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文档简介
白血病医院肿瘤血液科
主要内容白血病概述(Introduction)1急性白血病2
慢性髓细胞白血病
3慢性淋巴细胞白血病
42学习重点掌握白血病分类、急性白血病FAB分型、诊断治疗。熟悉急慢性白血病临床表现和实验室检查。了解白血病发病情况、病因和发病机制。3概述白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病:
白血病细胞出现自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,导致造血受抑、器官浸润。细胞停滞在较早阶段,多为原始及早期幼稚细胞,病情发展迅速,自然病程仅数月。细胞分化停滞在较晚阶段,多为较成熟细胞,自然病程数年。急性慢性定义45IntroductionO67概论白血病急性/慢性急性淋巴细胞白血病Text急性髓细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性髓细胞白血病少见类型白血病:HCLPLL临床分类8概论我国白血病发病率为2.76/10万儿童及35岁以下成人中肿瘤死亡率位居第1位我国急慢性之比为5.5:1
AML>ALL>CML>CLL
成人AML儿童ALL流行病学9概论流行病学10概论电离辐射日本前苏联国内病因学11概论病毒和免疫功能异常人类T淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)病因学12概论化学因素:苯、化疗药物、皮肤病药物病因学13概论遗传因素家族Downs综合征(50/10万)病因学14概论遗传因素家族Fanconi贫血、ATM病因学15概论其他血液病:
真红、原发性血小板增多症、骨纤、MDS、PNH、MM等病因学16概论白血病
癌基因抑癌基因失衡原癌基因突变克隆性异常造血病因学17急性白血病白血病概述(Introduction)1急性白血病2
慢性髓细胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia)3
慢性淋巴细胞白血病(ChronicLymphoblasticLeukemia)418急性白血病造血干细胞恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血,广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器临床特征:
贫血
出血
感染
器官浸润
定义19急性白血病急性淋巴细胞白血病(共3型)急性髓细胞白血病(共8型)ALLL1ALLL3ALLL2AMLM0AMLM1AMLM2AMLM3AMLM4AMLM5AMLM6
急性白血病FAB分型AMLM7MICM分型MIC分型20急性白血病FABM0急性髓细胞白血病微分化型骨髓原始细胞>30%无Auer小体光镜下类似L2型细胞电镜下MPO+、CD33、CD13等可(+)21急性白血病FABM1急性髓细胞白血病未分化型未分化原粒占骨髓非红系有核细胞的90%以上MPO(+)>3%Ⅰ型:胞浆中无颗粒Ⅱ型:胞浆中少数颗粒
22急性白血病FABM2急性粒细胞白血病部分分化型原粒细胞
30%-89%
单核细胞<20%其他粒细胞>10%M2a:即M2型M2b:嗜中性异常中幼粒细胞>30%23急性白血病FABM3急性早幼粒细胞白血病骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主,此类细胞占非红系≥30%90%的患者出现特异性染色体t(15;17)(q22;q21)改变维A酸诱导分化24急性白血病FABM4急性粒-单核白血病骨髓中原始细胞占非红系的30%以上各阶段粒细胞占30-80%各阶段单核>20%25急性白血病FABM5急性单核细胞白血病原单、幼单及单核细胞占骨髓非幼红≥80%原单≥80%M5a原单<80%M5b26急性白血病FABM6急性红白血病骨髓中幼红≥50%非红系中原始细胞≥30%27急性白血病FABM7急性巨核细胞白血病骨髓中原始巨核≥30%血小板抗原(+)血小板过氧化物酶(+)28急性白血病L1:原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主ALLL129急性白血病L2:原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径
>12μm)为主ALLL230急性白血病L3:原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致,细胞内有明显空泡,胞浆嗜碱,染色深ALLL331急性白血病MICM白血病分型形态学
(M)免疫学
(I)细胞遗传学
(C)分子遗传学
(M)32急性白血病WHOAML染色体易位AML:(1)AMLt(8;21)(q22;q22),CBF-/ETO
(2)APLt(15;17)(q22;q11-12),PML/RAR(3)M4EOinv(16)(p13q22)(4)AML伴11q23(MLL)异常33急性白血病WHOALL前B细胞急性淋巴细胞白血病:
(1)t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL
(2)11q23MLL重组
(3)t(1;19)(q23;q22),E2A/PBX1
(4)t(12;21)(p12;q22),ETV/CBF前T细胞急性淋巴细胞白血病
Burkitt’s细胞白血病34急性白血病正常骨髓造血功能受抑制表现多为首发症状呈进行性发展1/2为早期表现40%为早期表现贫血感染出血临床表现35急性白血病临床表现贫血36临床表现
贫血貌37急性白血病临床表现感染38急性白血病临床表现感染39急性白血病临床表现出血40出血体征急性粒单核细胞白血病-皮肤瘀斑41出血体征急性巨核细胞白血病—皮肤出血42急性白血病临床表现器官和组织浸润
(一)淋巴结和肝脾大:淋巴结肿大:急淋多见纵隔淋巴结肿大:T细胞急淋白血病肝、脾大:轻/中度(巨脾:慢粒急变)(二)骨骼和关节:胸骨下端压痛关节、骨骼疼痛:儿童多见骨骼剧痛:骨髓坏死43急性白血病临床表现器官和组织浸润(三)绿色瘤(粒细胞肉瘤)
M1、M2:
常累及骨膜,以眼眶部位最常见,可引起眼球突出,复视或失明(四)口腔和皮肤:
牙龈增生肿胀:M4、M5
蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤(皮肤隆起、变硬、紫兰色结节)44AcuteLeukemiaOncologyandhematology临床表现器官和组织浸润M1、M245浸润体征急性粒单核细胞白血病-M446浸润体征急性粒单核细胞白血病-M447浸润体征急性单核细胞白血病(M5)48急性白血病临床表现器官和组织浸润(五)中枢神经系统白血病(CNS-L):ALL常见(儿童尤甚);化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS-L,可发生在各个时期,常发生在缓解期。髓外复发的根源。
CNS-L临床表现:头痛、头晕、呕吐、颈项强直,甚至抽搐、昏迷。(六)睾丸(浸润):多为一侧性,无痛性肿大。多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年,髓外复发的根源之一。(七)其它器官浸润:心、肺、消化道、泌尿道等。49急性白血病临床表现器官和组织浸润中枢系统白血病50急性白血病WBC↑(多数),原始或幼稚细胞30%-90%,甚至>95%白细胞增多性白血病:WBC>10×109/L高白细胞性白血病:WBC>100×109/L
白细胞不增多性白血病:WBC正常或减少(低者<1.0×109/L),血片中可见幼稚细胞
HGB↓(正常细胞性),可见幼红
PLT↓,约50%患者PLT<60×109/L,晚期极度减少实验室检查外周血象51急性白血病FAB:白血病性原始细胞30%(占髓系有核细胞)。WHO:白血病性原始细胞20%(占髓系有核细胞)。*低增生性急性白血病:增生低下(约10%AML)原始细胞>30%。白血病性原始细胞:胞体大,核浆比例大,核形态异常(切迹、凹陷、分叶),染色质粗糙,排列紊乱、核仁明显。Auer小体:常见于急非淋,不见于急淋。实验室检查骨髓象52急性白血病Oncologyandhematology实验室检查白血病原始细胞53急性白血病实验室检查细胞化学急淋白血病急粒白血病急单白血病过氧化物酶(MPO)(-)分化差(-)(+)分化好(+)-(+++)(-)-(+)糖原染色(PAS)(+)成块或颗粒状弥漫性淡红色(-)或(+)弥漫性淡红色或颗粒状(-)或(+)非特异性酯酶(NEC)(-)NaF抑制不敏感50%(-)或(+)NaF抑制50%(+)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)增加减少或(-)正常或增加54急性白血病实验室检查免疫学检查ALL免疫表型儿童(%)成人(%)FAB分布B系TdT+CD19+HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1L2普通B-ALLCD10+6551L1L2前B-ALLCD10+CyIg+1510L1成熟B-ALLTdTCD10SIg+34L3T系TdT+CyCD3+CD7+1224前T-ALLCD2-CD1a-sCD317L1L2T-ALLCD2+CD5CD8CD41117L1L255急性白血病实验室检查免疫学检查AL分值B系ALLT系ALLAML2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδCyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD13CD33CDw650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64CD117白血病免疫学积分系统(EGIL,1998)56急性白血病实验室检查染色体和基因改变
某些白血病伴有特异的染色体和基因的改变。如M3t(15;17)(q22;q21)PMLRARα
PML/RARα融合基因某些白血病可有N-ras癌基因点突变、活化,抑癌基因P53、Rb失活。57急性白血病实验室检查染色体和基因改变58急性白血病实验室检查染色体和基因改变59急性白血病实验室检查染色体和基因改变预后染色体异常融合基因常见白血病类型低危t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q22)inv(16)(p13q22)t(16;16)(p13;q22)del(16)AML1-ETOPML-RARαCBFβ-MYH11CBFβ-MYH11M2M3M4EoM4Eo中危正常核型t(9;11)(p22;q23)del(9q)del(11q)del(20q)-Y+8+11+13+21高危复杂核型:inv(3)(q21q23)/t(3;3)(q21q26)、t(6;9)(p23q34)t(6;11)(q27q23)、del(5q-)、-5、del(7q)、-760急性白血病实验室检查血液生化改变血清乳酸脱氢酶可增高:M4、M5多见,但增高程度不如ALL血和尿中尿酸增高(尤其化疗期间):尿中尿酸可出现结晶血清和尿溶菌酶活性增高:M4、M5,而ALL常降低凝血检测异常:发生DIC或纤溶亢进*合并CNS-L时:脑脊液压力增高,清浊度随所含的细胞数而异。WBC和蛋白质,糖定量,涂片可找到白血病细胞。61急性白血病贫血、出血、感染、器官浸润急性白血病
骨髓象外周血象MICM分型临床诊断62急性白血病鉴别诊断骨髓异常增生综合症
相同点
不同点全血细胞减少见原始幼稚细胞进行性贫血皮肤出血点
病态造血,原始细胞<20%
髓系CD13/CD33/CD34染色体核型异常不同RBC:红细胞大小不均,异形,偶见巨大红细胞、巨大血小板*RAEB-tAL63急性白血病鉴别诊断类白血病
相同点
不同点
外周血白血病增多见异形淋巴细胞
传单:异淋(形态与原始细胞不同),血清中嗜异性抗体效价↑,病程短可自愈
百日咳
传染性淋巴细胞增多症
风疹64急性白血病鉴别诊断巨幼细胞贫血
相同点
不同点
慢性进行性贫血为主
骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS(-)(易与M6混淆)65急性白血病鉴别诊断急性粒缺恢复期
相同点
不同点
外周血见幼稚粒细胞
因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆早幼粒中无Auer小体,多有明确病因(药物或感染)PLT正常,短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常66一般治疗抗白血病治疗治疗急性白血病67急性白血病一般治疗防治感染:无菌操作、抗菌素、细胞生长因子、静注丙球改善贫血:Hb<60g/L,输全血或少浆血控制出血:PLT<20×109/L或有活动性出血,输注单采血小板68急性白血病一般治疗高白细胞血症(白细胞淤滞症)
呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清等。处理:血细胞分离机;化疗(可选用化疗前短暂预处理方案):地塞米松(ALL)、羟基脲(AML);预防白血病细胞溶解综合征。69一般治疗高尿酸血症肾病
白血病细胞大量破坏→血、尿中尿酸↑→肾小管阻塞→高尿酸血症肾病:少尿、无尿、急性肾功衰竭。处理:多饮水、碱化尿液,别嘌呤醇0.1gtid。如有少尿、无尿→急性肾衰处理。急性白血病70急性白血病抗白血病治疗AML缓解率:60%-85%
五年无病生存率:30-40%ALL缓解率:72%-77%
五年无病生存率:50%治疗71急性白血病抗白血病治疗化疗的策略:早期、联合、充分、间歇和分阶段。目的:完全缓解并延长生存期。完全缓解(CR):症状和体征消失外周血WBC分类:无白血病细胞、
血象恢复骨髓象:原始细胞5%MICM:正常化治疗72细胞增殖周期
G0
G1
M
S
G273急性白血病抗白血病治疗诱导缓解治疗维持治疗巩固强化治疗(争取1-2疗程)(2疗程)(持续3年以上)治疗74急性白血病ALL治疗诱导缓解
儿童:VP方案,完全缓解率达80%。
成人:VP方案,完全缓解率50%。
VLPVDPVDLPHD-CTXHD-MTX成人ALL应予早期巩固强化治疗,然后继续维持治疗3-4年急性白血病化疗药物用法和毒性治疗75急性白血病ALL治疗巩固强化完全缓解后巩固强化:原诱导方案
VP-16+Arc-C
大剂量甲氨喋呤+亚叶酸钙成人ALL:巩固强化间歇期需用6-巯嘌呤/甲氨喋呤口服治疗76急性白血病ALL治疗维持治疗
延用上述方案,延长间歇期,3-5年。
中枢神经系统白血病预防:缓解前或至少缓解开始时用甲氨喋呤+Ara-C(单独或联合使用)放射治疗治疗77急性白血病AML治疗原则诱导缓解早期强化定期巩固勿需长期维持治疗78急性白血病AML治疗诱导缓解
DA:缓解率85%
HA:缓解率85%
HOAP:缓解率85%
APL(M3):维甲酸:缓解率可达85%
亚砷酸:缓解率可达65%-98%治疗79急性白血病AML治疗巩固强化
原诱导方案巩固4-6疗程;中剂量Ara-C;
与原诱导方案无交叉耐药如VP16+米托蒽醌。每1-2个月化疗1次,共计1-2年,以后停用化疗,密切随访。治疗80急性白血病APL治疗急性早幼粒细胞白血病(APL,AML-M3)骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体(也有微颗粒变异型)异常早幼粒细胞增生临床常有严重出血90%患者见特异性染色体异位t(15;17)化疗敏感(化疗耐药发生率小于5%),缓解生存期长,但早期死亡率高81急性白血病APL治疗全反式维甲酸(ATRA)
三氧化二砷(As2O3):亚砷酸注射液
82急性白血病APL治疗维甲酸综合症:见于APL单用ATRA诱导缓解中,发生率3-30%发热、低血压、肌肉疼痛、肺间质浸润、积液、肾功衰竭等处理:吸氧、利尿、地米、白血病单采、化疗亚砷酸:诱导细胞分化和凋亡83急性白血病其它类型AML
老年患者:减少常规剂量
过度虚弱PSMDS-RAEB-T低增生性白血病继发性白血病
高白细胞白血病:细胞分离术→化疗
难治及复发:Ara-C/DNR/米托蒽醌/VP1684急性白血病CNS-L治疗
CNS-L:髓外复发根源,急淋尤为突出
预防:缓解后鞘内注射MTX
治疗:MTX10-15mg/次,2次/w,直至脑脊液细胞数及生化检查正常→改用5mg-10mg,1次/6-8w,至化疗结束停用如MTX疗效欠佳,可改用Ara-c,同时用可颅部放射线照射+脊髓照射(骨髓抑制重)
85急性白血病BMT/SCT治疗自体骨髓移植(ABMT)异体骨髓移植异基因BMT(allo-BMT)同基因BMT(syn-BMT)86急性白血病
目前认为除标危组急淋因化疗效果好,不必在CR1后进行BMT外,所有AL只要有HLA匹配的同胞供髓者都应有尽在CR1期进行allo-BMT,年龄<50岁为妥。BMT/SCT治疗87急性白血病未经治疗的AL平均生存期3个月ALL:1-9y预后好成年预后差>60y预后最差AML:随年龄预后差其它预后差因素:WBC>50×109/L;PLT<30×109/L
染色体:5-,7-,5q-,7q-
t(9;22)→ALL继发于放、化疗AL;化疗效差MDS-RAEBT-→AL预后好
M3、t(8;21)、inv(16)、+21临床预后88慢性髓细胞白血病白血病概述(Introduction)1
急性白血病(AcuteLeukemia)2
慢性髓细胞白血病
3
慢性淋巴细胞白血病(ChronicLymphoblasticLeukemia)489慢性髓细胞白血病惯称慢粒,为多能造血干细胞恶性骨髓增生性疾病,主要累及髓系。受累细胞系中大多可见Ph染色体和BCR-ABL融合基因,病程发展缓慢,脾脏肿大。定义90慢性髓细胞白血病临床表现91发病:东方黄种人居多年龄:20-40岁青壮年(国内中位发病年龄45-50岁)病程:慢性,平均3-4年症状:腹胀、盗汗、消瘦体征:脾脏肿大或巨脾临床表现慢性髓细胞白血病92慢性期加速期急变期慢性髓细胞白血病临床表现93慢性髓细胞白血病慢性期(CP)数年乏力、低热、贫血、脾大、白血病淤滞症外周血:WBC20109/L,原始细胞(I+II型)<10%,嗜酸和嗜碱细胞增多骨髓象:增生明显或极度活跃,以粒系增生为主,原始细胞(I+II型)<10%NAP活性减低或消失Ph染色体阳性或BCR/ABL融合基因阳性血尿尿酸增高,LDH增高
临床表现94慢性髓细胞白血病加速期(AP)数月-数年不明原因的发热、贫血、出血和骨骼疼痛脾进行性增大和WBC增大,医治无效不明原因PLT增多或减少原始细胞(I+II型)在外周血和骨髓中达10%-19%出现Ph以外的染色体异常骨髓中明显胶原纤维增生CFU-GM培养集簇增多而集落减少
临床表现95慢性髓细胞白血病急变期(BP)CML终末期数月急粒变、急淋变、急单变外周血原粒+早幼粒细胞>30%骨髓:原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单>20%,原粒+早幼粒细胞>50%出现髓外原始细胞浸润临床表现96慢性髓细胞白血病诊断标准持续性白细胞增高骨髓象脾肿大Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性临床诊断97慢性髓细胞白血病外周血
临床诊断98慢性髓细胞白血病鉴别诊断继发性脾大
相同点
不同点
脾脏增大
血吸虫病、疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢无典型外周血、骨髓表现Ph染色体、BCR-ABL阴性99慢性髓细胞白血病鉴别诊断类白血病反应
相同点
不同点外周血WBC增多
常并发于感染、恶性肿瘤等疾病。脾大略轻。WBC可达50×109/L,但嗜酸、嗜碱粒细胞不增多,中性粒胞质中可见中毒颗粒。RBC、PLT大多正常。NAP反应增强。Ph染色体阴性。病因消除后,反应消除。
100慢性髓细胞白血病鉴别诊断骨髓纤维化
相同点
不同点脾脏增大、巨脾外周血白细胞增多见幼粒细胞
原发性骨纤以髓外造血及纤维化为主外周血WBC升高,但<50×109/L、嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多NAP升高无Ph染色体骨穿干抽101慢性髓细胞白血病治疗CML疗效评估疗效水平疗效判定血液学完全血液学缓解(CHR)全血计数和WBC分类正常,无髓外浸润细胞遗传学完全细胞遗传学缓解(CCR)至少检查20个分裂相,Ph+细胞0主要细胞遗传学缓解(MCR)Ph+细胞0-35%部分细胞遗传学缓解Ph+细胞1-35%次要细胞遗传学缓解Ph+细胞36-65%微小细胞遗传学缓解Ph+细胞66-95%分子学完全分子学缓解(CMR)BCR-ABLRT-PCR阴性主要分子学缓解(MMR)BCR-ABLmRNA降低3个对数级以上102慢性髓细胞白血病高白细胞血症(白细胞淤滞症)
呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清等。处理:血细胞分离机;化疗(可选用化疗前短暂预处理方案):地塞米松(ALL)、羟基脲(AML);预防白血病细胞溶解综合征。白细胞淤滞症紧急处理治疗103慢性髓细胞白血病化学治疗羟基脲(HU)白消安(马利兰,BU)其它药物:Ara-C、HHT、6-MP、美法仑、CTX、砷剂治疗104慢性髓细胞白血病干扰素(IFN-)300万-500万U/m2.dMCRCCR但CMR不易获得治疗105慢性髓细胞白血病格列卫甲磺酸伊马替尼STI571达沙替尼(2006)尼洛替尼(2007)博舒替尼(2012)
治疗106慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)
唯一可治愈CML的方法原则:CP血象和体征控制后尽早进行;风险评分2者,Allo-HSCT一线治疗;风险评分3者,IMAllo-HSCT;年龄45岁。治疗107慢性髓细胞白血病治疗Allo-SCT积分012病期CP1APBP>CP2患者年龄<2020-40>40诊断至移植间隔月数12>12患者/供者性别其它男/女HLA相合供者来自同胞无血缘108慢性髓细胞白血病CML晚期治疗加速期治疗:Allo-HSCT
IMIFN-化疗急变期治疗:ALLorAML方案化疗
Allo-HSCT
IM治疗109慢性髓细胞白血病中位生存时间(MST):39-47m5年生存率(5-OS):25-35%8年生存率(8-OS):8-17%预后因素:初诊时预后风险积分
治疗方式病程演变IM+SCT临床预后110慢性淋巴细胞白血病白血病概述(Introduction)1
急性白血病(AcuteLeukemia)2
慢性髓细胞白血病(ChronicMyeloidLeukemia)3慢性淋巴细胞白血病4111慢性淋巴细胞白血病CLL是一种单克隆性小淋巴细胞肿瘤性疾病绝大多数起源于B细胞主要发生在50岁以上人群在欧美国家是最常见的成人白血病概述112慢性淋巴细胞白血病概述113慢性淋巴细胞白血病起病缓慢早期症状:乏力
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