抗真菌药临床应用进展(汪复)课件

抗真菌药临床应用进展深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起的感染深部真菌病的病原主要可分为致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区性流行条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染深部真菌病目前存在的问题发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类(Echinocandins)Caspofungin静脉2000Cancidas多烯类－两性霉素B

优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药

缺点蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)两性霉素B及三种含脂类制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲菌病少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂氟胞嘧啶优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭吡咯类药物咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑三种吡咯类的特点比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作用浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径可口服口，静口(静)生物利用度(％)>8036(胶囊)55(溶液)半衰期(h)2-822-3515-20蛋白结合率(％)991199.8CSF，穿透性(％)<1060-80<1适应证深部、癣病白念，隐脑深部、曲菌(39％-70％)甲癣不能用于尿路感染不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性致畸动物致畸，致突变伊曲康唑口服液以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病药代参数：口生物利用度55％Tmax5h,Cmax127mg/ml,t1/220h,空腹服用吸收快，血浓度高剂量200mg/d,分1－2次×7d

对氟康唑耐药菌200－400mg/d×14d伊曲康唑静脉注射液为伊曲康唑用环糊精助溶98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，头2天200mgBid,此后200mgQd静滴继以口服(最好用口服液)200mgBid禁忌证－肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min，因环糊精主要经肾排出新的抗真菌药寻找新药的必要性现有药物多数为抑菌，疗效不够满意毒性大，不良反应多第二代三唑类Voriconazole已上市PosaconazoleⅢ期RavuconazoleⅡ期EchinocandinsCaspofungin(Cancidas)已上市MicafunginⅢ期AnidulafunginⅡ期几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90mg/L)

真菌伏立伊曲氟康唑两性B烟曲菌(39)0.350.39>1000.05镰刀菌(3)4.0>100>1001.2白念珠菌(263)0.040.033.50.08球拟酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌(31)0.320.04460.11热带念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隐球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌(2)0.090.022.20.09发癣菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌(23)0.091.037.30.27组织胞浆菌(21)0.130.229.40.10申克孢子丝菌(11)4.20.8799.50.93几种抗真菌药的体外抗菌作用(MIC90,mg/L)真菌(株数)伏立氟康唑伊曲氟胞嘧啶两性B白念珠菌(183)0.125≥6440.50.5球拟酵母菌(12)0.25≥6420.250.25克柔念珠菌(11)0.25≥641≥160.5热带念珠菌(10)0.12≥64210.25近平滑念珠菌(3)≤0.06-0.50.12-80.12-20.3-10.12-0.25总计(219)0.125≥64410.5伏立康唑(辉瑞生产)(1)作用机制抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人<15-20%为低代谢型)生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度>血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg

在肝中经CYPZC9，CYPZC19，CYP3A4代谢本品不能经透析清除尿排出78－88％(原形<5%)，粪18－27％伏立康唑的注意事项(3)老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用Posaconazole(Sch56592)为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins口服制剂，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期临床试验中初步临床试验显示患者耐受性好几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2)真菌(株数)Ravu-conazolePosa-conazoleVori-conazoleItra-conazole两性霉素B黄曲霉(12)0.12-0.5/0.50.06-0.5/0.120.12-0.5/0.50.03-0.2/0.20.5-2/2烟曲霉(30)0.06-0.5/0.50.03-1.0/0.120.06-1.0/0.50.03->8/0.20.5-2/2构巢曲霉(3)0.01-0.030.20.01-0.060.01-0.030.2-2黑曲霉(1)0.50.20.120.060.5Sydowii曲霉(1)0.20.20.120.122.0土曲霉(6)0.12-0.2/0.20.06-0.5/0.50.06-0.5/0.20.01-0.2/0.120.5-4/2Echinocandins三种可供注射用的半合成脂肽类衍生物VER－002Anidulafungin(Versicor)MK0991Caspofungin(2000年批准上市)FK463MicafunginEchinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，而哺乳类细胞中无比酶，故毒性低对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属，但对隐球菌属无效(①葡聚糖成分少②坚厚的细胞壁，药物不易渗入③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差Echinocandins为一种新型抗深部真菌药抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用实验感染中亦有效对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药正常人及患者中给药后耐受性好Caspofungin(cancidas)(1)本品对曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌均有抗菌作用。本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/29-11h，蛋白结合率97％，在肝内代谢，尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％Caspofungin(2)临床试验：54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病，有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)，肺外曲菌病27％(4/15)与标准疗法侵袭性曲菌病比较：有效率本品41％，标准疗法17％(35/206)适应证：①侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者②念珠菌口咽炎及食道炎剂量：第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h(疗效不佳者仍可每日70mg)不良反应：发生率>1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等实验检查可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、血小板减低、酸性粒细胞增多、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量每日35mg.Child-Pugh9分以上者不宜用注意事项：本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；本品可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳；18岁以下儿童不宜用；肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者不需调整剂量每日最高剂量不超过100mg。本品不可用糖水稀释。本品不能透析清除药物相互作用：本品对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底物。与他克莫司(tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％，故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量。伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平与本品合用或先后应用时可使本品血浓度降低。如合用时本品剂量应增加至每日70mg。Caspofungin(3)Micafungin(FK463)

对白念珠菌(包括Flu-S,Flu-R)、热带念珠菌、球拟酵母菌、克柔念珠菌作用强，但对近平滑念珠菌作用较差，对曲霉菌具抑菌作用；对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌无效

实验动物中对念珠菌属、曲菌感染有效，优于氟康唑、伊曲康唑

药代：t1/2β10-16h

尿排出<1%,分布容积0.25-0.27L/kg,多剂给药后蓄积系数1.5念珠菌食道炎成人50－100mg/d曲菌感染成人50-300mg/d静滴，疗程最长284天耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合Anidulafungin(Ly303366,Ver-002,V-echinocandin)有口服及静脉制剂，现进行Ⅱ期临床中对念珠菌属作用强，对部分菌株有杀菌作用，优于Flu,Itr,5Fc及两性B但对近平滑和高里念珠菌的作用稍差，对曲菌属及卡氏肺孢菌亦有作用对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差成人首剂50mg，继以25mgqd静滴，或首剂70mgqd，继35mgqd静滴抗真菌药在儿科的应用两性B在新生儿和成人中药代参数相似5FC主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高氟康唑在儿童中清除较成人快(T1/2～14h)，危重感染剂量6mg