天然产物化学-绪论

天然药物化学

CHEMISTRYOFNATURALPRODUCTS第一章总论一、参考书：1、《天然药物化学》吴立军主编人民卫生出版社2004.4第四版2、《中药化学》肖崇厚主编上海科技出版社1997.6第一版3、《天然药物化学》王宪楷主编人民卫生出版社1986.4第一版第一节绪论一、天然药物化学的内涵

（1）定义：《天然药物化学》是一门运用现代化科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。第一章总论天然药物天然产物中草药中药草药植物、动物、矿物、海洋生物、微生物（3）相关概念（4）相关词汇和定义天然药物化学：Themedicinalchemistryofnaturalproduct中药化学：Thechemistryoftraditionalchinesemedicine植物化学：Phytochemistry一次代谢产物(植物营养物质)：植物生物化学二次代谢产物：天然药物化学、中药化学、中草药成分化学、天然产物化学、植物药品化学、天然有机化学…（5）相关术语有效成分

有效部位

标记成分

无效成分

杂质生药(crudedrug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。在国外生药一般不包括矿物药，但我国包含有矿物药。天然药物(naturaldrug)：广义上讲，中药材、草药或生药都是得自自然界的天然药物。

（6）天然药物化学的地位和作用寻找新药寻找活性先导化合物整理、发掘祖国医药宝库植物化学分类学的研究发展和丰富天然有机化学理论二、天然药化的研究对象及其任务（一）主要研究对象植物药民族药海洋生物动物药物矿物药物微生物尼罗河Nile底格里斯--幼发拉底河埃及巴比伦印度河Indus

Tigris--Euphrates黄河

YellowRiver中国印度三、天然药物化学的发展简史▲古代发达与文明的发祥地（一）历史对比1575年李梃（明）《医学入门》记载发酵法从五倍子中得到没食子酸；1170年洪遵（宋）《集验方》记载樟脑1578年李时珍（明）《本草纲目》详尽记载樟脑纯化过程1769年K.W.Schelle从酒石中制备酒石酸1786年K.W.Schelle制得没食子酸18世纪下半叶欧洲分离樟脑纯品（二）国际发展史1、天然药物化学的建立与形成“植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”。吗啡（Morphine）为第一个从天然界分离的生物活性成分，生物碱的研究是天然药物化学发展的开端。2、天然有机合成化学的建立与形成3、天然药物化学的兴衰

合成药工业化生产制约了天然药物化学研究、药害震惊全球、大量特殊生物活性天然物质的发现。四、天然药物化学的发展趋势

（1）科技进步带动天然药化发展吗啡（morphine）1804年发现－1925年结构确认－1952年人工合成；（148年）利血平（reserpine）1952年发现－1956年确认结构、人工合成。（4年）1852～1952年发现生物碱950个；1952～1962年发现生物碱1107个；1962～1972年发现生物碱3443个。微量成分复杂成分蚕蛾醇（bombykol）50万只蚕蛾得12mg蜕皮激素（ecdyson）500kg蚕蛹得到25mg沙海葵毒素（palytoxin）分子量2680，分子式C129H223N3O54，64个不对称碳原子，1974年分离纯品，1981年发表平面结构。（2）研究方向的重大转变研究热点向微量、水溶性、大分子成分转变由单纯化学研究向生物活性成分研究转变由单味中药研究向复方中药研究转变生物活性筛选由整体动物向分子水平、基因水平转变第二节生物合成

Biosynthesis

一、植物代谢及其代谢产物(一)一次代谢及其代谢产物

一次代谢

维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。

一次代谢产物

(primarymetabolites)

糖类蛋白质脂质核酸

一次代谢产物的作用

植物的营养物质,人类赖以生存的物质基础。植物一次代谢与生物合成过程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸CO2+H2Ohυ/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸类δ-氨基乙酰丙酸植物二次代谢与生物合成程三羧酸循环（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸类CO2H2Ohυ

/叶绿素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羟酸丙酮酸丙二酸单酰辅酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代谢莽草酸苯丙素类芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶

脂肪酸类萜类甾醇胡萝卜素类生物碱类肽类含氮化合物香豆素、木脂（质）素黄酮类δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸类醌类胆碱卟啉类前列腺素类脂肪族及芳香族聚酮类乙酰辅酶A二次代谢产物苷类

非苷类（苷元）+糖

挥发油脂肪族萜类芳香酚类酸性物质

碱性物质

中性物质脂肪族

芳香族香豆素类木脂素类木质素类苯丙素类黄酮类醌类鞣质植物甾醇强心苷皂苷单萜倍半萜二萜二倍半萜萜多萜甾族

萜类生物碱N族油脂二次代谢产物归类二、“植物亲缘相关性学说”同科同属植物往往含有骨架相同或结构类似的化学成分。

三、“植物化学分类学”1、醋酸-丙二酸途径（AA-MA）脂肪酸类、酚类、蒽酮类2、甲戊二羟酸途径（MVA）

萜类3、桂皮酸及莽草酸途径

苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体、黄酮4、氨基酸途径

生物碱类5、复合途径

二酚酸、查耳酮、二氢黄酮、复杂天然化合物四、主要的生物合成途径五、生物合成的意义有利于天然化合物的结构分类；有利于天然化合物的结构推测；指导植物化学分类学；指导仿生合成；指导组织培养生物活性物质；定向寻找生物活性成分；生物调控，提高活性成分的含量。第三节提取分离方法

MethodsofExtractionandIsolation一、概述二、天然药物化学成分的提取三、天然药物化学成分的分离与精制四、提取与分离天然药物化学成分注意事项

一、概述(一)天然药物化学成分的构成特点同种植物含有多种结构类型的化学成分总成分含量少、种类多有效成分含量低(二)提取分离前的文献调研立题着眼点了解前人的研究工作原药材鉴定二、天然药物化学成分的提取(一)常用提取方法

溶剂法蒸馏法升华法压榨法(二)溶剂提取法

常用溶剂的性质常用溶剂极性大小顺序天然药物各类成分的极性与溶剂的关系选择溶剂注意点常见的溶剂提取方法三、天然药物化学成分的分离与精制(一)根据物质溶解度差别进行分离

原理方法(二)根据物质分配系数的不同进行分离原理：利用两种互不相溶的溶剂中分配系数的不同达到分离分配系数（K值）与萃取次数的关系分离因子（β值）与分离难易的关系(三)根据物质吸附能力差异进行分离吸附层析的种类

物理吸附基本规律：“相似者易于吸附”基本特点：无选择性、可逆吸附、快速物理吸附(Physicaladsorption)化学吸附(Chemicaladsorption)半化学吸附(Semi-chemicaladsorption)

固—液吸附

物理吸附原理：吸附与解吸附的循环往复基本要素：吸附剂、被分离物质、溶剂弱强弱强弱强吸附剂被分离物质溶剂吸附剂(adsorbents)的要求常见的吸附剂被分离物质极性判断溶剂的极性

化学吸附基本特点基本原理适用范围注意事项半化学吸附基本特点基本原理常用的吸附剂应用范围(四)根据物质分子大小差异进行分离常用方法透析法(dialysis)

凝胶过滤法(gelfiltration)

超滤法(ultrafiltration)

超速离心法(ultracentrifugation)

膜分离法(membraneseparation)分离原理应用范围凝胶层析利用分子筛的原理分离物质分子筛层析(molecularsievefiltrationchromatography)

排阻层析(exclusionchromatography)

凝胶过滤层析(gelfiltrationchromatography)

常用凝胶的种类及性质葡聚糖凝胶（SephadexG)系列:G-10,15,20,25,50,75,100,200…SephadexG系列只适于在水中应用。

羟丙基葡聚糖凝胶(SephadexLH)系列:LH-20…SephadexLH-20即能在水中也能在有机溶剂中以及水组成的混合溶剂中应用。(五)根据物质解离度差异进行分离常用方法电泳技术(electrophoreticmethod)离子交换法(ion-exchangechromatography)原理天然有机化合物中，具有酸性、碱性及两性基团分子在水中多呈解离状态而与离子交换树脂上的交换基团发生交换被吸附。四、提取与分离注意事项(一)光照的影响(二)酸碱的影响(三)温度的影响(四)溶剂的影响(五)层析的影响TheEnd第四节结构研究方法

IdentificationMethodsofStructures

(天然化学成分结构研究方法)一、天然药物化学成分研究的目的

二、结构研究的目的

三、结构研究步骤与方法

(一)文献调研

(二)化合物纯度的测定

(三)物理常数测定

(四)分子量的测定(四)MS法测定分子量PEAKI/BASEMASSDIFFCHNO3860.51%341.2293-3.51933053881.41%348.2268-5.9243011-3.22132043890.68%349.22883.62031143901.10%350.23855.42032143920.60%366.2378-2.8213405HR-MS法测定分子量(五)分子式的测定▲元素分析法(EA)▲质谱法

—HR-MS、同位素丰度法▲

1H、13C-NMR法PEAKI/BASEMASSDIFFCHNO3860.51%341.2293-3.51933053881.41%348.2268-5.9243011-3.22132043890.68%349.22883.62031143901.10%350.23855.42032143920.60%366.2378-2.82134051H-NMR13C-NMR(六)不饱和度的计算(七)分子骨架的测定

▲亲缘相关性

▲专属显色反应

▲波谱特征

▲部分合成

▲化学降解(八)功能团的判断

▲化学法

▲光谱法(九)光谱分析

UVC=O苯环苷键甲基IR1H-NMR

1H-HCOSYH-113C-NMR&DEPTC=OC=O=C-H13C-HCOSYCH2CH2CH2MS

100218

A-amyrinC30H50O=42650

426203189208231951351756981109122147161257272411

06080100120140160180200220240260280300320340360380400420440RDA三、结构研究实例今由某药材中分离得到一种成分，并测得下列数据：

●无色针晶，mp154~156℃，[a]–59°(EtOH)●易溶于MeOH,EtOH,H2O，难溶于CHCl3,Et2O●Molish反应（+），FeCl3反应（—）●IR(cm-1):3250~3500,1610,1590,1575,1075,1045,1020,1010,860,830。●MS(m/z):286(M+),163,145,127,124(100%);其乙酰物m/z496(M+)●苦杏仁酶水解后得一个溶于乙醚的针晶及D-葡萄糖●酶水解后所得针晶测得下列数据：

◆mp112~115℃◆EA：C，67.4%H，6.50%◆Gibb’s反应(—)◆FeCl3反应(+)◆MS(m/z):124(M+)◆1H-NMR(δ):3.97(1H,t,D2O交换消失)4.51(2H,d)6.78,7.18(4H,AA’BB’系统)8.20(1H,s,D2O交换消失)

写出该化合物的化学结构式，说明理由。第四节结构研究法

化合物的纯度检验熔点敏锐晶型单一TLC、PC（三种展开系统下斑点单一）HPLC（两种色谱条件下单峰）GC（适用于能气化并不被分解的物质）

结构研究的主要步骤判断化合物类型不同pH、不同溶剂中的溶解及色谱行为、化学定性反应等；测定分子式、计算不饱和度

元素分析、分子量测定（元素分析仪、质谱）确定官能团、结构片断、基本骨架

官能团定性、定量、解析谱学数据（UV、IR、MS、NMR等）确定分子的平面结构

综合分析谱学数据及官能团结果、与已知化合物比较或化学沟通（化学降解、衍生化、人工合成）确定分子的立体结构（构型、构象）测定CD谱、ORD谱、NOE谱、2D－NMR谱、X－射线衍射、人工合成第四节结构研究法一、质谱EI-MS

电子轰击质谱

ESI-MS电喷雾电离质谱FAB-MS快速原子轰击电离质谱FD-MS场解析电离质谱二、红外光谱（IR）分子振动能级谱3300~3000弱吸收烯氢、芳氢、C=N强吸收O-H、N-H3000~2700饱和C-H2400~2100不饱和三键1900~1650C=O及其衍生物1680~1500C=C及芳香核骨架震动、C=N等1500~1300饱和C-H面内弯曲振动1000~650不饱和C-H面外弯曲振动三、紫外可见吸收光谱(UV)电子跃迁而产生的电子能级谱解决不饱和共轭体系化合物的问题近UV200~400

nm远UV<200nm四、核磁共振光谱(NuclearMagneticResonance，NMR)原子核在磁场中吸收一定频率的无线电波而发生核自旋能级跃迁的现象，称为核磁共振。（一）氢核磁共振光谱(PMR)提示：1由下图谱中能得到什麽?2为什麽?1化学位移δ（chemicalshift)(以四甲基硅烷TMS为内标物，将其化学位移定为0，测定各质子共振频率与它的相对距离，这个相对值称为化学位移）

一般δ1-10ppmsp3δ1~2sp2δ6~8一般来说δ烯氢>δ炔氢>δ

烷氢

2偶合常数J(couplingconstant)

偕偶J=16Hz左右邻偶J=6~8Hz远程偶合J=1~3Hz因偶合使信号发生分裂,表现出不同的裂分,如s(单峰),d(二重峰),t(三重峰),q(四重峰)等。3积分曲线

也称积分面积，与分子中的总质子数相当。

（二）碳核磁共振光谱(CMR)1化学位移δ(1)范围为δ1~250ppm，分辨率高(2)影响化学位移的因素

AC杂化方式(sp3、sp2、sp)

一般δsp2>δsp>δ

sp3

B取代基不同导致电子云密度不同(键结合方式；电子流向电负性强方向移动)

一般电子云密度越小，化学位移越大；电子云密度越大，则化学位移越小。2积分曲线与碳的个数成比例，与碳的种类（伯、仲、叔、季）有关3偶合常数J

一般认为不存在，因13C自然界丰度比为1.1%，13C相连机遇极小，偶合小，埋在噪音中，J几乎观察不到。六、基本图谱（一）一维图谱1噪音去偶谱:也叫全氢去偶(COM)或宽带去偶，BBD）

给一射频覆盖全部氢的共振频率，氢对碳的偶合全部消失，所有13C信号均作单峰出现，因照射1H后产生的NOE效应，连有1H的13C信号强度将会增加，但季碳因不连H，将表现为弱吸收峰（矮）

最常见的碳谱2选择氢核去偶谱（selectiveprotondecouplingspect