二十一章抗肿瘤药1

二十一章抗肿瘤药1第二十一章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents学习要求：了解抗肿瘤药物的分类及各类抗肿瘤药物的发展；掌握金属铂配合物等直接作用于DNA药物的作用机制；掌握该类中各类型结构特点、不良反应和典型药物；掌握嘧啶类、嘌呤类、叶酸类等拮抗物干扰DNA合成的作用机制及典型药物；第二十一章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents第一节概述第二十一章抗肿瘤药

第一节概述肿瘤(Cancer,tumor,neoplasm)分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性肿瘤称为瘤；恶性肿瘤根据发生部位不同，可分为：癌,肉瘤,母细胞瘤,白血病。良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移；恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖快，侵入周围组织，即转移。第二十一章抗肿瘤药

第一节概述抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤药，也叫抗癌药。抗癌药的分类按作用机理可分为三类：1）直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物；2)干扰DNA和核酸合成的药物；3）抗有丝分裂，干扰蛋白质合成的药物。直接作用于DNA的药物有：烷化剂金属铂配位物DNA拓扑异构酶抑制剂等第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂缺点：对增殖较快的正常细胞也同样产生抑制，有严重的副作用。对骨髓细胞——骨髓抑制、对肠上皮细胞——恶心、呕吐对毛发细胞——脱发等。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、甲硫酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯米唑类等。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（一）氮芥类β-氯乙胺类化合物，1、基本结构：功能基(烷基化)和载体两部分

CH2CH2ClR—NCH2CH2Cl功能基—形成亲电性基团；载体部分—改善吸收、分布，提高选择性，提高抗肿瘤活性，也影响药物毒性。1、2、第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂3、氮芥类烷化剂的类型及作用机制：不同载体，形成不同的氮芥类型。主要有：脂肪氮芥芳香氮芥杂环氮芥氨基酸氮芥作用机理：在生理pH下,形成乙撑亚铵正离子,亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心反应,使生物大分子烷基化第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂X-，Y-一般是DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基的亲核中心，烷基化后能抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。脂肪氮芥是强烷化剂，对肿瘤细胞有很大的杀伤力，但选择性低，对增殖较快的正常细胞毒性也大。作用机理：N上孤对电子和苯环共轭,降低了氮原子的碱性，结果在生理pH下不形成乙撑亚铵正离子,而是形成碳正离子中间体,再与细胞成分的亲核中心反应,使生物大分子烷基化.反应速度取决于烷化剂的浓度药物的烷化作用降低，毒性降低，抗肿瘤活性也降低。NO结构使N上电子云密度降低羧基与苯环间3个C最好melphalan用甾体激素作载体，因肿瘤细胞中存在着甾体激素的受体，可提高药物对肿瘤细胞的选择性。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂又如将磷酸雌二醇引入氮芥中，得到磷酸雌莫司汀。治疗前列腺癌和胰腺癌第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂总之，氮芥类抗肿瘤药的发展主要是通过改变载体：

1）减少氮芥中N原子的电子云密度，使氮芥的烷化能力适当减弱，减少对正常细胞的毒性；2）增加药物对肿瘤细胞的选择性，提高抗肿瘤活性，同时亦减少毒副作用。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂5、氮芥类的重点药物：1)、氮甲（甲酰溶肉瘤素，Formylmelphalan）化学名：（+）-N-甲酰-对-[双（β-氯乙基）氨基]-苯丙氨酸第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂性状：本品为白色或淡黄色结晶性粉末，熔点150-155℃，遇光变为红色。临床用途：特点：由于酰化作用使得甲酰溶肉瘤素的毒性低于溶肉瘤素（美法伦），并且脂溶性增高，可口服给药。溶肉瘤素只能注射给药。第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂6、氮芥类抗肿瘤药物的合成：通法：以二乙醇胺为原料，用氯化亚砜和三氯氧磷进行氯代。

环磷酰胺的合成：第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（二）乙撑亚胺类

氮芥类转变为乙撑亚胺才能与细胞成分的亲核中心起到烷化作用。乙撑亚胺类药物分子中直接含有乙撑亚胺基。1、发展最早应用的乙撑亚胺类药物是三乙蜜胺（Triethylenemelamine，TEM），三乙蜜胺的治疗作用与毒性与盐酸氮芥相似，毒性较大。第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂六甲蜜胺（Hexamethylmelamine,TMM,）结构与TEM极为类似，但不属于烷化剂。其抗癌作用是通过干扰肿瘤细胞核酸的合成。Hexamethylmelamine,TMM,Triethylenemelamine，TEM第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（2）乙撑亚胺的磷酰胺衍生物：抗肿瘤作用增强，毒副作用减少。临床应用的主要有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。噻替哌：前药，体内氧化脱硫（P-450)，起烷化作用，替哌(Tepa)噻替哌(Thiotepa)第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（3）乙撑亚胺醌类：

苯醌类化合物可干扰酶系统的氧化-还原过程，能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，因此合成了一类苯醌与乙撑亚胺基结合的乙撑亚胺醌类。（3）乙撑亚胺醌类Triaziquone乙撑亚胺醌类药物分子中的苯醌在体内被还原成单氢醌或氢醌，其上羟基与乙撑亚胺基上的N形成氢键，从而形成烷化作用。CMitomycinC

1-羟基2，6-二氨基丝裂霉烯6-羟基丝裂霉烷丝裂霉素C分解途径：双甲磺酸酯，双功能烷化剂。形成正碳离子，正碳离子与DNA中鸟嘌呤碱基结合，毒害肿瘤细胞。脱水卫矛醇是二溴卫矛醇脱去溴化氢而得到的产物。对白血病的作用比二溴卫矛醇强三倍第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂(四)亚硝基脲类

ClCH2CH2N-CONHRNO一类广谱抗肿瘤药，发展较快。主要应用于临床的代表药物有：卡氮芥（卡莫司汀，Carmustine,BCNU），环己亚硝脲（洛莫司汀，Lomustine,CCNU）尼莫司汀（嘧啶亚硝脲，Nimustine,ACNU），具有β-氯乙基亚硝基脲结构：氯脲霉素（Chlorozocin,DCNU）等。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂卡莫司汀（Carmustine,BCNU）ClCH2CH2N-CONHCH2CH2ClNO化学名：1,3-双-（β-氯乙基）-1-亚硝基脲。化学稳定性：酸性介质中稳定，碱性介质中不稳定，分解是放出氮和二氧化碳。作用：适用用于脑瘤及转移性脑瘤，急性白血病和何杰金氏病。亚硝基脲类的通法合成：以β-氨基乙醇和脲在二甲基甲酰胺（DMF)中加热缩合，生成2-恶唑烷酮，再和相应的胺作用（卡莫司汀的合成继续用β-氨基乙醇生成双β-羟乙基脲），再以二氯亚砜作氯化剂氯化，最后在无水甲酸中以NaNO2亚硝基化即得。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（五）三氮烯咪唑类属于烷化剂类的抗肿瘤药物，其药物的代谢产物具有烷化作用。如达卡巴嗪（Dacarbazine）在体内的代谢：

肝氧化酶系异构化达卡巴嗪—————→N-脱烷基产物————→肼化合物非酶水解——→甲基叠氮离子（N≡N+—CH3,CH2N2—→N2+CH3+）代谢生成的甲基叠氮离子提供甲基，使DNA鸟嘌呤的碱基甲基化。三氮烯咪唑作用机制第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂从达卡巴嗪作用机制中可以确认三氮烯咪唑类的构效关系：1）三氮烯咪唑类药物中如果没有甲基，则不具有抗肿瘤活性。2）分子中的咪唑环不是必须结构，可以芳环或其它杂环替代。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

一、烷化剂（六）肼类是一类具有N,N’-双烷基肼结构的化合物。其中抗肿瘤效果较好的是丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）属于烷化剂类的抗肿瘤药物，其药物的代谢产物甲基叠氮离子、叠氮化合物具有烷化作用第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

二、金属铂配合物

最早用于临床的铂络合物是顺铂。1、顺铂（Cisplatin,顺氯氨铂）

顺式-二氯二氨合铂，反式异构体无抗肿瘤活性。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

二、金属铂配合物顺铂公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。顺铂的化学性质：固态、室温稳定，水溶液中不稳定。临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉。临用前以注射用水溶解，注射给药。但顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。2、3、为克服上述缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺、环戊胺）和不同的酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成了一系列的铂络合物。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

三、其他直接作用于DNA的药物对于铂络合物抗肿瘤药物，目前研究的重点是寻找无肾脏毒性的、抗肿瘤活性高的铂络合物。直接作用于DNA的药物还有博来霉素，为放线菌产生的一类碱性糖肽抗生素。临床对头颈部肿瘤和皮肤癌疗效较好。再有是作用于DNA拓扑异构（Topoisomerase,Topo)的药物。OH喜树碱羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱是从珙恶科植物喜树中分离得到的生物碱。，最终使DNA断链也称蒽环类抗肿瘤抗生素第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物阿霉素（Doxorubicin,多柔比星，17-47）柔红霉素(Daunorubicin,Daunomycin,17-48)第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物

N－O－O三角形环状结构的药效基团

cheng氏在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物（如丝裂霉素，喜树碱等）的结构关系时，提出了N－O－O三角形环状结构为药效基团的设想，N-O-O三个电负性原子都具有孤对电子

第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物cheng氏认为：该三角结构可能与生物大分子的有关受体结合——导致某些酶的活性中心被抑制或某些生物膜的通透性被改变——使具这种结构的药物易于进入肿瘤细胞——从而产生抗肿瘤活性。依据N－O－O三角形环状结构的药效基团的设想，设计了新的蒽醌类抗肿瘤药物。第二十一章

抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物如米托蒽醌（Mitoxantrone)以蒽醌为母核，用2-羟乙基-氨乙基-氨基侧链代替氨基糖，减小了心脏毒性，并且含两个N-O-O三角形结构基团，抗肿瘤活性是阿霉素的5倍。第二十一章抗肿瘤药

第二节直接作用于DNA的药物

四、作