血管外安步乐克与周围动脉硬化闭塞症1

慢性动脉闭塞症定义：慢性动脉闭塞症为全身动脉硬化病变，表现为动脉内膜增厚、钙化、继发血栓形成等导致动脉狭窄甚至闭塞的一组慢性缺血性疾病。

《外科学》2010第二版第一页，共52页。动脉硬化闭塞症动脉硬化是全身性疾病在不同的部位表现不同最常见的外周动脉硬化闭塞症颈动脉—40%的缺血性脑卒中与此有关下肢动脉—间歇性跛行、坏疽、截肢肾动脉—肾性高血压；肾功能衰竭肠系膜动脉—消瘦、场坏死第二页，共52页。高血压高脂血症缺血性心脏病吸烟史山口大学第一外科善莆宣哉没有50%

有50%有40%没有60%

有40%没有60%

有90%没有10%动脉硬化闭塞症并发其他疾病的合并率第三页，共52页。心梗卒中风险*增加4倍3倍1.ArchNeurol.1992;49:857-863.2.NEnglJMed.1992;326:381-6PAD患者心血管事件风险显著增加*与正常人比较400％200％第四页，共52页。DormandyJA,CreagerMA.CerebrovascDis,1999,9(suppl1):14心梗和脑卒中的危险随ABI的降低而上升x2.2

1.01.52.02.51.00.80.60.40.2踝肱指数（ABI）危险增加第五页，共52页。PAD患者的主要死亡原因

---心脑血管事件AmJCardiol2001;87(suppl):3D-13D心脏事件非血管事件脑血管事件其他血管事件75%

的PAD患者死于心脑血管事件第六页，共52页。因此，重视周围动脉闭塞症，早诊断，早治疗，对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。周围动脉闭塞症已经成为心血管病和脑卒中病死率的重要预测因子[1]

。[1]中华内科杂志2006年1月第45卷第1期ChinJInternMed,January2006,Vol45,No.1第七页，共52页。动脉硬化闭塞症的防治策略降低危险因素降糖、降脂、降血压、戒烟降低心、脑血管事件发生抗血小板治疗改善症状改善血循环治疗预防再狭窄第八页，共52页。靶点一：抑制血小板凝集靶点二：抑制病变血管收缩靶点三：抑制血管平滑肌增殖靶点四：改善侧枝循环血流量靶点五：改善红细胞变形能力三个抑制两个改善安步乐克—多靶点循环改善剂

侧枝循环与微循环第九页，共52页。世界首次合成的5-HT2受体拮抗剂安步乐克ANPLAG®

盐酸沙格雷酯片三菱制药（广州）有限公司®第十页，共52页。Rapport1949年：首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）5-羟色胺（5-HT）JournalofBiologyandChemietry1949;180:961-9695-HT分子式：

C10H12N2O.(COOH)25-HT化学结构：

NH2-CH2-CH2NH第十一页，共52页。循环系统5-HT代谢过程胃肠嗜铬细胞合成5-HT5-HT进入血液循环大多数5-HT在肝、肺血管内皮代谢8～10%的5-HT被血小板摄取，储存在致密颗粒中第十二页，共52页。5-HT促进血小板聚集5-HT加强ADP，TXA2对血小板的聚集作用第十三页，共52页。5-HT诱导平滑肌收缩第十四页，共52页。5-HT诱导血管平滑肌增殖内膜中膜增殖并迁移的平滑肌细胞第十五页，共52页。血小板内5羟色胺浓度血浆中5羟色胺浓度01234対照末梢血管障害患者２型糖尿病患者0100200300対照末梢血管障害患者２型糖尿病患者（nmol/109血小板）（nmol/L）＊p<0.05

†p<0.02‡p<0.002vs対照＊†‡‡末梢血管障碍、

糖尿病患者患者血中5-羟色胺浓度BarradasDS.etal.:EurJClinInvest18(4)399-404,1988より作図社内資料第十六页，共52页。5-羟色胺的作用及安步乐克的作用点作用点改善作用血管平滑肌5-HT2受体增殖抑制平滑肌增殖第十七页，共52页。抗血小板聚集第十八页，共52页。抑制5-羟色胺、胶原引起血小板凝集A:5-羟色胺(1M)B:胶原(0.1g/ml)C:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)D:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)+ANPLAG(0.5M)

从加枸橼酸的人血调制多血小板血浆并测定血小板凝集率1分抗血小板聚集第十九页，共52页。口服安步乐克100mg小时抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.**:P<0.01叽贝行秀，等：临床医药7：1227，1991抗血小板聚集血小板凝集率服药时间第二十页，共52页。改善侧枝循环与微循环第二十一页，共52页。盐酸沙格雷酯对血管的双重作用①抑制受损血管的收缩②抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、

PGI2扩张正常血管DualEffect（受损血管＋侧枝血管）≧血管扩张作用第二十二页，共52页。改善红细胞过滤速度过滤速度服药前服药开始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P<0.05**:P<0.01山口宽，等临床医药7：1235，1991改善侧枝循环与微循环11名ASO患者口服ANPLAG，75mg-300mg/日，共4周，给药后1.5小时采血第二十三页，共52页。血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重侧枝循环血管对5羟色胺高度敏感已有的血栓抑制血栓形成抑制血管收缩确保侧枝循环畅通改善红细胞变形能力改善微循环安步乐克针对病变血管准确定位针对根本第二十四页，共52页。*

p<0.05、*

*

p<0.01vs対照群

(t-test)†p<0.05vs西洛他唑组（Dunnettmethod)晶利明ほか:薬理と治療32(11)781-86,20045040302010血流増加率（％）沙格雷酯

30mg/kg德纳300μg/kg西洛他唑100mg/kg平均値±SE（n=8）***†n.s.改善侧枝循环第二十五页，共52页。抑制血管平滑肌细胞增值、迁移第二十六页，共52页。抑制血管平滑肌细胞增值１２３0无增殖因子5-羟色胺1uM血管紧张素Ⅱ１uMPDGF1uM内皮素1uMSushilK.Sharma.et.al:AnnThoracSurg,71.1856,2001细胞数×１05对照安步乐克N=5P<0.05第二十七页，共52页。药物原型M-1(主要代谢物)时间血药浓度（h）代谢物药代参数药物原型M-1Cmax(g/ml)0.540.04Tmax(hr)0.91.1T1/2(hr)0.692.65AUC0～∞(ug.h/ml)0.580.12安步乐克®--药代动力学健康成人单次口服100mg本品主要经肾脏代谢，并以代谢物的形式经肾脏排泄。无药物蓄积作用第二十八页，共52页。安步乐克在慢性动脉闭塞症的临床使用

第二十九页，共52页。侧枝循环的意义

动脉狭窄或闭塞后，侧枝循环的建立程度直接影响远端肢体的血流灌注。《外科学》正视侧枝循环的存在，加强术前、术中对这些侧枝循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理治疗方案，选择和设计正确的手术方式，有很大的必要性。

《安贞医院血管外科吴庆华》第三十页，共52页。安步乐克给药后安步乐克给药前島袋勝也ほか：AngiologyFrontier6(3),264,2007症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾坏死、左第2、3趾坏死、Fontaine分類Ⅳ度、ABPI右0.31、左0.59診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿動脈閉塞造影CT撮影：安步乐克给药（300mg/day）共计17天应用3D-CT评价对对侧枝循环的改善作用-ASO患者应用盐酸沙格雷酯的症例-第三十一页，共52页。对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上41.6%稍有改善以上77.6%稍有改善以上72.6%显著改善有改善稍有改善对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周－约1年第三十二页，共52页。用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）进行安步乐克给药前进行安步乐克给药4个月后安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者末梢循环的改善作用井村满男等：MedPost42(2)111-14,2004公司内部资料第三十三页，共52页。对间歇性跛行的临床报告掛札敏裕：Prog.Med.,19,288,1999服药前服药后226.3547.1p<0.051,0009008007006005004003002001000跛行距离（m）：下肢闭塞性动脉硬化症Fontaine

分类Ⅱ级且未接受过治疗的患者10例对象：盐酸沙格雷酯（安步乐克®

）片100mg口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、12%坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。方法第三十四页，共52页。改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125****:P<0.0001对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4个月第三十五页，共52页。安步乐克对慢性动脉闭塞症患者ABI的改善作用服用安步乐克24周后ABI明显提高1.11.00.90.80.70.60.50.4用药前用药24周后0.75±0.170.88±0.170.70±0.140.85±0.16全体N=69用药前小于0.9N=56新药与临床J.NewRem&Clin.vol.55No.3,454-468,2006第三十六页，共52页。IMT值的变化＊：运用posthoctest（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P<0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P<0.000136非糖尿病并发病例P<0.000114糖尿病并发病例P<0.000150全部病例对分布进行分析（one-waylayoutANOVA）病例数颈动脉狭窄率的变化mean±S.D30％2520151050＊：运用posthoctest（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P<0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P<0.000136非糖尿病并发病例P<0.000114糖尿病并发病例P<0.000150全部病例对分布进行分析（one-waylayoutANOVA）病例数mean±S.D2.0mm1.81.41.00.60.401.61.20.80.2＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊铃木伸治：TherapeuticResearch23(9)1923-34,2002安步乐克对慢性动脉闭塞症患者颈动脉肥厚的改善作用第三十七页，共52页。山﨑义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展161-67，2002MedicalReview公司控制（n=40）0.10.080.060.040.020沙格雷酯（n=24）dIMT（mm/y）p<0.01给药3年的颈动脉平均肥厚度公司内部资料安步乐克对颈动脉平均肥厚度的改善作用第三十八页，共52页。安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率AmericanHeartJournalvol145,Number32003n=49n=30

在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用沙格雷酯未引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。

对照组:阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=79PTCA经皮冠状动脉腔内成形术第三十九页，共52页。

调查日本２１２家医疗机构（５２２例患者）使用安步乐克治疗伴有高血压的PAOD患者,观察药物有效性、安全性及对血压、脉搏的影响患者自觉症状及ABI结果均有改善。安全性分析,副作用发生率为３.89%。安步乐克不会影响降压药的降压效果,也不会引起脉搏加快.新药与临床J.NewRem&Clin.vol.55No.3,454-468,2006安步乐克治疗慢性动脉闭塞症合并高血压

的临床研究第四十页，共52页。HiroakiIwakumaetal.:TherapeuticResearch22(2),365-370,200178例周围循环障碍的患者

目的:药物:

安步乐克组

(36例):300mg/day,培达组

(42例):200mg/日,3个月

西洛他唑治疗3个月之后,,42个患者中其中20位患者换用安步乐克

300日3个月.监测项目: 日平均心率,ECG,日均血压方法s:结果:平均心率换药后的改变治疗后治疗前

36.160.026.966.792.953.663.8±10.054.0±6.967.5±8.372.3±10.567.7±10.674.6±9.765.5±11.852.4±4.670.8±8.765.1±13.351.4±4.572.0±10.7安步乐克组心率

<60(n=10)心率

60(n=26)西洛他唑组心率

<60(n=14)心率

60(n=28)心率增加患者比率每日平均心率

61.8±10.2160.3±28.9

96.5±17.0414.5±30.8126.9±21.8

76.2±10.671.1±6.6158.7±31.4

95.7±17.3417.0±27.5125.6±17.9

75.9±14.0日平均心率PR间期lQRCdurationQTc每日平均收缩压每日平均舒张压使用安步乐克后使用西洛他唑期间

**:p<0.01(n=20)*:p<0.05,**:p<0.01********安步乐克对心率无影响.第四十一页，共52页。副作用发生率为2.23%(107/4807例)，主要为恶心等消化系统症状。无副作用97.77%2.23(107/4807例)安全性--副作用发生率饭后服用第四十二页，共52页。与抵克立得相比较的改善程度与不良反应发生率

(基于抗血小板药物的双盲研究)1.61.41.21.00.800.80.60.40.21.01.21.41.61.8安步乐克得纳西洛他唑抵克立得EthylicosapentateLimaprost不良反应发生率改善率安步乐克保持良好的疗效与安全性.古川欽一：現代医療26(7)2117-22,1994(一部改変）第四十三页，共52页。安步乐克与其它药物联合使用

第四十四页，共52页。阿斯匹林：环氧化酶抑制剂—抗血栓氯吡格雷：ADP受体抑制剂—抗血栓西洛他唑：磷酸二酯酶抑制剂—扩血管、抗血栓前列环素：腺苷环化酶激活剂---扩血管、抗血栓安步乐克：5-羟色胺2受体抑制剂—多靶点改善循环（温和）抗血栓药物作用机制第四十五页，共52页。阿司匹林+安步乐克氯比格雷+安步乐克西洛他唑（贝前列素钠）+安步乐克凯时+安步乐克（抗血栓+改善循环）

有效改善组织缺血症状药物的联合应用第四十六页，共52页。安步乐克概要

[组成] 1片中含盐酸沙格雷酯100mg

[效能•效果]改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、

疼痛及冷感等缺血性诸症状 [用法•用量]1日3次，饭后口服，也可随年龄及

症状适宜增减 [包