原发性肝癌的规范化诊治

原发性肝癌的规范化诊治第1页/共73页流行病学居全球恶性肿瘤发病率的第5位，我国肝癌发病率位全球之首，每年原发性肝癌的新发病例约占全球的2/3，男、女分别是37.9/10万和14.2/10万。肝癌是肝硬化患者的首要死亡原因，我国每年死于肝癌的患者约11万例，其死亡率已上升为农村和城市恶性肿瘤死亡率的第1位和第2位，是全球第3位癌症死因。第2页/共73页中国主要癌症的死亡情况肝癌位居我国恶性肿瘤死亡原因的第2第3页/共73页新发病例：发展中国家占83.7%死亡病例：发展中国家占83.4%发展中国家的肝癌发病率和死亡率高AhmedinJemal,DVM,PhDl,etal.GlobalCancerStatistice.CACANCERJCLIN.2011;61:69-90第4页/共73页中国是肝癌发病率最高的国家2008年的全球癌症统计资料显示:东亚男、女患者的肝癌发病率均居全球首位。(东亚包括：中国、日本、韩国和蒙古)AhmedinJemal,DVM,PhD1，etal.GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011;61:69–90第5页/共73页病因与发病机理肝炎病毒感染肝硬化黄曲霉毒素饮用水污染遗传因素细胞免疫状态紊乱其他第6页/共73页一、肝炎病毒感染在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。第7页/共73页二、肝硬化原发性肝癌合并肝硬化者占50％～90％，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。第8页/共73页三、黄曲霉毒素被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌AFB1与HBV感染有协同作用。第9页/共73页四、饮水污染肝癌发病率：饮池塘水的居民>饮井水的居民改用深井水肝癌发病率下降（上海宝山县横沙乡改善了饮用水后肝癌病死率由68.23/10万下降到34.75/10万）不同类型饮水中有机氯化合物、六六六、DDT含量不同，饮水致癌剂，虽然水中这些化学物质含量甚微，但长期摄入，可以在体内蓄积，以致达到致癌阈值。池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。

第10页/共73页五、遗传因素在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高；肝癌的发生是遗传和环境共同作用的结果；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生肝癌的危险性增加；肝癌与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人第11页/共73页六、细胞免疫状态紊乱抗感染免疫和抗肿瘤免疫的失调会导致免疫紊乱及一系列免疫病理改变。患者外周血中T细胞亚群中CD8阳性细胞比例增加，CD4阳性细胞下降。晚期肝癌组织中NK活性明显下降。肝癌患者LAK细胞活性明显低于正常对照组第12页/共73页七、其他可疑的致癌物质如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、吸烟、硒缺乏也是重要的危险因素。糖尿病、幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一第13页/共73页肝癌的分型结节型：最常见，多伴肝硬化，常为多个结节，大小不一，分布广泛，有半数以上病例波及全肝。第14页/共73页巨块型：多为单个癌结节或多个癌结节融合而成，较少肝硬化，切除机会多。第15页/共73页弥漫型：少见，为广泛分布的小结节癌灶，肉眼下难与结节性肝硬化区分。第16页/共73页病理分型肝细胞型：由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。第17页/共73页胆管细胞型：由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。第18页/共73页混合型由上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。第19页/共73页肝癌的转移血行转移：为肝癌最常见的转移途径，以肺转移最为多见还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。

淋巴转移：约占全部转移的29．8%，以肝门淋巴结转移最常见,也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。

种植转移：比较少见,一般出现在肝癌的晚期，特别是生长在肝表面的癌肿，往往破坏肝包膜。偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液;女性可发生卵巢转移,形成较大的肿块。第20页/共73页肝癌的分期——TNM分期（UICC/AJCC，2010年）T-原发病灶 Tx：原发肿瘤不能测定 T0：无原发肿瘤的证据 T1：孤立肿瘤没有血管受侵 T2：孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直

径≤5cm T3a：多发肿瘤直径>5cmT3b：孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或

肝静脉主要分支 T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊

或脏器穿孔N-区域淋巴结 Nx：区域内淋巴结不能测定 N0：无淋巴结转移 N1：区域淋巴结转移M-远处转移 Mx：远处转移不能测定 M0：无远处转移 M1：有远处转移TNM分期：

I期：

T1N0M0 II期：

T2N0M0 IIIA期：

T3aN0M0 IIIB期：

T3bN0M0 IIIC期：

T4，N0M0 IVA期：

任何T，N1M0 IVB期：

任何T，任何N，M1第21页/共73页一般健康状态（PS）评分通常采用ECOG评分系统0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4分：卧床不起，生活不能自理5分：

死亡第22页/共73页肝脏储备功能评估通常采用Child-Pugh分级和吲哚氰绿(ICG)清除试验等综合评价肝实质功能评分123总胆红素(μmol／L)＜3434-51＞51血清白蛋白(g/L)＞3528-35＜28凝血酶原时间延长1-3秒4-6秒＞6秒腹水无轻度中等量肝性脑病（级）无1-23-4注：按积分法，5-6分为A级，7-9分B级，10-15分C级肝功能Child-Pugh分级*ICG清除试验主要是反映肝细胞摄取能力及肝血流量*ICG-R15的正常值＜12%，或通过清除曲线可测定肝血流量第23页/共73页除上述两种肝脏储备功能的评估方法外，肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标；肝脏体积能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量，间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力，客观评估患者肝脏对手术的承受能力，有助于指导选择合适的手术方式。对于肿瘤直径>3cm的肝癌，可以采用CT和/或MRI扫描，计算预期切除后剩余肝脏的体积。标准残肝体积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的有效且简便的方法。肝脏储备功能评估第24页/共73页主要致病因素肝炎病毒感染食物黄曲霉毒素污染长期酗酒饮水蓝绿藻类毒素污染等

其他因素

肝脏代谢疾病自身免疫性疾病隐原性肝病或肝硬化筛查血清甲胎蛋白(AFP)肝脏超声检查（US）肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要高危人群的监测筛查第25页/共73页高危人群的监测筛查高危人群指≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史；高危人群一般每隔6个月进行一次检查。AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素；近年来，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，2010版AASLD指南已不再将AFP作为筛查指标；我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同。结合国内随机研究(RCT)结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。第26页/共73页肝癌的临床表现肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前,患者没有临床症状与体征,临床上难以发现,通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期(早期),瘤体约3~5cm,大多数患者仍无典型症状,诊断仍较困难,多为血清AFP普查发现,平均8个月左右。一旦出现典型症状,往往已达中、晚期肝癌,病情发展迅速,共约3~6个月。第27页/共73页临床表现亚临床前期无症状与体征，临床上难以发现，通常约10个月亚临床期（早期）瘤体约3～5cm大多没有症状，多为AFP普查发现，平均约8个月，少数可出现上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等中、晚期出现典型症状病情发展迅速,共约3～6个月根据病变发展过程，肝癌可分为三阶段：第28页/共73页症状：(1)肝区疼痛(2)食欲减退、饭后上腹饱胀、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等(3)消瘦、乏力、全身衰弱,少数晚期患者可呈现恶液质状况(4)发热(5)肝外转移灶症状(6)晚期患者常出现黄疸、出血倾向(牙龈、鼻出血及皮下瘀斑等)、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等(7)伴癌综合征第29页/共73页体征：(1)肝脏肿大(2)血管杂音(3)黄疸(4)门静脉高压征象第30页/共73页辅助检查：血生化检查：ALT、AST、AKP、LDH、TBil、ALB、乙型/丙型肝炎病毒标志物肿瘤标志物检查：AFP

其他可用于肝癌辅助诊断的标志物（GGT、AFU、铁蛋白、CEA、CA19-9）第31页/共73页腹部超声（US）肝内多个结节第32页/共73页弥漫性肝癌第33页/共73页小肝癌（箭头）第34页/共73页CT第35页/共73页MRI磁共振成像（MRI）示冠状（左）及轴位（右）显示肝右叶后下段直径1.5cm大小的局限性病变，经病理证实为原发性肝癌第36页/共73页DSA第37页/共73页肝癌的诊断

病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为肝癌,此为金标准。

但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合,全面了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。

第38页/共73页肝癌的诊断标准——临床诊断标准在实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准HCC临床诊断慢性肝病背景影像学检查结果AFP水平上述三要素学术界认识和具体要求不同，实际应用时有误差；专家组结合我国国情和既往标准，提议从严掌握、联合分析。第39页/共73页

在同时满足以下条件中的(1)+(2)a两项或者(1)+(2)b+(3)三项时,可以确立临床诊断。(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原阳性)的证据;(2)典型的肝癌影像学特征:同期多排CT扫描和(或)动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化,而静脉期或延迟期快速洗脱。a:如果肝脏占位直径>=2cm,CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,即可诊断;b:如果肝脏占位直径为1~2cm,则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,方可诊断,以加强诊断的特异性。(3)血清AFP>=400µg/L持续1个月或>=200µg/L持续2个月,并能排除其他原因引起的AFP升高,包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。

《原发性肝癌诊疗规范2011年版》第40页/共73页慢性肝病和/或肝硬化患者(AFP+US）/6m直径<1cm直径>1cm每3个月，复查US等保持不变病灶增大/影像学改变进入其他按病灶大小诊断的流程必要时肝穿刺活检动态增强影像学检查(多排CT/MRI扫描)肝穿刺活检和/或DSA检查影像学随访发现结节无结节AFP(+)AFP(-）动态增强CT或MR平扫+动态增强≥2cm和1种检查具有典型表现1-2cm和2种检查均无典型表现AFP(-)AFP(+)明确诊断不能明确排除肝癌诊断HCC,进入治疗流程典型表现无典型表现(AFP+US）/6个月进入流程有结节无结节AFP+影像学随访/2-3个月按病灶大小进入随访或其他诊断流程肝癌诊断流程图第41页/共73页肝癌的治疗手术治疗局部治疗放射治疗化学抗肿瘤药物治疗免疫细胞治疗中药治疗综合治疗消融TACE免疫治疗靶向药物手术化疗第42页/共73页HCC治疗现状仅约20%的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融）肝动脉化疗栓塞治疗HCC也有局限性我国HCC患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高HCC的疗效，也是目前研究的热点第43页/共73页概述HCC治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病78%无肝脏疾病22%第44页/共73页手术治疗：肝切除术、肝移植术局部治疗：肝动脉化疗栓塞术(TACE)、经皮无水酒精瘤内注射疗法（PEI）、射频消融术（RFA）、微波固化治疗、氩氦刀；第45页/共73页

分子靶向药物治疗分子靶向药物作用靶点Sorafenib（索拉非尼）VEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinib（舒尼替尼）

VEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinib（厄洛替尼）

EGFRGefitinib（吉非替尼）

EGFRBrivanib（布立尼布）VEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3Lapatinib（拉帕替尼）

EGFR,HER-2/neuBevacizumab（贝伐单抗）VEGFCetuximab（西妥昔单抗）EGFR

各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤第46页/共73页索拉非尼（商品名：多吉美）

同时抗肝癌细胞增殖和肿瘤血管生成，是目前唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。第47页/共73页分子靶向治疗——索拉非尼治疗HCC的作用机制索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用第48页/共73页系统化疗亚砷酸注射液三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分2004年,国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物第49页/共73页

第50页/共73页肝动脉介入治疗的适应证主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍，包括：巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%多发结节型肝癌门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成手术失败或术后复发者肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分

0～2分肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血第51页/共73页肝动脉介入治疗的适应证（2）肿瘤切除术前应用，可缩小肿瘤，有利于二期切除，同时明确病灶数目小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘肝癌切除术后，预防复发第52页/共73页肝动脉介入治疗的禁忌证肝功能严重障碍（Child-PughC级）凝血功能严重减退，且无法纠正门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少合并活动性感染且不能同时治疗者肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<60×109/L第53页/共73页常见消融手段-1——射频消融射频消融（Radiofrequencyablation,RFA)是目前肝癌微创治疗的代表性治疗手段，操作方便，疗效确切，应用最广泛花费相对较低住院时间短使小肝癌治疗效果取得突破性进展第54页/共73页55第55页/共73页肿瘤免疫治疗是

2013年十大科技突破Science'sTop10Breakthroughsof2013Top1:ImmunotherapyforCancer:1)CTLA-42)PDL-13)Celltherapy:CART-CD19—adoptivecelltherapy(ACT)第56页/共73页肿瘤免疫细胞治疗史LAK,TIL---第一代细胞治疗(80-90):仅有效应细胞DC,CIK---第二代细胞治疗(2000-2012):

肿瘤抗原提呈+效应细胞DC/ComplexTcell—第三代肝癌细胞治疗(2010-)

高效DC+复合T细胞(CTL,NKT,γδTcells)+NKcell

EngineeredTcells—第四代细胞治疗(2010-):artificialTcells第57页/共73页肝癌免疫细胞治疗现状机体针对自体肿瘤存在免疫耐受，常规细胞治疗无法突破；无肿瘤特异性抗原（TSA）；所使用的肿瘤相关抗原（TAAs）特异性低、抗原种类少、特异抗原摄取提呈能力弱；免疫效应细胞特异性不足、杀伤活力低。第58页/共73页DC抗原特异性的免疫应答DC抗原特异性的

Th细胞抗原特异性的CTLs抗原浆细胞→抗体B细胞T

T

抗原特异性的杀伤第59页/共73页DC肿瘤抗原的缺失和免疫应答缺陷DCNo抗原特异性的

Th细胞No抗原特异性的CTLsNo浆细胞No抗体B细胞T

T

No抗原特异性的杀伤No抗原第60页/共73页DC抗原特异性的免疫应答DC肿瘤特异性的

Th细胞

肿瘤特异性的CTLsTAA抗原浆细胞→抗体B细胞T

T

肿瘤特异性的杀伤第61页/共73页第62页/共73页第三代肝癌细胞治疗采用全细胞肝癌细胞膜抗原，而不是目前应用的有限的几种抗原，大大增加了肿瘤抗原的种类，提高了抗瘤谱和免疫效果；可以获得更高效复合免疫效应细胞群(DC，CTL，NKT，γδTcells)及NK细胞，杀伤癌细胞作用更强大；同时抑制调节T细胞(Treg)细胞表达，打破机体对自身肿瘤的免疫耐受，使得回输的自体免疫细胞在体内更容易、更持久地发挥抗瘤作用。第63页/共73页中医药治疗中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持第64页/共73页中药治疗中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积（“淤、毒、虚”的集中反映）。中医治疗应以清热