cobasHPV检测临床应用

主要内容1第一页，共52页。HPV与子宫颈癌

子宫颈癌概况全球第二大妇科恶性肿瘤全世界每年500,000新发病例和250,000死亡病例2011年卫生部数据显示，中国宫颈癌每年新发病例13.2万，有约3万名妇女死于宫颈癌第二页，共52页。HPV与子宫颈癌

人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的病因1976年德国科学家楚尔.豪森（zurHausen）通过PCR分子检测方法证实HPV与子宫颈癌的关系1999年99.7%的子宫颈癌中发现HPV病毒目前，已经发现的HPV型别大约有100多种，WHO（2005年）确认与子宫颈癌相关的高危型HPV有14种：HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,682008年诺贝尔医学奖得主：楚尔.豪森zurHausen第三页，共52页。18453133353951525658596668HPV与子宫颈癌

HPV16和18型导致~70%宫颈癌型别%子宫颈癌分布57%16%7%4%3%<13%16第四页，共52页。HSILCIN2CIN3CIN1正常上皮浸润癌异常细胞正常细胞HPV与子宫颈癌

HPV感染与子宫颈癌的预防HPV感染基底层HPV持续感染（数十年）ASCUS/LISL筛查治疗宫颈癌是目前唯一病因明确，并可以实现早发现、早治疗的癌症，“筛查”癌前病变是预防的关键第五页，共52页。HPV与子宫颈癌

筛查在子宫颈癌预防的作用近50年筛查大大减少了宫颈癌发病与死亡率在被诊断为子宫颈癌的患者中

50%从未进行过筛查

10%5年内未做过筛查虽然已经有了HPV疫苗上市，但HPV疫苗过高的价格却使普通公众望而难及，纳入国家计划免疫更是财政力不从心的。未来的几十年仍主要靠筛查预防宫颈癌宫颈癌：迟到的防线[2013-08-20]第六页，共52页。HPV与子宫颈癌

子宫颈癌筛查方法的进展2006

Gardasil®HPV疫苗1996

液基细胞1999HC22009

Cervista®hrHPV检测16/18检测

1990s2000s1940s1976豪森首先提出HPV感染与宫颈癌发生的关系2011

cobas®16/18/hrHPV

检测

ZurHausenH.CancerRes.1976;36;7941941

巴氏涂片第七页，共52页。HPV与子宫颈癌

单独使用细胞学进行筛查的局限性对CIN2+的敏感性较低1对腺癌不敏感2主观影响大，重复性差1ASC-US对于癌前病变的特异性差1

需要频繁的筛查（至少每2-3年）31.CastlePE,etal.LancetOncol.2011;12:880-890;2.HerzogTJ,MonkBJ.AmJObstetGynecol.2007;197:566-571;3.ACOGPracticeBulletinno.109:Cervicalcytologyscreening.ObstetGynecol.2009;114:1409-1420.第八页，共52页。HPV与子宫颈癌

全球子宫颈癌发病率进入平台期近年来宫颈癌的发病率趋于平缓，细胞学检查未能进一步降低宫颈癌的发病率*Standardizedusingtheworldreferencepopulation.FerlayJ,etal.GLOBOCAN2008.http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/cervix.asp.

AccessedMarch15,2012.IARCCancerBase.Lyon;2010.第九页，共52页。HPV与子宫颈癌

比较细胞学和HPV检测的临床敏感度（≥CIN2）检测灵敏度平均增加35.7%Bigras

(N=13,842)Cardenas

(N=1850)Coste

(N=3080)Kulasingam

(N=774)Mayrand

(N=9977)Petry

(N=7908)020406080100CytologySensitivity*for≥CIN2(%)*Studiesperformedindevelopedcountriesinwomen30yearsandolder.WhitlockEP,etal.AnnInternMed.2011;155:687-697,W214-215.在六项有组织的国家筛查项目中，HPVDNA检测对于CIN2以上病变的灵敏度比

细胞学检测高出35.7%第十页，共52页。HPV与子宫颈癌

细胞学对腺癌不敏感Age-adjustedratesper100,000

womenintheUS0123456789101973-19771978-19821983-19871988-19921993-1996鳞癌鳞癌的发生有下降趋势，但腺癌呈增长趋势USdatashown.，SCC,squamouscellcarcinoma;ADC,adenocarcinoma.SmithHO,etal.GynecolOncol.2000;78:97-105.第十一页，共52页。HPV与子宫颈癌

HPV检测对腺癌表现出较好的敏感性Kaiser医疗中心研究数据*2003-2010年，30-64岁筛查965,360人32,374人为高危HPV(+)细胞学(-)随访5年：宫颈癌的累积风险为0.34%其中一半是腺癌*Katki,HormuzdA.PhD1;Schiffman,MarkMD,MPH1,etal.Five-YearRisksofCIN3+andCervicalCancerAmongWomenWhoTestPap-NegativeButAreHPV-Positive.JournalofLowerGenitalTractDisease.2013,4(17):56-63.第十二页，共52页。

主要内容2第十三页，共52页。HPV检测的临床应用

美国癌症协会（AmericanCancerSociety,ACS）美国阴道镜和宫颈病理学会（AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,ASCCP）美国临床病理学会（AmericanSocietyforClinicalPathology,ASCP）欧洲下生殖道感染肿瘤学会（EUROGIN）第十四页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV检测初筛（2009年EUROGIN）25-64岁HPV检测细胞学间隔5年筛查阳性阴性阴道镜HPV16或mRNA或p16正常或边界≥轻度异常阴道镜间隔3-5年筛查任一阳性阴性筛查ASC-US分流术后随访AdoptedfromCuzickJ.etal.Eurogin2009.Nice,France第十五页，共52页。HPV检测的临床应用

2014年3月FDA委员会一致推荐第十六页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV检测初筛（2014年4月FDA批准）筛查ASC-US分流术后随访第十七页，共52页。HPV检测的临床应用

cobasHPV检测用于一线初级筛查HPV16/18+常规筛查HPV-细胞学12hrHPV+间隔12个月重复联合检测NILM≥ASC-US≥25岁cobasHPV检测阴道镜阴道镜第十八页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）SaslowD,SolomonD,LawsonHWetal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.AmJClinPathol.2012Apr;137(4):516-42.筛查

ASC-US分流术后随访人群推荐筛查方法＜21岁不筛查21～29岁每3年一次的单独细胞学筛查30～65岁每5年一次的HPV和细胞学联合筛查（优先推荐）每3年一次的单独细胞学筛查（可接受的）>65岁近10年有连续3次阴性细胞学结果或连续2次阴性联合筛查结果且末次筛查在近5年内的>65岁女性,停止筛查。第十九页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV检测联合细胞学筛查（2012年ASCCP/ACS/ASCP）HPV

&Pap*Pap≥LSILHPV+&Pap-HPV-&ASC-USHPV-&Pap-HPV+&ASC-US阴道镜间隔5年筛查间隔3年筛查HPV16/18+HPV16/18-HPV16/18分型立即重复联合检测间隔12个月HPV+或≥ASCHPV-&Pap-阴道镜间隔3年筛查重复联合检测间隔12个月

*Pap指细胞学检查筛查

ASC-US分流术后随访cobasHPV一次检测，即可完成指南推荐的两个步骤：高危型筛查+HPV16/18分流第二十页，共52页。HPV检测的临床应用

2012年ASCCP/ACS/ASCP的观点筛查需要识别可能进展为浸润癌的癌前病变（最大化筛查的益处）需要避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的筛查和不必要治疗（最小化筛查的潜在危害）Theoptimalscreeningstrategyshouldidentifythosecervicalcancerprecursorslikelytoprogresstoinvasivecancers(maximizingthebenefitsofscreening)andavoidthedetectionandunnecessarytreatmentoftransientHPVinfectionanditsassociatedbenignlesionsthatarenotdestinedtobecomecancerous(minimizingthepotentialharmsassociatedwithscreening).筛查

ASC-US分流术后随访第二十一页，共52页。HPV检测的临床应用

用于筛查的HPV检测应具备的重要特质检测高危HPV亚型FDA批准经过大规模临床验证的HPV检测：≥92±3%灵敏度≥CIN3筛查环境下特异性≥85%最佳平衡临床敏感度和特异度，优化检测出≥CIN2病变的同时，最大限度地减少对一过性感染的检出率通过大型前瞻性临床试验进行有效性验证和其他经过验证的检测相比具有非劣效性筛查

ASC-US分流术后随访第二十二页，共52页。2007年，ASCCP指南要求：实验室应该只使用经过临床验证的HPV检测方法，亦即该检测方法需具有可接受的重复性、临床敏感性、特异性、阳性和阴性预测值的。HPV检测的临床应用

HPV检测方法所应具备的条件——临床验证(II)筛查

ASC-US分流术后随访第二十三页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV检测方法所应具备的条件——临床验证(II)RequirementofaHPVTest-Saslowetal.(2012)thesensitivityofHPVtestingforCIN3+andCIN2+shouldbegreaterthanorequalto90%Laboratory-developedtests(LDTs),whicharecurrentlyexemptfromregulatoryoversightbytheFDA,rarelyhaveundergonethenecessaryevaluationusingclinicalendpointsofCIN3andCIN2inproperlydesignedstudies.Therefore,werecommendagainsttheuseofLDTsforcervicalcancerscreeningHPVrefersonlytohigh-riskHPV.OtherHPVtypesareunrelatedtocervicalcancerandshouldnotbeusedincervicalcancerscreening.Testingforlow-riskHPVtypeshasnoclinicalroleincervicalcancerscreeningortheevaluationofwomenwithabnormalcytology2012年，ASCCP/ACS/ASCP强调：对于HPV检测方法的评估，应以CIN2和CIN3作为研究判定终点HPV检测CIN2+和CIN3+的敏感度应该大于等于90%没有获得FDA认证的实验室自行开发的HPV检测，很少能够以CIN2+和CIN3+作为判定终点进行必要的临床验证。因此，我们建议不要将这些未经临床验证的HPV检测用于宫颈癌筛查。筛查

ASC-US分流术后随访第二十四页，共52页。HPV检测的临床应用

Pap≥LSILHPV+&Pap-HPV-&ASC-USHPV-&Pap-HPV+&ASC-US2012年ASCCP/ACS/ASCP指南：大规模队列研究和ATHENA研究表明，在HPV阳性但细胞学阴性的妇女中，HPV16阳性或HPV16/18阳性与临床CIN3及癌症的短期风险相关，支持立即阴道镜转诊。HPV

&Pap*

*Pap指细胞学检查筛查

ASC-US分流术后随访第二十五页，共52页。HPV检测的临床应用

>10%立即阴道镜2-10%间隔1年重复检测<2%常规筛查CastlePEetal.AmJObstetGynecol2007;197:356CastlePE2007年提出“风险管理”模型，合理、有效及高成本效益地规范筛查

筛查

ASC-US分流术后随访第二十六页，共52页。HPV检测的临床应用

2012年ASCCP指南的更新原则：“基于风险”及“风险相似、管理相似”

HPV

&Pap*Pap≥LSILHPV+&Pap-HPV-&ASC-USHPV-&Pap-HPV+&ASC-US间隔5年筛查间隔3年筛查KatkiHA,SchiffmanM,CastlePE,FettermanB,PoitrasNE,ThomasLoreyT,etal.BenchmarkingCIN3+riskasthebasisforincorporatingHPVandPapcotestingintocervicalscreeningandmanagementguidelines.JLowerGenitTractDis,2013;17:S28-S35.阴道镜5年CIN3+的绝对风险值（基于美国北加尼福利亚洲kaiser研究中心140万妇女风险研究数据）5%2%0.1%6-12月复查0.08%0.45%4.5%6.8%5.3%

*Pap指细胞学检查筛查

ASC-US分流术后随访第二十七页，共52页。HPV检测的临床应用

美国最大规模的(子宫颈癌)注册研究验证产品：cobasHPV检测入组人群：＞47000人份参与的临床研究中心：分布于美国23个洲，61临床研究中心参与专家组成员：PhilipCastle,PHD（2012ASCCP指南更新小组成员），ThomasC.WrightJr,MD（前ASCCP主席）等历时：4年，2008-2009年横断面研究（~47000人）及2009-2012年纵观研究（~8600人）耗资：1亿美金已发表文献：12篇筛查

ASC-US分流术后随访第二十八页，共52页。HPV检测的临床应用

CIN3+绝对风险(%)8.44.315.920.0Overall其他12高险HPV+HPV+HPV16+/18+HPV-HPV18+HPV16+010203040ASCUS人群cobasHPV检测CIN3+的绝对风险筛查

ASC-US分流术后随访第二十九页，共52页。HPV检测的临床应用

02468101214161820CIN3+绝对风险(%)0.50.3

2.4

4.0

5.711.7

9.8Overall其他12高险HPV+HPV+HPV16+/18+HPV-HPV18+HPV16+NIML人群（细胞学正常人群）cobasHPV检测CIN3+的绝对风险筛查

ASC-US分流术后随访第三十页，共52页。HPV检测的临床应用

ASC-US14种高危HPV

(8.4%)+Pap-16/18+

(9.8%)+ATHENA数据：HPV+&ASC-US与HPV16/18+&Pap-风险相似据ASCCP管理原则：风险相似，管理相似；HPV16/18+&Pap-应立即阴道镜CIN3+绝对风险(%)20100Pap指细胞学检查筛查

ASC-US分流术后随访第三十一页，共52页。HPV检测的临床应用

HPV

&Pap*Pap≥LSILHPV+&Pap-HPV-&ASC-USHPV-&Pap-HPV+&ASC-US阴道镜间隔5年筛查间隔3年筛查HPV16/18+HPV16/18-HPV16/18分型立即重复联合检测间隔12个月HPV+或≥ASCHPV-&Pap-阴道镜间隔3年筛查重复联合检测间隔12个月

*Pap指细胞学检查筛查

ASC-US分流术后随访第三十二页，共52页。HPV检测的临床应用

ASC-US分流管理ASCUS是临床医生和细胞学技术人员及受检者遇到最多的困惑大部分是正常的复查细胞学，时间、精力、财力的过多投入，失访率高2001年，美国国家癌症研究院ALTS研究(ASC-US／LSIL

Triage

Study)

推荐ASCUS管理的首选方法是高危型HPV-DNA检测筛查

ASC-US分流术后随访SaslowDetal.CA:CancerJournal.2012:1:7-28.第三十三页，共52页。HPV检测的临床应用

ASCUS人群管理（2013ASCCP）筛查

ASC-US分流术后随访意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）的管理阴性≥ASC

常规筛查（3年内细胞学检查）阴道镜不充分阴道镜检查未观察到上皮病变，首选颈管取样充分阴道镜检查转化区有上皮病变，可接受颈管取样HPV阳性（管理方式与LSIL相同）HPV阴性重复联合检测间隔3年参照ASCCP指南管理重复细胞学，间隔1年（可接受）HPV检测（首选）MassadLS,EinsteinMH,HuhWK,etal.2012updatedconsensusguidelinesforthemanagementofabnormalcervicalcancerscreeningtestsandcancerprecursors[J].Obstetrics&Gynecology,2013,121(4):829-846.第三十四页，共52页。术前、术后的检测提示病灶是否清除干净了解是否有复发可能术后6、12个月复查，HPV检测结果仍为阳性，提示有残留或复发可能HPV检测的临床应用

术后随访和管理筛查

ASC-US分流术后随访第三十五页，共52页。HPV检测的临床应用

CIN2,3的管理(2013ASCCP)筛查

ASC-US分流术后随访诊断性切除术或转化区消融术诊断性切除术阴道镜充分阴道镜不充分，CIN2,3复发，或颈管取样为CIN2,3联合检测12个月和24个月连续两次联合检测均为阴性重复联合检测3年内常规筛查任何检测异常阴道镜结合颈管取样MassadLS,EinsteinMH,HuhWK,etal.2012updatedconsensusguidelinesforthemanagementofabnormalcervicalcancerscreeningtestsandcancerprecursors[J].Obstetrics&Gynecology,2013,121(4):829-846.第三十六页，共52页。

主要内容3第三十七页，共52页。cobasHPV的检测优势通道1通道24531333935515256585966681618通道3通道4检测HPV16检测HPV18检测β-globin内质控检测12hrHPV12hrHPV指除HPV16/18型外的其他12种高危型HPV第三十八页，共52页。cobasHPV的检测优势第三十九页，共52页。cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层区域国家验证人群检测方法敏感性（CIN2+）特异性（CIN2+）研究结论北美美国ATHENA研究

47000名≥21岁,ASCUS的1578例样本cobasHPV93.5%69.3%对于ASCUS人群，cobasHPV检测拥有与HC2一致的临床检测性能1HC291.3%70.0%欧洲西班牙基于人群的958例宫颈样本cobasHPV98.3%86.2%cobasHPV检测完全达到了国际指南对宫颈癌筛查和异常细胞学管理所要求的敏感性和特异性，临床应用可靠、有效2，3HC298.3%85.3%荷兰VUSA研究

25871名（29－61岁）女性筛查样本中选取860例cobasHPV90.0%94.6%HC291.7%94.4%亚洲中国基于人群的856例>21岁妇女cobasHPV94.4%63.2%cobasHPV检测与HC2检测具有相似的准确性和良好的一致性4HC294.4%63.9%1.StolerMH,WrightTC,SharmaA,etal.Americanjournalofclinicalpathology,2011,135(3):468-475.2.LloverasB,GomezS,AlamedaF,etal.PloSone,2013,8(3):e58153.3.HeidemanDAM,HesselinkAT,BerkhofJ,etal.Journalofclinicalmicrobiology,2011,49(11):3983-3985.4.崔晓莉,王纯雁,王红,等.肿瘤临床,2013,40(6):341-344.全球开展的临床验证研究第四十页，共52页。0.5%0.3%4.1%2.4%11.7%5.7%总体HPV-14种hrHPV+其他12hrHPV+HPV16+HPV18+cobasHPV检测提供的“风险分层”数据（CIN3+绝对风险，ATHENA研究

）阴道镜ATHENA数据显示，其他12hrHPV+的CIN3+绝对风险低，应间隔随访，无需再具体分型；支持ASCCP指南指出的不应对16/18之外其他HPV进行分型的指导间隔随访cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层第四十一页，共52页。HPV16/18型阳性将更快地发展为CIN3+（远期风险高），应立即阴道镜其他hrHPV发展为CIN3+缓慢（远期风险低），可间隔1年随访，无需再具体分型KhanMJ,CastlePE,LorinczAT,etal.JNatlCancerInst2005;97:1072-9.随访时间（月）0.8%（0.6,1.1）3.0%（1.9,4.2）13.6%（3.6,23.7）17.2%（11.5,22.9）201510504.51527395163758799111119.5CIN3+累计风险（%）HPV16+HPV18+其他高危HPV+HPV-cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层第四十二页，共52页。Dataonfile,ATHENAStudy.RocheMolecularSystems,Inc.ATHENA研究数据支持cobasHPV检测在风险分层管理中价值HPV-其他12高危HPV+HPV18+051015202530HPV16+25.2%（21.7,28.7）11.0%（7.1,15.4）5.4%（4.5,6.4）0.3%（0.1,0.7）CIN3+累计发生率（%）基线1年2年3年随访时间cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层第四十三页，共52页。cobasHPV检测对ASC-US风险分层能帮助发现需要密切观察的人群间隔随访立即阴道镜立即阴道镜且密切观察Dataonfile,ATHENAStudy.RocheMolecularSystems,Inc.风险分布情况CIN2+发生率cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层第四十四页，共52页。cobasHPV检测可以“精确筛查”出病变风险人群，同时进行“风险分层”，使得高风险人群立即转诊阴道镜，避免失访和漏诊；同时，安全延长低风险人群的筛查间隔，避免过度诊断；ATHENA研究验证了cobasHPV检测的筛查及风险分层的可靠性；cobasHPV检测基于风险管理，与最新ASCCP管理原则一致，已逐渐成为子宫颈癌筛查的新标准，为受检者提供更加个性化的医疗指导。cobasHPV的检测优势一

唯一FDA批准、精确筛查同时提供风险分层第四十五页，共52页。cobasHPV的检测优势二

拥有美国最大规模研究ATHENA验证的临床判定阈值第一期：选定阈值通过29000份样本，调整各通道阈值，选定可以最佳平衡临床敏感性（CIN2+）和特异性的阈值第二期：验证阈值根据第一期选定的阈值，再通过18000份样本，验证其临床敏感性和特异性阈值(cut-off)的设定过程：第四十六页，共52页。cobasHPV的检测优势三

罗氏宫颈癌整体解决方案12hrHPV+HPV16/18+hrHPV-立即阴道镜CINtecPLUS分流1年的间隔筛查阳性阴性≥2年的间隔筛查2013年7月罗氏已向FDA提交了cobsaHPV检测的初筛申请第四十七页，共52页。