(4)-2-2药物的体内过程及影响因素

临床药理学第二章人体对药物的作用(临床药动学）第二节药物的体内过程及影响因素前瞻思考

什么是药物的体内过程？体内过程各有什么特点？体内过程有哪些影响因素？药物的体内过程及影响因素●药物体内过程（ADME）即：机体对药物的处置（disposition）�吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)药物的体内过程及影响因素内容提要吸收分布代谢定义及意义定义特点影响因素不同给药方式吸收特征定义特点排泄定义特点影响因素影响因素药物的体内过程及影响因素一、吸收定义：药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。药物的体内过程及影响因素不同给药途径药物吸收过程和特点口服给药：舌下给药：直肠给药：吸入给药：经皮给药：最常用给药途径，主要在肠道吸收，有“首关消除”。吸收迅速、直接进入全身循环，可避

免首关消除。在一定程度上避免首关消除。经肺泡吸收(100-200m2)。吸收能力差、可阻止水溶性药物吸收。一、吸收药物的体内过程及影响因素不同给药途径药物吸收过程和特点静脉注射：皮下注射：肌内注射：直接进入血液循环，无吸收过程，起效快吸收较慢较皮下注射吸收快一、吸收药物的体内过程及影响因素静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入>舌下>肌注>皮下>口服>皮肤一、吸收药物的体内过程及影响因素一、吸收影响药物吸收的因素药物方面的因素机体方面的因素胃肠道因素首关消除分子小易吸收脂溶性大易吸收极性低易吸收理化性质剂型缓释制剂控释制剂蠕动速度胃肠道pH与胃内容物的相互作用胃肠分泌物药物的体内过程及影响因素

首关消除，药物在肠道吸收后，通过门静脉进入肝脏、部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少。舌下及直肠给药可避免。一、吸收注意：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，临床给药应避免口服。药物的体内过程及影响因素

定义：药物的分布(distribution)是指吸收入血的药物随血流转运至体内各组织器官的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运过程。

意义：药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系。二、分布药物的体内过程及影响因素影响药物分布的因素血浆蛋白结合组织血流量血管通透性药物与组织的亲和力体液的pH药物相互作用药物的理化性质特异性低、影响药效、有种属和个体差异最先分布至血流量丰富的器官（肝、心、肾、脑、肺）肝、肾血管通透性好，利于分布亲和力不同分布差异大重点关注血浆蛋白结合率高的药物弱酸性药物：pH降低：细胞内富集；pH升高：细胞外转运药物脂溶性高低药物分子量大小是否为载体的底物是否可以与重金属离子螯合二、分布药物的体内过程及影响因素药物进入血液循环后可不同程度地与血浆蛋白结合，该部分称结合型药物(bounddrug),未与血浆蛋白结合的药物称游离型药物或称自由型药物(freedrug)。在体内发挥药效的是哪种形式的药物呢？结合型药物还是自由型药物？仅游离型药物可以穿过生物膜在体内组织自由分布！结合型药物：与血浆蛋白结合的药物游离型药物：未与血浆蛋白结合的药物二、分布影响药物分布的因素-血浆蛋白结合药物的体内过程及影响因素血浆蛋白分类含量结合特点结合的药物类型白蛋白60%以上结合力小，容量大酸性、中性药物α1-酸性糖蛋白含量低多数药物与α1-酸性糖蛋白结合时，也同时结合白蛋白，且白蛋白占主要地位碱性药物脂蛋白//碱性药物球蛋白/内源性物质及维生素血浆蛋白的分类及结合特点二、分布这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。药物的体内过程及影响因素二、分布结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。临床意义对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。血液中血浆蛋白降低或变质时，药物作用增强或中毒。影响药物分布的因素-血浆蛋白结合药物的体内过程及影响因素二、分布影响药物分布的因素-生理屏障血脑屏障胎盘屏障血眼屏障血关节屏障生理屏障存在部位可通过的药物阻止的药物血脑屏障血液-脑屏障血液-脑脊液屏障脑脊液-脑屏障部分亲脂性药物水溶性、大分子药物胎盘屏障母体循环与胎儿循环之间形同虚设，孕妇用药要慎重血眼屏障血与视网膜血与房水血与玻璃体部分脂溶性的、小分子化合物水溶性、大分子药物血关节屏障血-关节囊滑膜部分脂溶性的、小分子化合物水溶性、大分子药物二、分布影响药物分布的因素-生理屏障药物的体内过程及影响因素三、代谢定义：药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物在体内的主要代谢部位是肝脏。药物被代谢后①灭活多数可能转化为无活性物质②活化从原来无药理活性的物质转变为有

活性的代谢物；③不同活性代谢物生成不同活性的代谢物；④生成有毒物质代谢过程并不等于解毒过程药物的体内过程及影响因素PhaseI氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合生物转化的步骤和方式细胞色素P450酶环氧化物水合酶水解酶黄素单加氧酶醇脱氢酶醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶硫酸转移酶乙酰转移酶甲基转移酶三、代谢药物的体内过程及影响因素PhaseI药物结合药物无活性

活性或药物亲脂

亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合三、代谢生物转化的步骤和方式三、代谢遗传因素年龄病理状态代谢酶的诱导和抑制影响药物代谢的因素

不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。胎儿和新生儿药物代谢酶活性低，常规剂量就可能出现毒性。老年人的药物代谢功能也降低。有性别差异，具有昼夜节律性(夜间高)。肝肾功能异常、充血性心力衰竭和心肌梗死以及内分泌疾病（糖尿病、甲状腺疾病等）均会引起药物代谢特征的变化。许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。酶的诱导(enzymeinduction)：某些化学物质能使某些药物代谢酶生成量增加，或者活性增高，从而促进自身或其他药物的代谢速率。酶的诱导剂(enzymeinducer)：

具有酶诱导作用的化学物质。包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等

共同特点是：亲脂、易与CYP450结合并具有较长的半衰期。酶的抑制(enzymeinhibition)：

某些化学物质能抑制肝药酶活性，减慢其他药物的代谢速率。酶的抑制剂(enzymeinducer)：

具有酶抑制作用的化学物质。

酶的抑制作用使酶活性减弱，药物代谢减慢，血药浓度升高，作用增强，甚至导致毒性反应。代谢酶的诱导和抑制药物的体内过程及影响因素四、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体

外的过程称为排泄。排泄途径：肾脏(主要)消化道（胆汁）肺皮肤唾液乳汁等药物的体内过程及影响因素四、排泄（一）肾脏排泄除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。肾小球滤过包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。肾小管分泌

肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收的总和。药物的体内过程及影响因素四、排泄（一）肾脏排泄肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。①药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄②脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收肾小管重吸收药物的体内过程及影响因素四、排泄（二）胆汁排泄

分子量