在的混杂因素分层：标准化：多因素分析方法

二、偏倚的控制

1、随机化

随机化分组是消除混杂偏倚最好的方法，但在预后研究中常不能使用，主要用于研究治疗措施对预后的影响时采用。

2、限制

所即增加排除或入选标准，将已知存在混杂因素的对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。增加了可比性，但损失了代表性。

3、配比

由将某些影响预后的重要非研究因素作为配对因素，使两组可比性提高。

4、分层

主要用于资料分析阶段。是将资料按某些影响因素分成数层（亚组）进行分析，观察研究因素是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。

5、标准化

指一个队列当比较两个率时，如果两组对象内部构成存在差别，则可用率的标准化加以校正。

6、多因素分析方法

对临床预后研究中，常有多个预后因素相互作用，可通过多因素分析，从中筛选出与疾病结局有关的主要预后因素。预后指标的相关要素生命质量的评价成本效果分析内容预后证据评价的意义疾病预后的时态特点影响疾病预后因素及预后指标疾病预后证据的评价临床问题举例循证预后证据的分级证据水平研究特点1a同质性前瞻性队列研究的系统评价1b单个的前瞻性队列研究，随访率≥80%1c符合全或无效应的预后病例系列分析2a同质性回顾性队列研究的系统评价2b回顾性队列研究2c结局性研究3a同质性病例－对照研究的系统评价3b单个病例－对照研究4病例系列分析；低质量的预后队列研究5未对研究结果进行质量评价的专家意见；基于生理、实验研究的依据．三、疾病预后证据的质量水平级别研究设计Ⅰ队列研究Ⅰa前瞻性队列研究Ⅰb历史性对列研究Ⅱ病例-对照研究Ⅲ纵向描述性研究Ⅳ系列病例分析Ⅴ专家意见，个案报道循证预后证据的分级一、预后证据的真实性病例是否具有代表性？病例是否处于病程的相同阶段（共同起点）是否有足够的随访时间，并且随访了全部的病例数？是否采用了客观的预后指标，对结局的判断是否采用了盲法？预后证据中是否按亚组分层分析，对预后因素有否校正分析？

研究疾病预后，不可能纳入所有的患者，只能选择部分病例来代表所要研究的疾病人群，因此怎样选择研究样本，确信它能真实反映实际的疾病分布情况，就显得非常重要。有公认的疾病诊断标准，明确的研究纳入标准和排除标准，才能使研究样本具有一定的代表性，能代表所研究的疾病人群。研究对象的来源不同，疾病的预后也将不一样。

1、样本是否具有代表性2、研究始点是否明确

在研究开始时，就要根据研究目的，明确规定研究始点，即在疾病病程中，从什么时点开始对疾病进行追踪，该时点又称之为零点（zerotime）。预后研究的研究对象最好是处于临床疾病的早期阶段，但至少应该选择在同一病程阶段的患者，预后研究的结果才具有真实性。尽管有明确的研究始点，也不可能绝对保证研究对象都处在相同病程期，因此文献中还应该详细描述患者所处的疾病时期（早、中、晚期）和疾病的特征。

3、随访时间是否足够，是否随访了全部病人

在预后研究中，理想的是对每一位研究对象进行全程随访，直到他们都痊愈或产生疾病的某一结局为止。由于对每一种疾病而言，从其发生到结局，所经历的时间都不一样，因此，随访时间可以根据疾病的自然史、病程和专业知识来确定。如果随访时间太短，仅有部分患者产生有关结局，但是如果随访时间太长，数年或数十年，失访问题又将摆在我们面前。

究竟失访多少会影响研究结果的真实性？对各种预后研究没有统一的答案，但有两条建议可以参考。第一条是简单的“5和20规则”：失访5％以下，产生的偏倚较小；大于20％则将严重影响结果的真实性；5％和20％之间，真实性的影响介于其间。敏感性分析：与研究疾病人群结局事件发生的频率有关假如：研究纳入100个患者，死亡4例，失访16例，病死率：

4/84=4.8%“最好病例”：假设失访者全部存活

4例死亡/（84例追踪+16例失访）=4%“最差病例”：假设失访者全部死亡（4例死亡+16例失访）/（84例追踪+16例失访）=20%

其结果与研究报道的病死率相差4倍4%的结果与实际报道的4.8%病死率的结果相差不大，如果失访的病例大多数都死亡，该失访对预后结果将产生影响。

4、是否采用了客观的预后指标对结果判断是否应用了盲法

预后研究中要求尽量采用明确、客观的预后判断指标，以利其他医生在判断疾病结局时取得一致性。首先应尽量采用病人所能感知的指标其次对疾病结局的判断指标要有明确的定义。再次疾病结果的判断还应该采用盲法。5、是否调整了影响预后的其他因素

一种疾病后果可由多种预后因素影响，在研究疾病的某一预后因素时，必须排除影响疾病预后的其他因素之后，即比较两组病人的预后时，除研究的因素外，其他临床特征应在两组中相似，若发现任何差异，均应进行调整，这样才能确定所要研究的因素是否为真正的预后因素及其作用的大小。

当预后研究文献报道，在亚组分析中，病人有不同的预后时，也需要评判是否对重要的预后因素进行了调整，以及亚组分析的结论是否具有真实性？因为从临床意义和目的出发，采取亚组分析十分常见，目的是要了解是否病人在亚组中有不同的预后。

比如在非瓣膜性房颤的病人中，需要进一步探讨，是否左房扩大者比左房大小正常者有更高的发生脑卒中的危险。首先我们必须了解该研究是否对其他重要的预后因素进行了调整，以确信亚组分析的预后结论，并非是因为两组间的其他对预后有重要影响的因素不平衡所造成，比如如果病人左房大，很可能比正常左房的病人先发生栓塞性卒中。调整可以采取分层，以左房大小为分层因素进行分析。另一种调整，则不仅考虑单一因素，而是多种因素，如高血压、左室功能等，可在单因素分析的基础上，采用多元回归分析或COX模型，其结果将更为可靠。

严格来说，治疗性干预不是预后因素，但是因为治疗可以影响疾病的结果，因此在预后研究中应考虑此因素的影响，尽量调整两组间的治疗差异。如研究Q波型与非Q波型心电图，作为心肌梗死患者的死亡预后因素，除需调整年龄、性别、血压、心绞痛、心衰外，还应对事先是否服用阿司匹林和b受体阻滞剂进行调整，因医生常用这两种药，对所发生的急性心肌梗死患者的治疗和预后都有明显影响。二、预后证据的重要性在整个追踪期内，患者的生存概率有多大？某一时点的生存百分率（１年生存率、５年生存率）中位生存时间（mediansurvival）生存曲线（survivalcurves）预后估计的精确性如何？

95％可信区间。三、预后证据的实用性论著所报道的研究对象，是否与自己的临床病例相似？预后证据的临床价值？

有肯定改善预后的且有价值的证据，可供临床决策采用。研究证据如何指导实践1、如果一个预后研究文献所得的结论具有真实性，又有临床和统计学意义，那么它的临床适用性如何？是否适用于处理自己的临床病人？首先要掌握自己的病人与引证的证据中所纳入的病人在临床特征上是否相似。如前面所述，要求掌握文献所描述的研究的诊断、纳入和排除标准，研究对象的特征（人口学特征、疾病特征），将这些特征与自己的病人进行比较，如果相差不大，研究结果适用于自己的病人。如果证据提供证明：①疾病不治疗，对预后影响并不明显，那么应该如实地向病人反映该事实，讨论是否应该采取治疗。例如，研究已表明，华法令具有显著降低风湿性房颤脑卒中的危险。在正项预后研究中显示，非风湿性慢性房颤患者（青年无心肺疾病），经过15年，脑梗塞发生率仅为l.3％，说明此病预后尚好，不必需要采用抗凝治疗，在这种情况下作任何治疗，都要考虑药物的副作用。又例如对无症状裂孔疝、无症状结肠憩室等，本身预后很好，可称为非疾病状态，可让患者放心。2、了解文献提供的证据对我们所提供或告诉病人的决定是否有重要影响。②如果证据提示：疾病不治疗预后差，而现有疗法又有效时，应该向病人解释说明，并促使患者接受相应的有效治疗，以改善预后。③对目前仍然缺乏有效的治疗手段的疾病，告诉患者和家属疾病病程和结局的真实情况，仍然是必要的，有助于病人和家属正确对待。④证据提示疾病预后差，临床医生可以有意识的与病人及家属讨论疾病的结局和病程，对其采取姑息医疗或进行临终关怀，保证患者的生活质量，减轻痛苦，让病人安排好生前的事务，家属做好思想准备，也是非常重要的。2、了解文献提供的证据对我们所提供或告诉病人的决定是否有重要影响。内容预后证据评价的意义疾病预后的时态特点影响疾病预后因素及预后指标疾病预后证据的评价临床问题举例一、病例及临床问题

一位69岁的妇女，高中退休教师，患有长期原发性高血压，一个月前出现了充血性心力衰竭的症状和体征，其他情况均无特殊。十二导联心电图显示，左室肥大，超声心动图结果为左室扩张和肥大，心脏舒张期功能和收缩期功能均受损，最大射血分数（EF）为35%。病人以期待的目光向主管医生询问到“我的心衰很严重吗？我今后要面对的是什么呢？”二、疾病预后的循证步骤１.提出临床预后问题，并转化成可以检索易于回答的预后问题２.针对预后问题检索出相关的预后研究文献３.评价预后文献的研究质量a）研究结果是否具有真实性

b）预后研究结果的重要性

c）研究结果的实用性４.回答病人的预后问题二、疾病预后的循证步骤

（一）提出临床预后问题，并按照PICO原则进行转化将病人的问题转化成可以检索（即包含关键词）和可以回答的问题。临床问题的转化可以采用PICO原则：P:（Patient/Popultation）-患充血性心力衰竭的69岁妇女I:

(Intervention/prognosticfactor/exposure)－预后因素C:

(Comparison)－没有O:

(Outcome)－生存临床问题：“充血性心力衰竭的患者，平均生存时间是多少？有哪些预后因素会影响？”检索词：congestiveheartdisease,

progression,

prognosticfactor,

survival,longitudinalstudies．二、疾病预后的循证步骤

（二）检索预后证据进入MEDLINE系统，键入“heartfailure,

congestive”,共出现3865篇文献，由于队列研究对预后证据最有效和有用，再键入“cohortstudy”，此时产生6156篇文献，用“and”逻辑运算符联接以上两个检索式产生8篇文献，在屏幕上逐一浏览，其中“SurvivalAftertheOnsetofCongestiveHeartFailureinFraminghamHeartStudySubjects”一篇可能符合你的病人。

（三）评价预后证据

１、真实性评价

Framingham心衰研究开始于1948年，共纳入5209例Framingham和Mass的居民，对纳入的居民事先进行了病史体格检查、生化和心电图测量。从1971年开始，又对进入最初队列的被研究者的后代，组成了一个子孙队列（5135人）进行追踪观察8至12年．研究排除了17例已确诊患有心衰的病人。此外，在子孙队列中排除了881位父母高危的后代．最初纳入研究的居民无心衰史，一直追踪到80年代共计652例心衰病例产生，从心衰发作起，这些病例正式进入预后研究队列，年龄分布从32岁到95岁，平均年龄为70岁．病人来自于社区，观察人群数量大，故研究中的心衰诊断标准明确，每个病人必须满足心衰的两条主要标准或一条标准加上2条次要标准，且在40年的研究中，这一诊断标准一直沿用不变．同时在考虑诊断时，注意排除了肺动脉高压、慢性肺部疾病、肝硬化、腹水及肾病综合征等。研究样本因此具有良好的代表性，所有心衰病人均是从首发病时即纳入研究，保证了所有研究病例处于病程的早期阶段。

该研究对652例病人平均追踪3.9年，共计551例病人死亡，病死率达84.5％，除1例病人外，全部进行了随访．因此，该研究的随访时间足够长，追踪率基本完整，近于100%．研究中采用的终点指标是“死亡”，为临床硬指标，不需要采用盲法．该研究除了观察心衰生存时间外，也对影响心衰预后的因素进行了研究．并对年龄等混杂因素进行了调整．研究发现性别对心衰预后有明显影响，女性比男性生存时间要长．年龄对两性的预后都有影响，随着年龄增加，心衰死亡率随之增高．心衰的病因对预后有重要影响，由瓣膜性心脏疾病及其他已知或未知原因所致的心衰比继发于冠心病的心衰预后更差．亚组分析中发现，女性如果患有糖尿病和超声心动图显示左室肥厚者预后差．其他临床特征，诸如高血压史、男性患有糖尿病、吸烟、ＢＭＩ、心率、总胆固醇水平和胸部Ｘ片显示心脏普遍扩大等，与充血性心衰预后没有显著的统计学差异。

上述心衰研究的证据是一项大型社区研究，纳入的研究病例具有很好的代表性，研究的设计严谨，有严格的诊断标准和排除标准，研究始点明确，病人均是第一次发生心衰，处于病程早期，随访时间足够长，几乎无失访，结局判断指标采用了硬指标，统计时，对年龄混杂因素进行了调整。因此，尽管是一项大系列的观察性研究，你可以用循证预后的评价标准作客观评价，如结果具有真实性，则进一步评价其他重要性。

此项研究证据表明，充血性心衰发生后，中位生存时间在男性为1.66年，女性3.17年。1年、2年、5年、10年生存率，在男性分别为57%、46%、25%和11%，女性分别为64%、56%、38%和21%。同时也向我们提供了生存率曲线和影响生存的不良预后因素。但该文并未提及关于生存率的可信区间，无法判断该研究对心衰病人生存率估计的精确性如何，但是文中对每个预后因素提供了可信区间。因此，该证据对心衰患者的预后判断有着重要的价值。

２、重要性评价

此项研究证据包括了所有发生心衰的轻、中、重型病人，样本量大，代表性好。完全适用于住院的心衰病人的预后判断参考。本例所列举的病人是第一次发生心衰，年龄67岁，与参与研究的心衰病人的人口学特征相符，病况相似，尽管存在人种及社会经济环境的差异，主管医生应该有信心使用这个研究证据。

３、实用性评价

主管医生可以到病人床前，充满自信地告诉患者，进行心理安慰，并根据病情予以积极的治疗，以期获得更佳预后。同时，医生也增进和丰富了专业知识和提高了业务能力。

４、回答病人的预后问题

临床问题举例2男性，62岁，由于进行性吞咽困难3个月就诊，食道镜检查考虑食管癌，病理确诊胸段食管鳞癌IIA。手术方法：左开胸食管胃弓上吻合问题：他手术后生存期大约多长？文献检索467例Ⅱ期胸段食管鳞癌切除术后患者的生存分析《癌症》ChineseJournalofCancer,2008,27(2):113-118作者：张冬坤,苏晓东,林鹏等单位：华南肿瘤学国家重点实验室,中山大学肿瘤防治中心胸科[原文剖析-1]

（一）研究目的（objective）及背景（background）食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，手术切除是其最主要的治疗方法。本研究旨在探讨影响Ⅱ期胸段食管鳞癌术后生存的因素。（二）研究设计（design）方案：回顾性队列研究和生存分析（三）研究场所（setting）：中山大学肿瘤防治中心胸外科（四）研究对象（researchsubjects）：入选标准（includingcriteria）：（1）病理确诊的胸段食管鳞癌手术切除患者;（2）病理分期为Ⅱ期;（3）手术入路经左胸或右胸;（4）前未行化疗和/或放射治疗。纳入1990年1月至1998年12月在中山大学肿瘤防治中心胸外科行食管癌切除术,术后病理分期为Ⅱ期的患者533例，其中男332例，女135例，中数年龄52岁（范围26~78岁）。排除标准（excludingcriteria）：（1）术后住院期间或术后30天内死亡患者;；（2）缺乏随访资料的患者。[原文剖析-2]（五）干预措施（intervention）左开胸食管胃弓上吻合343例,弓下吻合43例;左颈左胸二切口食管胃左颈吻合27例;右胸上腹二切口右胸顶吻合8例;经颈右胸上腹三切口食管胃右颈吻合19例,左颈吻合25例,食管结肠左颈吻合2例。食管替代器官胃465例,为结肠2例。术中常规行胸腹二野淋巴结清扫。（六）主要结果的测试指标（mainoutcomemeasures）年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤长度、肿瘤浸润深度(pT)、淋巴结转移、淋巴结转移区域数、病理分期、组织分化、切缘情况和肿瘤复发11项临床及病理指标。转移的区域分为胸区(纵隔区)和腹区,转移的区域数表示为:0(无胸腹区淋巴结转移)、1(胸区或