《聚焦耐药菌感染和抗生素管理》抗感染论坛

2011年6月26日，主题为“聚焦耐药菌感染和抗生素管理”的抗感染论坛在京举行，来自我国北方地区的350位呼吸科、感染科及重症监护病房（ICU）医师参加了此次会议钟南山院士在开幕致辞时说，在全球范围内，由于抗生素的不当使用造成细菌耐药的形势越来越严峻，同样，关注耐药菌感染和抗生素的合理使用也是我国卫生主管部门关注的热点，是节省医疗费用、提高医疗质量的核心问题来自美国华盛顿大学医学院重症监护科科勒夫(Kollef)教授、台大医院感染科薛博仁教授和北京协和医院感染科的马小军教授分别从ICU抗生素耐药的控制、细菌耐药对抗生素治疗的影响以及抗菌药物的临床管理等不同角度就如何合理使用抗生素、控制细菌耐药性增加的问题进行了讲述第一页，共46页。ICU抗菌药物耐药的预防院内G-菌耐药现状及对抗菌药物治疗的影响抗菌药物临床应用及管理众所周知，肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌[耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)]和屎肠球菌是院内感染的主要致病菌，而这些细菌又可有效地“逃避”抗菌药物治疗，耐药形式严峻第二页，共46页。2009年分离自亚太地区腹腔感染G-杆菌敏感性：

肠杆菌科细菌对第3代头孢菌素的敏感性相当低Yen-HsuChenetal,JournalofInfectionFeb2011地区/国家菌株数敏感率%AMKASFEPCTXFOXCAZCROCIPEPMIMPLVXTZP亚太合计319393.637.769.259.072.765.859.160.397.198.264.785.9亚洲中国48387.825.351.839.167.756.340.237.796.198.343.987.4香港17899.444.478.770.876.484.370.275.398.999.475.393.3印度58283.319.029.624.165.625.823.923.491.992.827.273.0马来西亚14497.943.177.871.582.673.671.577.899.399.385.483.3菲律宾19295.331.376.664.664.170.867.254.296.4100.064.183.3新加坡22798.756.482.473.679.777.573.073.199.699.678.091.2韩国11094.640.980.060.960.971.860.065.592.798.270.974.6台湾61097.146.993.079.873.484.479.283.399.299.785.492.1泰国76100.039.561.847.476.354.050.063.298.7100.076.386.8越南20096.027.561.552.077.061.051.554.0100.0100.060.086.5太平洋新西南28499.356.796.188.785.992.388.490.9100.0100.092.693.0澳大利亚107100.061.795.382.275.786.083.290.790.7100.093.588.8AMK,阿米卡星；AS,阿莫西林/舒巴坦；CAZ，头孢他啶；CIP,环丙沙星；CRO,头孢曲松；CTX,头孢噻肟；EPM,厄他培南；FEP,头孢吡肟；FOX,头孢西丁；LVX,左氧氟沙星；IPM,亚胺培南；TAP,拍哌拉西林他唑巴坦总体和不同国家体外敏感性第三页，共46页。氟喹诺酮类用量与铜绿假单胞菌及G-杆菌耐药菌株增加呈正相关环丙沙星耐药菌株

%氟喹诺酮使用量,

kgX10305102025303590-931994199519961997199819992000050100150200250革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌使用氟喹诺酮类15r=0.976;P<0.001铜绿假单胞菌r=0.891;P=0.007革兰阴性杆菌Neuhauseretal.JAMA2003;289:885–888第四页，共46页。多耐药肠杆菌耐药率逐年增高

Livermore.JAntimicrobChemother2007;60:i59–i611990201812840耐药率(%)14106216199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005年份环丙沙星头孢菌素英国数据显示：多耐药肠杆菌对环丙沙星及头孢菌素耐药率呈逐年增高趋势第五页，共46页。频率(%)403020100012≥336211162501224269Numberofresistances死亡率(%)20151050012≥33631187867581012Numberofresistances经验性抗生素治疗充分率(a)和患者死亡率(b)血培养分离的大肠埃希菌多少抗生素不敏感有关

不充分抗生素治疗

充分抗生素治疗不充分的经验性抗生素治疗是大肠埃希菌血流感染（菌血症）死亡的独立危险因素

Dead

SurvivingPeraltaetal.JAntimicrobChemother2007;60:855–886第六页，共46页。随着耐药G-杆菌感染的增多，及其对β内酰胺及喹诺酮类等抗菌药物耐药性的增强，未来将更多依赖碳青霉烯类药物但KPC等碳青霉烯酶的出现也影响了碳青霉烯类药物的有效性第七页，共46页。抗菌药物管理策略及方法多学科方法：感染学、药剂学、微微生物学、流行病学2个核心策略建立抗菌药物管理小组，规范管理制度(A-Ⅰ)限制抗菌药物处方及预先控制耐药(B-Ⅱ)补充策略教育以当地微生物学为指导建立临床操作指南(A-Ⅰ)抗菌药物循环使用，制定药物使用顺序(C-Ⅱ)限制抗菌药物的治疗时间(B-Ⅱ)，联合治疗(C-Ⅱ)降阶梯治疗(A-Ⅱ)优化给药剂量(A-Ⅱ)静脉口服序贯治疗(A-Ⅲ)DellitTH,etal.CID2007;44:159-77第八页，共46页。ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50病例数/1000患者日1月3月5月7月9月11月1月3月五月7月9月11月1月三月5月7月9月11月1月200520062007第1周期第2周期第3周期使用去污剂,/石碳酸复合物替代次氯酸钠溶液开始干预多层面干预可以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染多层面干预后，患者不动杆菌感染人数显著下降第九页，共46页。降阶梯—一种平衡的方法选择正确的/最好的抗生素考虑联合治疗正确的剂量和用药间隔监测培养/实验室凭微生物学报告收缩抗菌谱缩短治疗时间监视临床终点管理对诊断的评估避免不必要的抗生素起始充分的抗生素治疗第十页，共46页。在临床工作中，常不能严格遵守抗菌药物管理原则，如抗菌药物使用过量、治疗时间过长和未实现降阶梯治疗等因此，要求医师应注意以下几点：减少不必要抗菌药物的使用缩短抗菌药物治疗时间采用更有效的治疗，即联合治疗、延长某些时间依赖性抗菌药物的输注时间和使用新抗菌药物等第十一页，共46页。对需入住ICU的感染患者，

不充分的抗菌药物治疗增加死亡率ICU=重症监护病房.感染部位包括：血液、肺、伤口、胃肠道、泌尿道、以及其他

(包括腹腔感染、脑膜炎、心内膜炎和皮肤或筋膜感染).KollefMH.Chest.1999;115:462-474.院内死亡率(%)01020304060所有原因P<.001感染相关性P<.001死亡因素不充分的抗菌药物治疗充分的抗菌药物治疗5052%24%42%18%前瞻性、单中心、队列研究(n=2000)655(32.8%)感染，169(25.8%)不合适用药第十二页，共46页。ChastreJ,etal.JAMA.

2003;290(19):2588-2598.VAP患者中抗菌药物短程治疗的有效性死亡率(%)8天方案肺部感染复发(%)051015202501020304026%29%17%19%90%CI:–3.7–6.9;P=.41前瞻性,多中心,随机,双盲试验(法国)15天方案8天方案15天方案35/20437/19790%CI:–3.2–9.1;P=.1653/20457/197接受起始充分经验性抗菌药物治疗的患者死亡率及肺部感染复发率均明显降低CI=可信区间第十三页，共46页。剂量500mg1h500mg4h1500mg

(24小时持续输注)MIC=43216842106428101231%49%100%T>MIC24延长碳青霉烯类输注时间增加%T>MIC

碳青霉烯类的浓度

(mg/L)输注时间(h)亚胺培南的MIC=4mg/L，可使用每日3次，每次1g/2h内静脉输注，使其血药浓度超过MIC水平的时间延长第十四页，共46页。碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦

治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的预后更好

KuoLC,LaiCC,LiaoCH,etal.Multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniibacteraemia:clinicalfeatures,antimicrobialtherapyandoutcome.ClinMicrobiolInfect.2007;13(2):196–198.N=5N=26N=10MDR鲍曼不动杆菌感染患者使用不同抗菌药物治疗的病死率死亡率(%)第十五页，共46页。ICU抗菌药物耐药的预防院内G-菌耐药现状及对抗菌药物治疗的影响抗菌药物临床应用及管理第十六页，共46页。导致医院感染性肺炎的常见耐药菌为产ESBL肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌抗菌药物的经验性起始治疗是否充分决定了患者预后，而抗菌药物的选择则需要结合各地区、各医院自己的流行病学和药敏数据产ESBL肠杆菌科细菌感染的治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的治疗第十七页，共46页。13967株5380株431株1733株1623株呼吸道尿液粪便伤口分泌物血液克雷伯菌属15.3%大肠埃希菌47.1%金葡菌22.7%凝(-)葡萄球菌50.2%志贺菌属80.7%金葡菌14.7%肠球菌21.0%大肠埃希菌16.7%大肠埃希菌11.5%不动杆菌12.8%克雷伯菌8.2%铜绿假单孢菌9.5%金葡菌7.7%铜绿假单胞菌11.4%凝(-)葡萄球菌5.8%克雷伯菌

8.9%克雷伯菌5.7%汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.肠杆菌科是我国医院各类标本中主要致病菌第十八页，共46页。汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的产ESBL率不断上升产ESBL菌株(%)第十九页，共46页。Drugs2010;70:313-33.类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染亚胺培南/美罗培南阿米卡星(?)肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染产ESBL细菌产ESBL肠杆菌科细菌感染的抗菌药物选择第二十页，共46页。p=0.40p=0.24p=0.01p<0.001患者(%)氨基糖苷类(n=20)β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(n=33)碳青霉烯类(n=28)环丙沙星(n=16)碳青霉烯类药物可显著降低产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者死亡率186例ESBL所致菌症患者，97例ESBL菌血症患者接受适当治疗Tumbarelloetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:1987-1994与氟喹诺酮类、头孢菌素类或β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂类药物相比，碳青霉烯类药物可显著降低产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症所致14天死亡率第二十一页，共46页。碳青霉素类非-碳青霉烯类非-头孢菌素类头孢菌素类NYLee,WCKo,PRHsueh.DiagnMicrobiolInfectDis(accept)累积生存率累积生存率发生菌血症后至死亡时间(天)发生菌血症后至死亡时间(天)碳青霉烯类药物可显著提高产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌感染患者生存率与非碳青霉烯类、头孢菌素类药物相比，使用碳青霉烯类药物可显著提高产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌所致菌血症患者的30天累积生存率第二十二页，共46页。产ESBL肠杆菌科细菌感染的治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的治疗导致医院感染性肺炎的常见耐药菌为产ESBL肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌抗菌药物的经验性起始治疗是否充分决定了患者预后，而抗菌药物的选择则需要结合各地区、各医院自己的流行病学和药敏数据第二十三页，共46页。MDR或PDR超级细菌感染的抗菌药物治疗铜绿假单胞菌联合≥2种敏感抗菌药物单用或联合使用粘菌素治疗(PDR)鲍曼不动杆菌一种碳青霉烯类(亚胺培南)+舒巴坦联合粘菌素(亚胺培南)联合替加环素(亚胺培南)BontenMJetal.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.第二十四页，共46页。不动杆菌感染治疗：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯类CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药第二十五页，共46页。病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)3.KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.以碳青霉烯为基础的联合治疗

显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，

MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降第二十六页，共46页。ICU抗菌药物耐药的预防院内G-菌耐药现状及对抗菌药物治疗的影响抗菌药物临床应用及管理第二十七页，共46页。面对细菌耐药的挑战、治疗选择的窘境，以及为执行卫生部办公厅关于2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案，临床医师应该怎么做？合理控制3代头孢菌素的使用厄他培南在中重度社区获得性呼吸道感染中的应用厄他培南在腹腔感染中的应用厄他培南可改善院内微生物环境降低耐药发生第二十八页，共46页。我国医疗机构流行的G-杆菌G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌克雷伯菌属铜绿假单孢菌不动杆菌肠杆菌汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.前4位为大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌第二十九页，共46页。49120-3.3%1.7%45560-11.1%1.8%41630-42.2%17.8%菌株数检出率范围总检出率铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌克雷伯菌属2009年泛耐药菌株的检出率泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.第三十页，共46页。采用三代头孢菌素治疗，

是产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素研究者认为，慎用三代头孢菌素有助于预防产ESBL肠杆菌感染药物治疗史ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌药物19(82.6%)42(67.7%)0.176既往使用头孢菌素13(56.5%)17(27.4%)0.013既往使用三代头孢12(52.2%)13(21.0%)0.005既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加多变量回归分析显示，既往使用三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素风险比=4.146,95%CI1.448–11.875,P=0.008一项回顾性调查研究，评估产ESBL大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌属感染的风险因素及其对患者临床预后的影响28.B.Duetal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723第三十一页，共46页。普通三代头孢菌素已经成为大多数手术科室预防用药主要选择普通三代头孢菌素已经成为多数手术科室感染患者的重要治疗选择与内科相比，外科中耐药G-杆菌更多第三十二页，共46页。3R正确的时机、选用正确的抗菌药物种类用于正确的患者2D合适的剂量治疗时间2M最大化的临床效果最小的耐药菌出现+不合理抗菌药物使用会导致菌群失调、诱发耐药并导致治疗失败AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416CurrentOpinioninInfectiousDiseases2011,24(suppl1):S21–S31应对策略—抗菌药物的合理使用第三十三页，共46页。面对细菌耐药的挑战、治疗选择的窘境，以及为执行卫生部办公厅关于2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案，临床医师应该怎么做？合理控制3代头孢菌素的使用厄他培南在中重度社区获得性呼吸道感染中的应用厄他培南在腹腔感染中的应用厄他培南可改善院内微生物环境降低耐药发生第三十四页，共46页。厄他培南被证实为对肺炎链球菌活性最高的抗菌药物之一厄他培南被证实为对肺炎链球菌活性最高的抗菌药物之一。其MIC90

值在0.03-1μg/ml范围内，平均值＜0.25μg/ml呼吸道分离株(数量)头孢呋辛头孢噻肟阿莫西林/克拉维酸美罗培南厄他培南总计(5054)20.25青霉素敏感型(3987)0.250.060.030.060.03青霉素中介耐药型(691)20.510.250.25青霉素耐药型(354)8120.51大环内酯类耐药型(445)4120.50.5环丙沙星耐药型(89)40.510.250.5HobanDJetal.The43rdICAAC,Chicago,IL,USA,September14–17,2003(PosterE-2009).第三十五页，共46页。厄他培南被众多指南推荐为中-重度社区获得性呼吸道感染的经验性治疗一线药物之一2007年美国IDSA/ATC成人CAP管理指南首选抗菌药物替代抗菌药物肠杆菌属第三代头孢菌素β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、厄他培南氟喹诺酮类药物2007年中华医学会呼吸病学分会CAP诊断和治疗指南需入住ICU的重症患者常见病原体经验性抗感染治疗建议A组:无铜绿假单孢菌感染危险因素肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌①头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；②静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；③静脉注射β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂(如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦)联合静脉注射大环内酯类；④厄他培南联合静脉注射大环内酯类。LioneletalClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72；中华医学会呼吸病学分会.全科医学临床与教育.2007.Vol.5,No.4:270第三十六页，共46页。面对细菌耐药的挑战、治疗选择的窘境，以及为执行卫生部办公厅关于2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案，临床医师应该怎么做？合理控制3代头孢菌素的使用厄他培南在中重度社区获得性呼吸道感染中的应用厄他培南在腹腔感染中的应用厄他培南可改善院内微生物环境降低耐药发生第三十七页，共46页。肠杆菌科细菌是引起腹腔感染的最主要G-杆菌肠杆菌科细菌以大肠杆菌最常见，占49.2%第三十八页，共46页。肠杆菌科细菌对碳青霉烯的敏感性始终保持最高第三十九页，共46页。2009年美国SIS/IDSA成人及儿童复杂性腹腔感染诊治指南复杂性腹腔感染诊治指南推荐：起始经验治疗方案及药物药物方案社区获得性感染（儿童）社区获得性感染（成人）轻到中度：阑尾穿孔或脓肿及其他轻到中度感染高风险或重度：严重生理紊乱、高龄或免疫抑制状态单独用药厄他培南、美罗培南、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦等头孢西丁、厄他培南、莫西沙星、替加环素等亚胺培南/西司他丁、美罗培南、多尼培南联合用药头孢曲松/甲硝唑；庆大霉素或妥布霉素/甲硝唑或克林霉素；有/无氨苄西林头孢呋辛、头孢曲松、环丙沙星或左氧氟沙星/甲硝唑头孢吡肟、环丙沙星或左氧氟沙星等/甲硝唑Josephetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;50:133–164厄他培南指南推荐(1)第四十页，共46页。2006年亚洲国际化疗协会复杂性腹腔感染经验治疗指南轻到中度感染重度感染单药治疗方案厄他培南哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦美罗培南联合治疗方案第三