DMARDs周期联合免疫调节治疗

DMARDs周期联合免疫调节治疗山西医科大学第二医院风湿科李小峰精选课件联合用药的目的：1.联合协同效应，同时减少单用药剂量2.按细胞增值周期间歇给药，给正常细胞恢复的时间——从而进一步减少了副作用3.防止耐药性产生周期联合治疗是减少副作用的关键精选课件肿瘤联合化疗的理论依据按细胞动力学原理选择不同细胞周期药物联合协同作用1+1>2相加作用1+1=2相减作用1+1<2123精选课件机理明确的药物CTX为周期非特异药物

MTXAZA来氟米特骁悉×G1S-phase

G2M-phaseG0精选课件Givendrugsevery3weeks

intermittentcyclesoftherapy精选课件范某病情T总B总ThTsTh/TsNK疱疹前9193336273102.02049疱疹后2746460147613311.110539精选课件李某病情T总B总ThTsTh/TsNK疱疹前513292182770.79069疱疹后14523934610490.330132精选课件免疫调节是网络调节Th17细胞和Treg细胞的平衡是病情是否活动的关键比值很重要精选课件目前的治疗很多最终还是消灭的办法

免疫抑制剂还是主要的治疗方法我们的治疗是否得当?

精选课件典型病例1患者，男，34岁,口服来氟米特30mg间断发热、严重脱发、乏力6年，伴面部及双下肢水肿,白细胞低,大量尿蛋白,血沉快诊断：系统性红斑狼疮狼疮肾炎神经精神狼疮左侧股骨头坏死

病人什么状态？怎么治疗？精选课件日期症状WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治疗2009-4-13发热、乏力、全身水肿2.7673＋1409pred60mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-5-28双下肢水肿4.6465±177pred55mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-9-7多关节肿痛7.07101＋114pred30mg/d、MMF250mg/d、VCR1mg/3周2009-11-30多关节肿痛5.881761.42＋484pred20mg/d、MMF250mg/d、CTX200mg/3周2010-2-4发热、皮疹、多关节肿痛7.021842.09－379pred10mg/d、MMF250mg/d2010-2-22右上肺结核3.132231.02＋853pred10mg/d刘杰精选课件日期症状WBCPLTLY尿蛋白血沉SLEDAI治疗2010-10-14稳定5.981691.67－72pred10mg/d、HCQ0.2g/bid2011-2-28稳定6.232751.89－70Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-3-3劳累后伴有腰部疼痛5.381561.52-7Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-4-14夜间眼睛差，无特殊不适5.261591.16-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-5-26近2月出现双小腿外侧皮肤疼痛明显，无皮疹5.311871.13-16Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid2011-7-7近日痛，痒，咳嗽，仍右腕痛4.761851.33-23Pred5mg服三天停一天、HCQ0.2g/bid刘杰精选课件日期病情T总B总ThTsTh/TsNK2009-04-13活动113724850.280402009-04-27活动25221651610.4001442009-05-11活动16529481040.460622009-05-28活动20123411430.290822009-09-07稳定1283502618780.3002972009-11-30稳定1176333268370.3903852010-02-04活动941621854040.4601912010-02-22活动711121675120.3302282010-03-08稳定825192695020.5401932010-10-14稳定736252094590.4601422011-02-28稳定858392065640.360313刘杰精选课件解决了我们多年的疑问某些严重病例到晚期自身抗体转阴最终感染死亡。提出免疫调节，而不是免疫抑制精选课件

★有了这个观念就可大大减少过度治疗引发的感染，从而减少死亡率精选课件◎我们提出免疫调节，而不是免疫抑制◎间歇治疗是关键精选课件

赵岩等的研究发现，在自身免疫病患者造血干细胞移植后T细胞亚群重建过程中，CD4+T细胞恢复迟于CD8+T细胞。Ts细胞在间歇时较快恢复。自体造血干细胞移植治疗重症/难治性自身免疫病的淋巴细胞亚群演变.

中国医学科学院学报

，2007.29(3):388-393精选课件自体造血干细胞移植治疗重症/难治性自身免疫病的淋巴细胞亚群演变

中国医学科学院学报2007.29(3):388-393

精选课件精选课件结果精选课件精选课件12周治疗后，所有不同治疗组RA病人的Th17／Treg的比值均明显下降，而Th1／Th2的比值却在两个治疗组中无明显下降。精选课件Th17／Treg的比值与疾病活动明显相关。精选课件结论Etanercept联合MTX通过正常化Th17／Treg的比值及相关细胞因子来改善疾病的活动度以上可以部分解释联合治疗RA的机理精选课件精选课件IL-17的产生与CTX的剂量成正相关精选课件

以上动物实验及临床实验均表明CTX可直接或间接增加肿瘤携带者Th17细胞的数目,且CTX诱导的Th17细胞的产生来源于CD4+T淋巴细胞，而并非是Tregs。精选课件周期性环磷酰胺治疗方案选择性降低终末期癌症患者CD4+CD25+调节性T细胞（Treg细胞），恢复T细胞和NK细胞的功能精选课件图为实验组：9例常规化疗失败的转移性实体瘤患者，周期性口服环磷酰胺治疗。对照组：15例年龄匹配的健康志愿者实验组外周血中Treg细胞的数量，在接受周期性治疗之前较对照组高。此外，周期性环磷酰胺治疗方案使Treg细胞的百分比（7.9±1.5％D0；3.1±1.8％D30，P<0.0001）和绝对数字（28.7±9.4cells/mm3D0；6.4±5.4cells/mm3D30，p<0.0001）均明显下降精选课件实验组的Treg细胞的数量（左图）和Treg细胞占CD4+T细胞百分比（右图）在治疗后均下降精选课件图示为在治疗前后白细胞总数、T淋巴细胞、CD3+T细胞、CD8+T细胞、CD3-CD56+的NK细胞亚群没有明显减少

周期性治疗诱导的Treg细胞数量的下降是有选择性的精选课件我们的研究精选课件CIA鼠关节炎指数及肿胀度

联合治疗组AI最低，优于单药组（P＜0.01）联合CTX两组与未联合CTX组AI比较差异有统计学意义（P＜0.05）精选课件第9周CIA大鼠四肢关节炎指数比较34精选课件联合治疗组较单药组足肿胀度改善明显（P＜0.05）三组联合治疗组足肿胀度比较差异无统计学意义（P＞0.05）CIA大鼠足肿胀度9周动态观察精选课件第9周CIA大鼠足肿胀度比较精选课件第9周各实验组滑膜细胞凋亡率研究结果精选课件组别滑膜细胞凋亡率FPMTX370.4920.000CTX241.3240.000MTX+CTX84.2060.000MTX、CTX对滑膜细胞凋亡的析因设计分析MTX和CTX对滑膜细胞凋亡的交互作用注：P<0.05有统计学意义精选课件组别滑膜细胞凋亡率FPLEF289.4600.000CTX207.2150.000LEF+CTX68.8050.000LEF、CTX对滑膜细胞凋亡的析因设计分析LEF和CTX对滑膜细胞凋亡的交互作用注：P<0.05有统计学意义精选课件组别滑膜细胞凋亡率FPMTX79.4120.000LEF66.9360.000MTX+LEF2.0800.175MTX和LEF对滑膜细胞凋亡的交互作用LEF、MTX对滑膜细胞凋亡的析因设计分析注：P<0.05有统计学意义精选课件9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-6水平比较精选课件9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-17水平比较精选课件交互作用——对IL-6的影响MTX+LEF联合F=0.229P=0.641（P＞0.05），表明MTX+LEF对IL-6水平影响没有协同作用精选课件MTX+CTX联合F=3.670P=0.012（P＜0.05），表明MTX+CTX对IL-6水平影响有协同作用精选课件LEF+CTX联合F=2.731P=0.000（P＜0.05），表明LEF+CTX对IL-6水平影响有协同作用精选课件交互作用——对IL-17的影响MTX+LEF联合F=2.011P=0.721（P＞0.05），表明MTX+LEF对IL-17水平影响没有协同作用精选课件MTX+CTX联合F=0.986P=0.040（P＜0.05），表明MTX+CTX对IL-17水平影响有协同作用精选课件LEF+CTX联合F=2.108P=0.003（P＜0.05），表明LEF+CTX对IL-17水平影响有协同作用精选课件

第9周各组大鼠炎性细胞因子血清

TNF-α水平比较精选课件精选课件第9周各组大鼠炎性细胞因子血清IL-1β水平比较精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件RA患者Th1、Th2，Th17和Treg细胞的变化分

组n（例）Th1细胞(%)Th2细胞(%)Th17细胞(%)Treg细胞(%)患者RA766.18±4.51*1.69±0.881.09±0.86*1.77±1.23*DAS28≤3.2145.05±3.871.82±0.410.93±0.35*2.50±0.603.2<DAS28≤5.1225.62±4.711.68±0.410.99±0.59*1.80±1.45DAS28>5.1406.80±4.56*1.68±1.001.25±1.04*1.64±1.15*正常对照182.92±1.561.61±0.980.59±0.362.62±1.76*与正常人比较有统计学意义（P<0.05）精选课件Th1细胞在RA中的变化 *与正常人比较有统计学意义（P<0.05）精选课件Th２细胞在RA中的变化 RA患者组与正常人比较无统计学意义（P>0.05）精选课件RA患者Th17细胞的变化 *与正常人比较有统计学意义（P<0.05）精选课件RA患者Treg细胞的变化 *与正常人比较有统计学意义（P<0.05）精选课件长春新碱联合小剂量环磷酰胺治疗SLE的

临床研究及对Th17、Treg细胞影响的研究精选课件组

别Th17(%)Treg(%)健康对照组0.61±0.362.51±1.76VCR+小剂量CTX组1.01±0.11△1.10±0.18△单用大剂量CTX组0.95±0.14△1.24±0.31△VCR+大剂量CTX组1.02±0.13△1.29±0.24△注：△与健康对照组相比p<0.05SLE患者基线时Th17、Treg细胞百分数精选课件SLE治疗组在不同时点Th17细胞百分数的变化组别基线

12W

24WVCR+小剂量CTX组1.01±0.110.76±0.110.51±0.07单用大剂量CTX组0.95±0.140.74±0.140.53±0.11VCR+大剂量CTX组1.02±0.140.69±0.090.42±0.07与基线时相比:随访第12周、第24周时三组Th17细胞百分数均明显降低（P<0.05），三组之间比较下降程度无统计学意义（P>0.05）与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数均明显降低（P<0.05），三组之间比较下降程度无统计学意义（P>0.05）结果显示3种治疗方案均使SLE患者Th17细胞百分数下降，但疗效相当精选课件各治疗组在不同时点Treg细胞百分数的变化组别0W12W24WVCR+小剂量CTX组1.10±0.181.77±0.302.54±0.17单用大剂量CTX组1.24±0.311.87±0.082.30±0.19VCR+大剂量CTX组1.29±0.241.88±0.062.24±0.13与基线时相比，随访第12周、第24周时三组Treg细胞百分数均明显升高（P<0.05），三组之间比较升高程度无统计学意义（P>0.05）；与随访第12周相比，第24周时三组细胞百分数均明显升高（P<0.05），三组之间比较升高程度无统计学意义（P>0.05）。结果显示3种治疗方案均使SLE患者Treg细胞百分数升高，但疗效相当。精选课件组别基线12W24WVCR+小剂量CTX组1.01±0.110.76±0.11△★0.51±0.07△★单用大剂量CTX组0.95±0.140.74±0.14△★0.53±0.11△★VCR+大剂量CTX组1.02±0.140.69±0.09△★0.42±0.07△★注：△与基线相比p<0.05,★与12周相比p<0.05治疗前后Th17细胞百分数精选课件注：△与基线相比p<0.05,★与12周相比p<0.05组别0W12W24WVCR+小剂量CTX组1.10±0.181.77±0.30△2.54±0.17△★单用大剂量CTX组1.24±0.311.87±0.08△2.30±0.19△★VCR+大剂量CTX组1.29±0.241.88±0.06△2.24±0.13△★

治疗前后Treg细胞百分数

精选课件关于耐药问题精选课件周期联合甲氨蝶呤、来氟米特和

环磷酰胺对大鼠胶原诱导性关节炎

P-糖蛋白和MRP1蛋白表达及逆转的研究

精选课件跨膜转运蛋白P-糖蛋白MTXMRP基因MDR1细胞膜MTX精选课件

*与CTA比较P＜0.05

＃与单药组比较P＜0.05

组间p-gp表达比较******＃＃＃精选课件2.协同作用

P-gpMFIFPMTX13.2030.007LEF8.9730.017MTX+LEF2.6020.145

P-gpMFIFPMTX37.7010.000CTX49.4340.000MTX+CTX6.0010.04

P-gpMFIFPLEF15.5990.04CTX21.6280.02LEF+CTX1.6520.235精选课件造模对照组和联合治疗组的脾脏淋巴细胞P-gp表达的RFI的比较

六组经方差分析，差别有统计学意义，P=0.001。用LSD法进行两两比较，单药治疗组与联合治疗组两两之间差异有统计学意义，P＜0.05。

精选课件四组间MRP1表达的MFI均值比较四组平均荧光强度均值比较CIA组最大，MTX组最小精选课件MFI均值比较，CIA组明显高于联合治疗组，联合治疗组间MTX+CTX均值最小精选课件单药组和联合治疗组间均值比较精选课件LEF+CTX、MTX+CTX、LEF+MTX对RA患者的疗效比较精选课件0W3W6W12WLEF+CTX组3.77±1.293.46±1.183.26±1.072.71±1.10*MTX+CTX组3.46±1.393.14±1.042.75±0.932.26±0.72*LEF+MTX组3.86±1.223.68±1.173.55±1.043.27±1.02表不同治疗组DAS28疗效动态比较精选课件研究结果图不同治疗组DAS28疗效动态比较精选课件研究结果治疗前基线：

0W时，3组数据用两两比较，P值均>0.05治疗后12WLEF+CTX组与MTX+CTX组相比P>0.05，无统计学差异

MTX+CTX组与MTX+LEF组相比P<0.05，

LEF+CTX组与MTX+LEF组相比P<0.05MTX+LEF组的DAS28值要高于另外两组，均有统计学差异

精选课件安全性研究精选课件对1999年3月—2009年3月确诊687例RA患者进行长期随访，治疗时间3月～8年，平均疗程为19.76±7.71月，明确周期联合治疗的远期安全性研究MTX和CTX间歇给药治疗RA与女性年龄、月经周期影响的相关性。RA患者安全性研究安全性研究精选课件安全性评价精选课件安全性评价

——具有良好的肝脏安全性ALT和/或AST异常升高

8.8%

出现时间：大多于1.5-3月后出现,而耐受长期治疗患者反而复查多正常

处理措施：减量及保肝或停药更改方案

精选课件MTX+CTX治疗RA肝功能安全性比较n/N

百分率

MTX+CTX9/1028.8%MTX199914/6621.2%MTX201022%

(>1xULN）LEF201017%

(>1xULN）MTX+LEF2010

31%(>1xULN）5%(>2xULN）

1.Elevationofserumhepaticaminotransferasesduringtreatmentofrheumatoidarthritiswithlow-dosemethot