血吸虫肝纤维化研究进展

Humanschistosomiasis

内容（1）血吸虫流行和防控现状（2）血吸虫肝纤维化发病率和危害（3）血吸虫肝纤维化发病机制研究进展（国内外现状）（4）血吸虫肝纤维化治疗进展（5）小结和展望第一页，共24页。寄生于人体的血吸虫主要有：Schistosomajaponicum（日本血吸虫）Schistosomahaematobium（埃及血吸虫）

Schistosomamansoni（曼氏血吸虫）Schistosomamekongi(湄公血吸虫)

Schistosomaintercalatum（间插血吸虫）Schistosomamalayensis（马来血吸虫）第二页，共24页。血吸虫流行及防控现状（一）据2012年的资料显示全世界至少有8亿人受威胁，目前有近80个国家，约2.3亿人被感染。日本血吸虫病是对我国公众威胁最大的四个主要传染性疾病之一，目前患病人数达33万。第三页，共24页。血吸虫流行及防控现状（二）化疗对杀血吸虫是疾病控制的主要战略目标之一，但在慢性血吸虫病晚期几乎没有效的方法控制肝纤维化。因此，迫切需要新的战略和未来发挥抗纤维化作用的药物。第四页，共24页。血吸虫病的危害1、血吸虫尾蚴在肠系膜静脉系统中发育为成虫雌虫所产虫卵进肝脏后分泌出可溶性虫卵抗原（ＳＥＡ），从而引起炎症反应并形成以虫卵为中心的肉芽肿。2、血吸虫病肝纤维化是虫卵肉芽肿的继发性病变，目前其发病机制尚不明确。第五页，共24页。血吸虫流行分布埃及及曼氏血吸虫主要分布于非洲及中东地区，而美洲只有曼氏血吸虫，日本血吸虫分布在亚洲，主要在菲律宾与中国。第六页，共24页。血吸虫的流行分布第七页，共24页。血吸虫病及免疫病理

血吸虫病是由沉积于组织内大量的成熟虫卵对机体的刺激、宿主对活毛蚴分泌的可溶性虫卵抗原(solubleeggantigen,SEA)产生的病理性免疫应答所导致的慢性免疫性疾病，并最终形成虫卵肉芽肿和继发肝纤维化。

第八页，共24页。血吸虫肝纤维化发病机制（一）一、参与肝纤维化的细胞1、激活的肝星状细胞（ＨＳＣｓ）2、替代性活化的巨噬细胞（ａａＭφ）3、经典途径活化的巨噬细胞（caM)第九页，共24页。经典途径替代途径IL-13和IL-4诱导肝纤维化的途径第十页，共24页。1、激活的肝星状细胞（ＨＳＣｓ）：主要与胶原蛋白的沉积，

致纤维化的细胞因子，以及基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，ＭＭＰｓ）和基质金属蛋白酶组织抑制物（tissueinhibitorsofmetalloproteinase，ＴＩＭＰｓ）有关。第十一页，共24页。2、替代性活化的巨噬细胞（ａａＭφ）aaM可促进其他细胞增生和产生胶原纤维。在血吸虫病肝纤维化中，随着IL-13分泌增多，通过aaM激活途径可促进血吸虫病肉芽肿纤维化的形成。此外，激活的aaM还可通过表达TGF-(31和PDGF，抑制caM的形成，发挥促纤维化作用第十二页，共24页。3、经典途径活化的巨噬细胞（caM)caM主要由Thl细胞因子如IFN-γ,IL-12,IL-I,TNF-a等激活，并在caM内产生诱生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesyn-Chase,iNOS)，后者作用于细胞内的精氨酸，使之产生一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO既可杀灭人侵的病原体，又可破坏宿主正常的组织细胞，并在急性期导致肉芽肿减小，加速宿主的死亡。第十三页，共24页。血吸虫肝纤维化发病机制（二）二、血吸虫感染的Ｔｈ１／Ｔｈ２反应SEA被周围组织中的巨噬细胞吞噬处理，经过处理的抗被递到辅助性的T淋巴细胞（Th）。同时，摄取了抗原的巨噬细胞释放白细胞介素1（IL-1）激活Th，随后产生多种细胞因子，其中以Th2为主的细胞因子大量分泌，促进虫卵肉芽肿的形成和肝纤维化的产生，主要的细胞因子包括IL-4，IL-5，IL-10、IL-13等。在上述细胞因子的共同参与下，大量巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、成纤维细胞和嗜酸粒细胞等聚集到虫卵周围形成炎性肉芽肿，随后肉芽肿中心坏死，形成嗜酸性脓肿，卵内毛蚴逐渐死亡，SEA分泌量减少，最终停止，肉芽肿退化并开始局部纤维化，由此可引出严重临床症状。第十四页，共24页。三、调节肉芽肿和纤维化的细胞因子1、ＩＬ-１３和ＩＬ-４是功能研究得最为清楚的Ｔｈ２类细胞因子。2.Ｔh17细胞和其产生的IL-17也参与了血吸虫虫卵引起的病理反应。另Col1α1，Col3α1，α-SMA，TGF-β，MMP9，TIMP1，IL-4，IL-10，IL-13和IFN-γ也均与肝纤维化有关。第十五页，共24页。四、血吸虫病肝纤维化过程中基因表达谱的改变有研究者发现在感染曼氏血吸虫后不同时间点，不同趋化因子亚集合的表达与各种炎症细胞募集到肝脏具有重要关系。在感染后的第４周，上调的基因主要是Ｔ细胞和Ｂ细胞趋化因子。而到第６、７周时，主要是嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞／肝星状细胞这些细胞趋化因子表达。第十六页，共24页。五、ＭｉｃｒｏＲＮＡ在血吸虫病肝纤维化中的作用有研究显示HSCｓ的活化与２１种ｍicroＲＮＡs有关，其中ｍｉＲ-15ｂ和ｍｉＲ-16通过靶向调节Ｂｃｌ-２和ｃａｓｐａｓｅ信号通路在对ＨＳＣ凋亡的调节中发挥重要作用。另一项研究表明，ｍｉＲ-２９家族能够抑制ＨＳＣｓ产生胶原蛋白从而调控肝纤维化的发生和发展第十七页，共24页。血吸虫肝纤维化的治疗进展（一）慢性血吸虫病的持续性纤维化可导致肝硬化和高死亡率为肝癌。虽然化疗可以有效地消除成熟蠕虫和防止血吸虫卵的积累，那么有效的药物治疗是直接扭转现有的肝纤维化，特别是在血吸虫病慢性和晚期阶段。因此，靶向治疗血吸虫病肝纤维化仍然是一个具有挑战性的命题。第十八页，共24页。吡喹酮（Praziquantel）是当前治疗血吸虫公认的药物，可有效杀死成虫虫体。中医药抗肝纤维化：扶正化瘀319胶囊、复方861冲剂、复方鳖甲软肝片以及中药有效组分等。第十九页，共24页。在慢性血吸虫感染的过程中，与巨噬细胞替代途径活化并诱导纤维化发生发展的细胞因子主要有两种：IL-13和IL-4。其中IL-13是诱导巨噬细胞替代途径活化并促进纤维化发展主要细胞因子[13]，而IL-4则是对IL-13促纤维化起增强作用。因此，调控IL-13诱导的M2巨噬细胞极化信号通路，是控制由M2巨噬细胞途径产生肝纤维化的关键。第二十页，共24页。对于日本血吸虫而言，仅仅杀死成虫是远远不够的，成虫被杀死后虫卵肉芽肿可以继续诱导肝纤维化的进展，近年国外从感染者中已经分离到抗药虫株。第二十一页，共24页。有研究表明柯里拉京有抗炎和护肝的作用，能够通过调控IL-13抑制血吸虫虫卵肉芽肿所致的肝纤维化，对IL-13直接致肝纤维化作用的信号通路有明显的抑制作用。第二十二页，共24页。小结与展望血吸虫虫卵引起的肝脏肉芽肿和纤维化病变是导致血吸虫病患者死亡的主要原因。在研究者的共同努力下