【传染病学】乙型病毒性肝炎

病例1患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。查体：T36.7℃，神志清，肝病面容，皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。问题：1，该患者可能诊断是什么？2，需要做哪些检查？3，如何进一步治疗？第一页，共76页。肝功能报告(课本P31)丙氨酸氨基转移酶（ALT）：802U/L↑↑(50以下)天冬氨酸氨基转移酶（AST）：579U/L↑↑(40以下）AST/ALT:0.72碱性磷酸酶（ALP):200U/L↑（125以下）谷氨酰转肽酶（r-GT):139U/L↑（60以下）白蛋白（ALB):39g/L↓(40-55)球蛋白（GLO):32g/L(20-40)白球比（A/G）：1.22总胆红素（TBil):80umol/L↑(34.2以下）直接胆红素（DBil):50umol/L↑(8.6以下）间接胆红素（IBil):30umol/L↑(25以下）胆碱酯酶（CHE):6467U/L(5000-30000)第二页，共76页。肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：(课本P36）病毒性肝炎：甲乙丙丁戊其他病原体感染：庚型肝炎病毒、TTV、Sen病毒、EB病毒巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、细菌、真菌酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、中药等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等第三页，共76页。第四页，共76页。乙型肝炎血清学标志物(课本P19和P32）HBsAg:提示现症HBV感染，感染2周后即可阳性。急性感染6个月内消失，持续阳性超过六个月诊断慢性乙肝。HBsAb:保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力。HBeAg:病毒复制活跃且有较强的传染性，与HBVDNA正相关。HBeAb:单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDNA检测。HBcAg:存在于Dane颗粒的核心,阳性提示HBV处于复制状态，传染性强，与HBVDNA正相关。HBcAb:免疫原性最强，HBV感染者（现症、既往）均可检出HBcAb。IgM阳性提示乙肝急性期或慢性乙肝急性发作，第一周出现，6个月内消失；假阳性（RF）。IgG阳性：凡感染过HBV均可阳性，血清中长期存在。第五页，共76页。病毒性肝炎第一部分乙型病毒性肝炎第二部分丙型肝炎第三部分急性病毒性肝炎第四部分重型肝炎第六页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎我国HBsAg携带率约占人口的7.18%，全国大约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约3000万。5岁以下儿童HBsAg携带率仅0.96%。

2006年全国乙型肝炎流行病学调查第七页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第八页，共76页。

乙肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒科（hepadnavirus)、正嗜肝DNA病毒属土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）第九页，共76页。HBV：1965年blumberg澳大利亚抗原1967年krugman与肝炎有关，肝炎相关抗原1970年电镜下发现HBV完整颗粒（Dane颗粒）

1972年WHO乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)1979年Galibert测定其全基因序列

第十页，共76页。1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）（最少）小球形颗粒，直径22nm（最多）丝状或核状颗粒22×40～400nm后两种颗粒由HBsAg组成，无感染性。“空心汤团”第十一页，共76页。Dane颗粒（完整的病毒）形态（包膜和核心----病毒复制的主体）HBsAgHBcAgHBVDNA（环状双股）DNAP（DNA聚合酶）（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）糖蛋白和细胞脂质第十二页，共76页。2.HBV基因组结构及编码蛋白pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kbpre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAg（1896位核苷酸，最常变异的位点）CHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1第十三页，共76页。HBV基因组----HBV-DNA，不完全的环状双链DNA组成（长链----负链，3200个bp短链----正链，长度相当于正链的50-80%，可变）：HBV基因组有4个开放读码框（openreadingframeORF)：S区、C区、P区和X区（负链上）。HBV易发生变异：逆转录过程中DNA聚合酶中的逆转录酶缺乏校正功能。

第十四页，共76页。S区S区:前S1、前S2和S三个编码区

↓

↓↓

Pre-S1蛋白

Pre-S2蛋白

HBsAg

大分子蛋白：Pre-S1蛋白，Pre-S2蛋白和HBsAg中分子蛋白：Pre-S2蛋白和HBsAg小分子蛋白：HBsAgHBV基因型：全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，A-I9个基因型，我国主要是B型和C型。HBsAg血清亚型：10个；长江以北adr,长江以南adr/adw。第十五页，共76页。（1）PreS1和抗PreS1：PreS1紧接在HBsAg后出现，持续阳性提示感染慢性化，是HBV存在和复制的标志。抗PreS1被认为是一种保护性抗体。（2）PreS2和抗PreS2：PreS2是HBV复制的一个指标。抗PreS2是一种保护性抗体，急性感染恢复早期出现，是乙肝疫苗效果观察的指标。以上在临床上不作为常规检测项目。第十六页，共76页。C区：前C区----HBeAg；C区----HBcAg前C区变异：G1896A点突变，色氨酸（TGG)变成终止密码子(TAG)，不表达HBeAg，是最常见的变异位点。BCP区变异：不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低HBeAg合成。前基因组RNA转录增强，病毒复制能力增加。C区变异：HBcAb阴性乙型肝炎。第十七页，共76页。血清学转换HBeAg血清学转换：HBeAg阴转，同时HBeAb阳转。HBsAg血清学转换：HBsAg阴转，同时HBsAb阳转。第十八页，共76页。小三阳比大三阳好yesorNo？YES:HBVDNA阴转，肝功能正常，腹部B超未见明显异常，往往提示低复制期、非活动期。非活动性HBsAg携带者。NO：HBVDNA明显升高，肝功能异常，部分患者发生肝硬化、肝癌，常常是前C区、BCP区变异的结果。第十九页，共76页。P区----参与病毒的复制（功能蛋白，DNAP）YMDD变异：YVDD或YIDD(rtM204V或rtM204I)变异。X区----X蛋白（HBxAg，有反式激活作用（HBV，其他病毒和细胞的多种调控基因，如肝癌的发生，HBV/HIV的复制等）第二十页，共76页。乙肝HBV感染的常用研究模型●HBV人工培养尚未成功●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞●转基因动物：转基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型第二十一页，共76页。HBV的抵抗力：强能耐受热、低温、干燥、紫外线和一般浓度的消毒剂0.2%新吉尔灭,0.5%过氧乙酸敏感第二十二页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第二十三页，共76页。㈡流行病学传染源急性、慢性乙肝患者和病毒携带者急性患者在潜伏期末及急性期有传染性以慢性患者和病毒携带者最为重要第二十四页，共76页。传播途径

母婴传播：可发生在宫内感染，围生期传播和分娩后传播。围生期感染90%慢性化，婴幼儿期25-30%慢性化，青少年和成人5-10%慢性化。

血液、体液传播：其他传播途径：第二十五页，共76页。正确认识乙肝传播途径日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括公用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和公共厕所等无血液暴露接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。慢性乙型肝炎防治指南2005，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会血液和血液制品母婴破损的皮肤和粘膜性接触主要传播途径——第二十六页，共76页。易感人群：抗-HBs阴性者高危人群：HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者家属、接触血液的医务人员、血液透析患者、反复输血者、多个性伴侣、静脉药瘾者第二十七页，共76页。流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。性别：男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。有家庭聚集现象。婴幼儿感染多见。第二十八页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第二十九页，共76页。（三）发病机制第三十页，共76页。发病机制2、CCCDNA(共价闭合环状CovalentlyclosedcircularDNA)：HBVDNA进入肝细胞核后，在DNA聚合酶作用下，形成CCCDNA。CCCDNA是乙肝病毒前基因组复制的原始模板。3、HBV复制过程的特殊性：1）细胞内有稳定的CCCDNA存在；2）有一个反转录步骤。第三十一页，共76页。发病机制4、肝细胞的病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。无症状携带者：免疫耐受状态（婴幼儿）（年龄、遗传）急性肝炎或成年感染HBV者：免疫正常者。慢性肝炎：免疫低下、不完全耐受、自身免疫反应、HBV基因突变等（机制不清，与遗传、HBV基因型、机体的免疫等）重型肝炎：机体超敏反应第三十二页，共76页。第三十三页，共76页。病例1患者男性，29岁，因“乏力、厌油、尿黄、眼黄”2周就诊。查体：T36.7℃，神志清，肝病面容，皮肤巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身未见出血点。心肺（-），腹软，无压痛，肝肋下2指，剑突下3指，质软，边缘光滑，无明显触痛，脾肋下未及，肝区轻度叩痛，移浊（-），双下肢无水肿。辅助检查：1，肝功能显著异常；2，乙肝三系“大三阳”；3，其他病毒学检查阴性；4，AFP轻度升高。5，HBVDNA6.3x10^6IU/ml。6，腹部B超：肝脏体积增大，回声稍增粗。问题：1，该患者可能诊断是什么？2，需要做哪些检查？3，如何进一步治疗？第三十四页，共76页。病例2患者男，19岁，无任何症状，肝功能正常，体检发现“大三阳”，HBVDNA7.2x10^7IU/ml，AFP正常，B超未见异常。处于乙肝自然病程哪个期？是不是携带者？HBV携带者需要治疗吗？第三十五页，共76页。病例3患者男性，45岁，乙肝三系提示“小三阳”，肝功能正常，HBVDNA阴性，AFP正常，腹部B超未见异常。处于乙肝自然病程哪个期？是不是携带者？非活动性HBsAg携带者需要治疗吗？第三十六页，共76页。发病机制5、乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起：血清病（关节痛、皮疹），膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征，结节性多动脉炎。6、乙肝慢性化机制1）免疫耐受：免疫系统发育未成熟；HBeAg大量产生可能导致免疫耐受。2）免疫抑制3）遗传因素7、HBV与HCC关系密切:HBV与人染色体整合，X蛋白、前S2/S多肽反式激活，原癌基因（N-ras)激活，抑癌基因（P53)突变。第三十七页，共76页。病理解剖各型肝炎基本病理改变：肝细胞变性、坏死，同时伴有不同程度的炎症细胞浸润、间质增生和肝细胞再生。肝细胞变性：气球样变、嗜酸性变。坏死：单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎屑状坏死、桥接坏死、融合坏死。炎症细胞浸润：主要为淋巴细胞，以CD8+或CD4+T细胞为主，其他还有单核细胞、浆细胞和组织细胞。间质增生：Kupffer细胞增生，ECM增多，纤维化形成。第三十八页，共76页。气球样变ballooningdegeneration嗜酸性小体eosinophilicbody单细胞坏死signalnecrosis点状坏死spottynecrosis灶状坏死focalnecrosis碎屑状坏死piecemealnecrosis,PN桥接坏死bridgingnecrosis,BN融合坏死confluentnecrosis第三十九页，共76页。慢性肝炎

慢性肝炎病变的分级、分期：

炎症活动度的分级（G）和纤维化程度的分期（S）

慢性肝炎分级、分期标准：

炎症活动度（G）纤维化程度（S）

级汇管区及周围小叶期纤维化程度0

无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数1汇管区纤维化扩大、局限窦周点灶状坏死及小叶内纤维化2轻度PN变性、点灶状坏2汇管区周围纤维化，纤维间隔死或嗜酸性小体形成，小叶结构保留3中度PN变性、融合坏死3纤维间隔伴小叶结构紊乱，或见BN无肝硬化4重度PNBN范围广，4早期肝硬化

多小叶坏死

第四十页，共76页。A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)第四十一页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第四十二页，共76页。慢性病毒性肝炎定义：急性肝炎病程超过半年；或原有乙、丙、丁型肝炎急性发作再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病日期不明或虽无肝炎病史，但组织病理学或临床表现实验室影像学综合分析符合慢性肝炎表现者。病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据★许多病人以慢性肝炎为首发表现第四十三页，共76页。病毒性肝炎的临床类型2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准急性肝炎急性无黄疸型急性黄疸型慢性肝炎炎症分级（G)纤维化分期（S)重型肝炎（肝衰竭）急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢加急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤胆型肝炎肝炎肝硬化活动性和静止性慢性无症状携带者（chronicasymptomaticcarrier,AsC)第四十四页，共76页。乙肝临床特点1.潜伏期：1～6个月，平均3个月

2.临床类型:急性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染慢性HBV携带者慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙肝乙肝肝硬化

第四十五页，共76页。慢性乙肝临床表现轻度：症状较轻，乏力、食欲减退、厌油、肝区不适、肝稍大有轻度触痛、轻度脾肿大。部分病例症状、体征缺如。肝功能1-2项轻度异常。中度：介于轻重之间。重度：明显或持久的肝炎症状，乏力、食欲减退、腹胀、尿黄、便溏，肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾肿大，ALT和AST反复持续升高，白蛋白下降，球蛋白升高。第四十六页，共76页。慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻中重ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍

胆红素Bilμmol/L≤正常2倍＞正常2倍~＜正常3倍＞正常5倍

白蛋白（A）（g/L）≥35＜35，＞32≤32A/G≥1.41.4~1.0≤1.0Γ-球蛋白≤21%21~26≥26凝血酶原活动度（PTA）＞70%70~60＜60~＞40胆碱脂酶（CHE）（U/L）＞5400≤5400~＞2500≤2500重型肝炎：血清胆红素＞正常10倍，凝血酶原活动度＜40慢性肝炎

第四十七页，共76页。肝炎肝硬化部分乙肝、丙肝患者可进展至肝硬化根据肝脏炎症情况分为活动性和静止性肝硬化。根据肝组织病理及临床表现分为代偿期（Child-PughA级）和失代偿期肝硬化（Child-PughB、C级）。肝纤维化：未达到肝硬化。组织病理学检查，Fibroscan，肝纤维化指标（HA、PⅢP、C-IV、LN)。第四十八页，共76页。HBV携带者（课本P35）慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBVDNA阳性，1年内随访3次以上，血清检查ALT和AST均在正常范围，肝组织学无异常或轻度异常。非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA检测不到，1年内随访3次以上，血清检查ALT和AST均在正常范围，肝组织学无异常或轻度异常。第四十九页，共76页。隐匿性慢性乙肝（课本P35)血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢乙肝表现。第五十页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第五十一页，共76页。实验室检查血常规尿常规肝功能甲胎蛋白（AFP）：>500ng/ml（4周以上），200-500（8周以

上），需考虑HCC。肝纤维化指标乙肝血清标志物HBVDNA:病毒复制和传染的直接标志。影像学检查：肝活检：隐匿性肝炎的诊断、乙肝的炎症纤维化分级等。第五十二页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第五十三页，共76页。诊断流行病学资料：输血、不洁性交、与HBV感染者密切接触史、家庭成员有无HBV感染者、婴儿母亲是否HBsAg阳性。临床表现：乏力、纳差、厌油、皮肤、眼白发黄。实验室检查：乙肝血清学标志物、HBVDNA第五十四页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第五十五页，共76页。慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复30~50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生儿时期>90%成年时90~95%5年6~15％第五十六页，共76页。第一部分乙型病毒性肝炎（一）病原学（二）流行病学（三）发病机制与病理解剖（四）临床表现（五）实验室检查（六）诊断与鉴别诊断（七）预后（八）治疗（九）预防第五十七页，共76页。慢性乙肝的治疗一般治疗1）适当休息：卧床可以增加肝脏血流量。2）合理饮食：高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物。3）心理平衡：正确的疾病观，耐心、信心。药物治疗1）改善和回复肝功能：非特异性护肝药、降酶药、退黄药物2）免疫调节：胸腺肽等3）抗纤维化：丹参、冬虫夏草等4）抗病毒治疗：抑制病毒复制，减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化、肝衰竭和HCC的发生。(干扰素、核苷类似物、其他）

第五十八页，共76页。慢性乙肝抗病毒治疗的一般适应症HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；ALT≥2×ULN如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；ALT<2×ULN肝组织学：KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死排除其他因素所致的ALT升高，也排除降酶药物使用后的ALT暂时性正常。

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗第五十九页，共76页。抗病毒治疗疗效判断完全应答：HBVDNA阴转，ALT正常，HBeAg血清学转换；部分应答：介于完全应答和无应答之间；无应答：HBVDNA、ALT、HBeAg均无应答。第六十页，共76页。干扰素a作用机制：通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。有利于干扰素疗效的因素：肝炎处于活动期、ALT升高、病程短、女性、HBVDNA滴度低、组织病理有活动性炎症存在。治疗方案：普通干扰素：500万单位qod皮下注射1年Peg-INF:每周一次，皮下注射1年第六十一页，共76页。干扰素a不良反应：类流感综合征骨髓抑制（N＜500，PLT＜3万，应停药）神经精神症状失眠、皮疹、轻度脱发诱发自身免疫性疾病第六十二页，共76页。干扰素a以下情况不宜使用：血清胆红素＞正常值上限2倍失代偿期肝硬化有自身免疫性疾病有重要器官病变（严重心、肾疾患，糖尿病，甲亢、甲减，神经精神异常等）第六十三页，共76页。核苷(酸)类似物抗病毒药核苷(酸)类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗，可分为二类核苷类似物:包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等；核苷酸类似物:包括阿德福韦酯、特诺福韦等。

作用机制：作用于HBVDNA聚合酶，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。第六十四页，共76页。FDA批准用于慢性乙型肝炎治疗的药物第六十五页，共76页。耐药基因位点都位于反转录酶区第六十六页，共76页。治疗的疗程根据患者情况而定:

HBeAg阳性慢乙肝患者:HBeAg血清转换后继续用药1年以上;

HBeAg阴性慢乙肝患者:至少2年以上；

肝硬化患者:需长期应用。核苷(酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是治疗