他汀类药物合成工艺原理详解演示文稿

他汀类药物合成工艺原理详解演示文稿现在是1页\一共有59页\编辑于星期六（优选）他汀类药物合成工艺原理现在是2页\一共有59页\编辑于星期六3他汀类降血脂药物合成原理现在是3页\一共有59页\编辑于星期六4主要内容背景介绍他汀类药物的结构特征及构效关系阿托伐他汀合成现在是4页\一共有59页\编辑于星期六5羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物现在是5页\一共有59页\编辑于星期六6HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶现在是6页\一共有59页\编辑于星期六71976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀（Mevastatin）发现现在是7页\一共有59页\编辑于星期六8后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物现在是8页\一共有59页\编辑于星期六9HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链洛伐他汀→活性必需

→通常连有酯基

→乙基或乙烯基现在是9页\一共有59页\编辑于星期六10Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物现在是10页\一共有59页\编辑于星期六11PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物现在是11页\一共有59页\编辑于星期六12因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀类药物现在是12页\一共有59页\编辑于星期六13Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症

阿托伐他汀钙第三代他汀类药物现在是13页\一共有59页\编辑于星期六14“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市

匹伐他汀钙现在是14页\一共有59页\编辑于星期六15现在是15页\一共有59页\编辑于星期六16阿托伐他汀钙现在是16页\一共有59页\编辑于星期六17结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙现在是17页\一共有59页\编辑于星期六18阿托伐他汀钙药理作用抑制HMG一CoA还原酶增加低密度脂蛋白受体抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抗动脉粥样硬化作用现在是18页\一共有59页\编辑于星期六19阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。现在是19页\一共有59页\编辑于星期六20阿托伐他汀钙的专利状况2000年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.7现在是20页\一共有59页\编辑于星期六21结晶型阿托伐他汀钙(立普妥®)无定型阿托伐他汀钙晶型专利2016年7月才到期现在是21页\一共有59页\编辑于星期六结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美国FDA仿制品药物申请指南明确指出这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。现在是22页\一共有59页\编辑于星期六23世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）。这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景现在是23页\一共有59页\编辑于星期六24市场前景现在是24页\一共有59页\编辑于星期六25合成路线及其选择阿托伐他汀钙的化学结构可以分为两部分：取代的吡咯环结构（主环）手性3，5一顺式双羟基庚酸结构(侧链)。现在是25页\一共有59页\编辑于星期六26合成路线及其选择策略一(线性合成)：先合成出取代的吡咯环，然后在环上引入手性的3，5-顺式双羟基庚酸结构现在是26页\一共有59页\编辑于星期六27胺化酰胺化水解环合水解缩合线性合成方法1:苯乙胺拆分现在是27页\一共有59页\编辑于星期六28外消旋内酯线性合成方法1:苯乙胺拆分现在是28页\一共有59页\编辑于星期六29线性合成方法1:苯乙胺拆分R-(+)94%e.e.现在是29页\一共有59页\编辑于星期六30线性合成方法1:苯乙胺拆分现在是30页\一共有59页\编辑于星期六31线性合成方法2:手性Adoal缩合R,R：R,S=97:3Adoal缩合酯交换缩合现在是31页\一共有59页\编辑于星期六32合成路线及其选择策略二(汇聚合成)：首先制备手性的3，5一顺式双羟基庚酸片段，然后与1，4二羰基化合物环合为取代吡咯，得到目标产物现在是32页\一共有59页\编辑于星期六33汇聚合成方法1：Paal一Knorr缩合现在是33页\一共有59页\编辑于星期六34汇聚合成方法2：“aza一wittig”反应现在是34页\一共有59页\编辑于星期六35路线选择线性合成策略：先合成出取代吡咯环再延伸碳链形成侧链。主要有两种方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal缩合。汇聚合成策略:

主环和侧链分开来合成，可以分别控制主环和侧链的质量。策略二较早的引入了手性基团，可以节省成本，比线性的合成策略更为实用,更利于工业化。现在是35页\一共有59页\编辑于星期六36汇聚合成方法1：现在是36页\一共有59页\编辑于星期六37阿托伐他汀中间体的合成侧链：(3R，5R)-7-氨基-3，5二羟基庚酸酯衍生物主环：1，4-二羰基化合物(4-氟-α-〔2-甲基-1-氧丙基〕-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)现在是37页\一共有59页\编辑于星期六38阿托伐他汀主环的合成1,4-二酮主环合成路线

Stetter反应Knovengal反应现在是38页\一共有59页\编辑于星期六39Stetter反应现在是39页\一共有59页\编辑于星期六40阿托伐他汀主环的合成1,4-二酮主环合成路线2现在是40页\一共有59页\编辑于星期六41阿托伐他汀侧链合成路线脱保护-90℃，选择性还原双羟基上缩酮保护基氰基还原胺化Kaneka醇现在是41页\一共有59页\编辑于星期六42阿托伐他汀侧链与主环缩合Paal一Knorr缩合：1,4-二酮与氨或伯胺脱水缩合形成吡咯环的经典的方法庚烷:甲苯:四氢呋喃（4:1:1）作混合溶剂新戊酸作催化剂缩合现在是42页\一共有59页\编辑于星期六43阿托伐他钙成钙盐

现在是43页\一共有59页\编辑于星期六44现在是44页\一共有59页\编辑于星期六45现在是45页\一共有59页\编辑于星期六46现在是46页\一共有59页\编辑于星期六47现在是47页\一共有59页\编辑于星期六48现在是48页\一共有59页\编辑于星期六49现在是49页\一共有59页\编辑于星期六50现在是50页\一共有59页\编辑于星期六51现在是51页\一共有59页\编辑于星期六52现在是52页\一共有59页\编辑于星期六53“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市

Witting反应现在是53页\一共有59页\编辑于星期六54瑞舒伐他汀合成——母核Knovengal反应环合氧化甲胺化

甲磺酰化还原氧化现在是54页\一共有59页\编辑于星期六55瑞舒伐他汀合成——侧链羟基保护酯水解脱水成环酐氢化脱苄重结晶酯交换活化成酸酐现在是55页\一共有59页\编辑于星期六56瑞舒伐他汀合成——母核与侧链缩合Witting反应脱保护选择性还原酯水解成钙盐现在是56页\一共有59页\编辑于星期六57瑞舒伐他汀合成改进现在是57页\一共有59页\编辑于星期六58“超级他汀”Pitavastatincalcium(LIVALO®),

astatinagentwithastrongLDLcholesterolreduction,fortheindicationofhyperlipidemiawasmarketed