GOLD2014主要更新和慢阻肺个体化药物治疗(2014-11)

2014版GOLD更新说明2014年在GOLD2013修订版的基础上再次进行了更新，已在GOLD官方网站（）公布。该更新主要参考了从2013年1月1日至2013年12月31日发表在PubMed（）上的出版物，共计292篇，其中的30篇对GOLD（2014更新版）产生了重要影响。GOLD2014更新版，延续了GOLD2013修订版的框架和中心内容，并对COPD的诊断、评估、管理作出了完善或新推荐。GOLD2014.第一页，共44页。增添的内容（1）：疾病进展17页,左栏，最后段，第5行:

“死亡前一年运动耐受力可能明显下降”第二页，共44页。增添的内容（2）：LAMA23页,右栏，第二段，第13行，

抗胆碱能药物阿迪溴胺（aclidinium）的作用时间超过12小时，而噻托溴铵和格隆溴铵作用超过24小时23页,右栏，第二段，增加阿迪溴胺和格隆溴铵在改善肺功能和气促方法与噻托溴铵相似，但其他终点的数据很少第三页，共44页。增添的内容（3）：LAMA安全性24页,左栏，第一段最后，修改为在TIOSPIR®试验中显示病死率和急性加重频率在噻托溴铵干粉吸入和软雾吸入之间无差异。

有报道经全面罩吸入雾化溶液诱发急性青光眼，可能与溶液对眼睛的直接作用有关。第四页，共44页。增添的内容（4）LAMA+LABA24页,右栏，第二段最后，增加

“联合LABA和LAMA显著增加肺功能，但对患者报告的其他终点的影响有限。太少的证据评估是否联合的长效支气管舒张剂比单用噻托溴铵在预防急性加重方面更加有效”。第五页，共44页。增添的内容（5）：运动耐力与营养支持26页,右栏，最后段结尾，增加

“然而，运动耐力的增加不一定体现为日常体力活动的增加”28页,右栏，第二段，修改为

营养不良者中，低-中度的依据提示，营养支持显著增加慢阻肺患者体重和非脂肪体块、6分钟步行距离、呼吸肌肉力量和SGRQ比基线显著改善。但补充的最佳的量和周期仍然不明确。第六页，共44页。增添的内容（6）：治疗的建议35页,左栏，第三段，第4行，修改为“

然而，对于所有A组病人，依据其对肺功能和气促的作用，短效支气管舒张剂按需使用被推荐为首选治疗”37页,左栏，监控与随访部分的第一段结尾部分，

增加“在慢阻肺的日常医疗中，与常规的医疗相比，综合的自我管理或规律的监控在生活质量和自我效能方面没有显示出长期的益处。”第七页，共44页。增添的内容（7）：关于急性加重的治疗42页,右栏，第一行，

删除“

推荐用30-40mg强的松龙，10-14天(依据D)”,

增加“推荐用40mg强的松龙，5天(依据B)”42页,右栏，第一段的结尾部分，增加

“在AECOPD中，雾化吸入沙丁胺醇中添加镁对FEV1无作用”第八页，共44页。2014GOLD加重期管理中关于糖皮质激素的更新1推荐使用泼尼松30~40mg/d，10~14天改为推荐使用泼尼松40mg/d，连续5天（B类证据），尽管关于激素治疗AECOPD的最佳疗程，尚无充足的数据得出确切的结论。单独雾化布地奈德可替代口服激素。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.长期使用全身激素是COPD患者死亡风险增加的独立危险因素2第九页，共44页。REDUCE研究：短期vs.传统激素治疗多中心，双盲，随机AECOPD患者(N=314)Day1甲强龙40mgivDay2~5泼尼松40mg/dDay1甲强龙40mgivDay2~14泼尼松(

40mg/d)结果：达到主要终点的，5天组和14天组分别各有56例和57例，5天治疗组疗效非劣于14天组主要终点指标：到下次急性发作的时间，随访半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.第十页，共44页。增添的内容（8）：其他43页，辅助治疗段的结尾，增加

“

住院的AECOPD患者中深静脉栓塞和肺栓塞的风险增加，预防栓塞的措施需要加强”45页,左栏，急性加重家庭治疗部分的最后，增加

“来源于不同研究的逐渐增加的数据提示，现有的各种远程医疗没有显示使慢阻肺患者获益。因此，慢阻肺中不推荐远程医疗。”第十一页，共44页。2014版GOLD新增第7章的说明呼吸道疾病的症状随年龄而变化，通常40岁之后，很难区分慢性气流受限是由哮喘引起还是COPD引起。很大一部分慢性气道疾病的患者，既有哮喘又有COPD的症状特点，因此，“重叠症状”被广泛关注。这种类型的慢性气流受限尚无统一名称或定义。研究表明：有“重叠症状”的患者加重频率更高，生活质量更差，肺功能下降更快、高死亡率、消耗更多卫生资源。15~55%的患者出现“重叠症状”，最终，15~20%患者确诊为哮喘和COPD。

GOLD和GINA科学委员会提出了区分哮喘和COPD以及“重叠症状”的新理念——AsthmaCOPDOverlapSyndrome（ACOS）。用综合征的概念去理解、归纳、抽象、定义。哮喘COPD重叠综合征（ACOS）提供了初始治疗方法，但需要临床、病理生理学及遗传学进一步验证。GOLD2014.第十二页，共44页。慢阻肺的个体化优化药物治疗稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗第十三页，共44页。（1）慢阻肺-支气管哮喘重叠综合征：ICS+长效支气管舒张剂；（2）非频繁加重表型：长效支气管舒张剂和/或茶碱；（3）以慢支炎为主频繁加重表型:长效支气管舒张剂+ICS和PDE-4抑制剂（罗氟司特）等；（4）以肺气肿为主的频繁加重表型：长效支气管舒张剂(+ICS);(5)局部肺气肿特别明显：肺减容术一、COPD临床表型与治疗选择MiravitllesM,etal.TreatmentofCOPDbyclinicalphenotypes:puttingoldevidenceintoclinicalpractice.EurRespirJ2013,41:1252-1256.初步的研究探索结果，多数个体难以明确分到某一表型第十四页，共44页。二、稳定期慢阻肺对治疗的反应第十五页，共44页。COPD治疗后肺功能变化（与哮喘比较）第十六页，共44页。COPD肺功能的动态变化

（使用支气管扩张剂后FEV1）校正的平均

FEV1变化量(mL)024487296120156时间(周)–150–100–50050100安慰剂SALMFP***†舒利迭®15241521153415331248131713461375受试者人数11281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*与安慰剂相比p<0.001;†与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p<0.001 Calverleyetal.NEJM2007第十七页，共44页。COPD治疗的目标与评价临床症状改善（一定程度）：短期：症状、运动耐受能力、生活质量（有限的）长期：急性发作、病死率等（相对的）生理学指标：FEV1：改善轻微肺容量变化（功能残气量和动态过度充气）：改变比FEV1更明显，与呼吸困难和运动耐受能力改善有更好的相关呼吸动力学变化：呼吸肌肉力量、呼吸中枢驱动新的评价指标：

HRCT，炎症介质谱等第十八页，共44页。GlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD

三、药物治疗的发展与选择应用2-激动剂

短效2-激动剂长效2-激动剂/超长效（维持24小时）抗胆碱能短效抗胆碱能长效抗胆碱能短效2-激动剂+抗胆碱能复方吸入剂茶碱类吸入激素长效2-激动剂+吸入激素复方吸入剂全身激素磷酸二酯酶-4抑制剂第十九页，共44页。患者首选次选备选ASAMA必要时或SABA必要时LAMALABASABA和SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶碱CICS/LABA或LAMALAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂LABA和PDE4抑制剂SABA和/或SAMA茶碱DICS/LABA和/或LAMAICS/LABA和LAMAICS/LABA和PDE4抑制剂LAMA和LABALAMA和PDE4抑制剂羧甲斯坦SABA和/或SAMA茶碱20SABA

：短效β2受体激动剂LABA：长效β2受体激动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂ICS：吸入性糖皮质激素GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)2014COPD稳定期药物治疗方案（2014年GOLD治疗指南）第二十页，共44页。β2受体激动剂的发展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗新的特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂高选择起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效快起效作用时间短效短效短效长效长效超长效21第二十一页，共44页。支气管舒张剂的发展方向DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.22快起效长效多种作用途径联合安全第二十二页，共44页。五、COPD抗炎治疗的探索单纯吸入激素（不再推荐）支气管舒张剂（不具有明显的抗炎作用）支气管舒张剂+吸入激素发展新的抗炎药物（磷酸二酯酶抑制剂+炎症介质的拮抗剂等）第二十三页，共44页。六、COPD共患病的认识与处理GOLD2011的主要更新之一（新添章节）新指南重点关注：心血管、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、感染、代谢综合征与糖尿病全身表现（Systemicmanifestation）：体重下降、营养不良、骨骼肌功能异常等传统的并发症（complications）：自发性气胸、肺动脉高压与慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞、第二十四页，共44页。

COPD伴发病和全身表现的机制肺癌外周肺炎症缺血性心脏病心力衰竭骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血抑郁全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D“溢出”BarnesPJetal,EurRespirJ.2009;33:1165–1185骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α缺血性心脏病心力衰竭抑郁骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血IL-6：白介素6IL-1β：白介素1βTNF-α：肿瘤抑制因子α共同的致病因素炎症反应和全身的影响气道的损伤和清除能力下降疾病间的相互影响？共同的易感基因？第二十五页，共44页。COPD伴发病处理：总体原则伴发病存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗各种伴发病均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD时需要改变各种伴发病的治疗方案

GOLD2011第二十六页，共44页。COPD合并缺血性心脏病（IHD）

处理原则COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断不足一、COPD患者合并IHD治疗：应该按照IHD指南进行治疗。应用β阻断剂：如果有β1阻断剂应用指征，推荐使用选择性β1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。

二、IHD患者的COPD治疗：按COPD常规治疗进行在合并存在不稳定心绞痛时，应该避免使用高剂量的β2激动剂。（注意个体化的问题）

GOLD2011第二十七页，共44页。合并心力衰竭（HF）的处理原则常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF（与AECOPD鉴别）

大约

30%的HF患者临床上合并COPD（住院需求增加）

HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因（尤其是老年人）

一、COPD患者合并HF治疗：HF应该按照常规HF的指南进行治疗（临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗）选择性β1阻断剂：改善HF的生存率，而且安全

[比索洛尔（bisoprolol）治疗COPD患者合并HF时，FEV1有一定程度的降低，但未出现症状和生命质量的恶化，临床获益明显高于潜在风险]

二、HF患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗重症HF患者吸入β2激动剂治疗需要密切观察随诊（有个别研究报道HF患者吸入β2激动剂治疗增加了死亡和住院的风险）

GOLD2011第二十八页，共44页。合并高血压（HBP）的处理原则高血压是COPD最为常见的伴发病，对疾病预后有影响。

一、COPD患者合并高血压的治疗：高血压应该按照高血压指南进行常规治疗有指征应用时，应该选择选择性β1阻断剂。

二、高血压患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗GOLD2011第二十九页，共44页。小结：稳定期慢阻肺的治疗研究热点：临床表型和生物标记物---个体化治疗支气管舒张剂是基础治疗和缓解症状的主要治疗（快起效、长效更有效）抗炎治疗可减少急性加重频率（尤其是非感染相关的）ICS+LABA联合治疗的适应症和药物选择值得关注多种药物联合治疗是否能够优化治疗效果？如何选择病例？需要重视共患病的处理也需要关注非药物治疗的问题第三十页，共44页。慢阻肺的个体化优化药物治疗稳定期的药物治疗急性加重期的药物治疗第三十一页，共44页。COPD急性加重的诱因和机制WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气COPD炎症性气道加剧的气道炎症反应病毒细菌污染共同作用效果诱发因素COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气病毒xx慢性炎症基础上发生的急性炎症加重——COPD急性加重机制第三十二页，共44页。AECOPD的诱发因素是什么？呼吸系统感染（细菌、病毒、偶有真菌）气道痉挛（空气污染，气候改变等导致）药物治疗的中断排痰障碍其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病合类似AECOPD的表现：并心功能不全、气胸、胸腔积液、返流误吸第三十三页，共44页。Anthonisen分型I类患者同时具有三个标准推荐使用抗生素II类患者具有两项标准有脓性痰,推荐使用抗生素无脓性痰,不推荐使用抗生素III类患者仅具有一项标准不推荐使用抗生素标准:1)气促加重2)咳嗽痰量增加3)脓性痰第三十四页，共44页。AECOPD临床处理的要点1、寻找急性加重的诱发原因2、判断是否存在感染和合理应用抗菌药物3、加强平喘治疗（吸入支气管舒张剂和全身激素）4、AECOPD合并呼吸衰竭的处理（氧疗和机械通气）5、防治可能存在的并发症、伴发病等。6、最大程度恢复肺功能，并建立长期治疗的计划7、对患者的指导教育第三十五页，共44页。AECOPD抗菌治疗策略应该符合GOLD的总体治疗原则:迅速改善患者症状,改善肺功能早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓疾病进展，降低死亡率减少AECOPD的发病次数延长两次急性发作的间期第三十六页，共44页。糖皮质激素治疗AECOPD的总体评价全身糖皮质激素:口服或者静脉支气管扩张剂+糖皮质激素建议:强的松龙40mg/d,5天延长给药时间不增加疗效,却会增加副作用雾化糖皮质激素作为糖皮质激素