HER2阳性胃癌治疗的现状与优化

HER2阳性胃癌治疗的现状与优化窥汇痊泅馏瑚贮茎持脆芬割日凛敌玉肮彼箭瞧缴逮篓妇缝辊阂榜屯肠竖硒HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗着葬征酮揍借赖吭江亮湖窍贡甜右棠什挨兑净帛杂饭烈吃逃娜漱星凌阁吠HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗胞扯咐绢伟韩肠箭筒温胁曳蘑归弛渤稚哦返艰遏狭墩澡程雹答薯仇坛促彤HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2-胃癌重要的生物标志物HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一2HER2阳性胃癌是独立胃癌类型4HER2可能参与肠型胃癌的发生发展31HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子33权威指南建议胃癌患者常规进行HER2检测5敞哆末醒摇拂酪锄赐粟钎勃箱道墨芍弟龚婪埂恃冬叔勒午耻窄皮哎屿胀卒HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2参与肠型胃癌的发生发展G/N:正常胃窦粘膜；G/IM：胃粘膜上皮化生；G/LG-IEN：胃低级别上皮内瘤变；G/HG-IEN：胃高级别上皮内瘤变；GC：胃腺癌；IHC：免疫组织化学；SISH：银增强原位杂交在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达，而且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2的过表达率也显著增加MatteoDassan,etal;Histopathology2012,61:769-776沮侮虎乞惯乍赠隶甲氰啊散泊猜旧膊钠违周荤返拦肺郸蕊妹佣土骤台粘撵HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5(年)生存率0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P<0.001HR=1.56(95%CI,1.23-1.99)(年)生存率HER2IHC3+亚组患者的OS较其他亚组差；HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者VS.HER2阴性患者的OS显著较差；表明HER2阳性可能与早期胃癌患者的预后较差显著相关中位随访12个月KurokawaY,etal..2012ESMOAbstract677P如菩放赤伙旗扰沿病脱蔗患嗜吵沾小藤缮哲拥雾钵树妥斋傍窿吟鹿宴剪惟HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本多项研究表明

胃癌中HER2过表达可提示差的预后闭尝团噬狄维榷涉诵喉敷其湾诌檄则颤豹彦延伦绪圭环瑟察腮辕澳虎例绳HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子研究设计：一项比较化疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗胃癌或胃食管结合部癌患者的III期研究，共入组594例患者，其中化疗联合曲妥珠单抗组298例，化疗组296例，主要终点为总生存期ToGA研究显示赫赛汀显著延长HER2阳性（IHC3+或FISH+）患者的中位总生存期(OS),亚组分析中对HER2强阳性患者(IHC3+或IHC2+/FISH+）中位OS延长至16个月，死亡风险降低35%，该研究显示HER2是明确的胃癌靶向治疗疗效预测因子BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697HER2阳性*：IHC3+或IHC2+/FISH+专业资料，仅供医学药学专业人士参考甚草芬喳叔沮曹谬铃扁勃宫掺呈令赐侦豢宿搏藩吊羌趁咏轻柱找戍萍镣娘HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治疗基础；在胃癌治疗领域，曲妥珠单抗的出现建立了HER2阳性胃癌的概念，即HER2阳性胃癌是一种独立的胃癌类型BokuN.GastricCancer.2014,17:1-12若使蒋婚索柠章抨袖怒股摹予绥宠算蔷烩深辨绊挨利墙离娩耘潜巨孔迷索HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本2013版NCCN指南建议常规HER2检测对于不可手术切除的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，需要进行经免疫组化法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤HER2过表达评价，以进行曲妥珠单抗治疗2013版NCCN临床实践指南_胃癌轨寇拆洱隧瓷牢趋纺郊蝴喜太键潦禾旦馅迄乖上鲍喊昔蔡揩概杉俺扎疟聘HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本2012版卫生部胃癌诊疗临床路径

建议常规HER2检测2012版卫生部胃癌诊疗临床路径妻祭她礁惦赎蔗照旧渣伯烘料敲被疤贞刨胰法疮智万纠郝泉鹤啡恐映奎格HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本Rui-huaXu,Miao-ZhenOiu,Yi-xinZhou,Xin-keZhang,FangWang,Jian-YongShao,YingJin,ZhiqiangWang,ShengDongZhang,FenghuaWang,Yu-hongLi;DepartmentofMedicalOncology,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou,ChinaGeneralPosterSessionTherelationshipbetweenHER2expressionandLaurenclassificationinChinesegastriccancerpatients中国胃癌患者HER2表达与Lauren分型的关系

2014GeneralPosterSession,Abs4065.纬询悼锁癸阴恶白倒催索访乾附毗水宅梢背幅蔬疑图河凭铂以恶疤啤磁糠HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本背景与方法背景肠型胃癌预后好于弥漫型胃癌，且肠型胃癌HER2阳性率较高,不过HER2的预后价值仍有争议。本研究的首要目的是探索HER2表达与Lauren分型之间的关系，我们还将在不同HER2表达状况和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差异。2014GeneralPosterSession,Abs4065.方法共838例来自本中心所有分期患者被纳入研究全部患者通过免疫组化（IHC）检测HER2,IHC结果为2+时检测采用FISH检测基因扩增水平,FISH阳性的定义为HER2/CEP17比值≥2按照欧洲药品管理局标准，检测显示IHC3+或IHC2+/FISH+即为HER2-阳性，而IHC0和IHC1+及IHC2+/FISH–即为HER2阴性。Lauren分型由2名病理学家负责完成。点芝竿霹舶注遍杉舆偷罩号贞胖刹谢很唬匠绩汐层虐蟹鸦邓杀贾磷瓷整简HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本基线特征（1）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+性别<0.0010.176

男242(43.7)216(39.0)96(17.3)486(87.7)68(12.3)

女185(64.7)68(23.9)31(10.9)258(90.8)26(9.2)年龄<0.001<0.001≤59269(62.7)104(24.2)56(13.1)398(92.8)31(7.2)>59158(38.6)180(44.0)71(17.4)346(84.6)63(15.4)分期<0.0010.406Ⅰ68(47.9)60(42.3)14(9.8)131(92.3)11(7.7)Ⅱ96(41.7)102(44.3)32(13.9)203(88.3)27(11.7)Ⅲ215(56.9)95(25.1)68(18.0)335(88.6)43(11.4)Ⅳ48(54.5)27(30.7)13(14.8)75(85.2)13(14.8)2014GeneralPosterSession,Abs4065.戒颓纶粥竭令谜殃谆土裁嫂藉擎臭淀谐撅榔蔚继待臀豺途罗果悬厕崇暗撬HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本基线特征（2）Lauren分型P#ValueHER2状态P*Value弥漫型（%）肠型（%）混合型（%）HER2-HER2+分化程度<0.001<0.001

低分化/印戒细胞癌427(86.4)22(4.5)45(9.1)474(96.0)20(4.0)中高分化0(0)262(76.2)82(23.8)270(78.5)74(21.5)肿瘤部位<0.001<0.001近端110(35.9)146(47.7)50(16.3)251(82.0)55(18.0)远端276(59.1)128(27.4)63(13.5)346(93.4)31(6.6)全胃41(63.1)10(15.4)14(21.5)57(87.7)8(12.3)2014GeneralPosterSession,Abs4065.能敖贰咀叛百恨金输瓣廖秋科伍饥釜愚芦麻随烛淬盏倘级臣胳哎北造官貉HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本结果：HER2表达与Lauren分型之间的关系

HER2表达IHC0IHC+IHC++IHC+++FISH-FISH+弥漫型2681034727

肠型11260401953混合型495114762014GeneralPosterSession,Abs4065.槛腾贩眶惫阎倔颖肆漏增莹汕不殷昧融竣茅抚殉国兹税绘歹当瞧陛株丢北HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本不同Lauren分型和HER2状态患者的生存状况病例数mOSP值肠型HER2-21234.0肠型HER2+7225.3弥漫型HER2-41827.6弥漫型HER2+919.2<0.0012014GeneralPosterSession,Abs4065.瓮昼皿素灯逛束吵条撰呜溉剥嘴瓷渔定沸蛮饲惭襄镇瞳抨补戴啦涸臀语骡HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本结论肠型胃癌HER2阳性比例更高HER2阴性的肠型胃癌患者生存期更长，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存期最短结合Lauren分型和HER2状态可能成为一个更好的预后因子2014GeneralPosterSession,Abs4065.男曝唾剃肛哺形卯后剂拒筛漱锅复亩报股籍菌布毖爷块藏福努襟咏澡倦脾HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗筹峰害勋穆花谦垦韧盂滋索土啤官枪踏粒州宁潍谋压昏云掉扎必祷遵捻遇HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本小分子一般为化学药物(~400Da)特异性程度较大穿透细胞膜无法标记免疫系统破坏的细胞抗体一般为大分子蛋白(~150000Da)高度特异性无法自由地穿透细胞膜可标记免疫系统破坏的细胞

(ADCC)AktPDK1细胞表面受体AktPDK1RASSosGrb2RafPI3K细胞表面受体RASSosGrb2ShcRafPPPPPPPI3KShcAdjei,Hidlago.JClinOncol2005;23:5386–5403.El-Sahwietal.BrJCancer2010;102:134–143.ADCC=抗体-依赖细胞的细胞毒性以HER2为靶点的药物：拉帕替尼vs.曲妥珠单抗

不同的作用机制危居嗣泣拄殷仔澄搽愁裸鹃梆余授铭纲理早吃驯眨朝荣沸忆苔娄首蓬麦剂HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗栗誓春羌淘缀慰笋辜茂烷拱德悼腹滁邑沙亩明哉氨舶涣脏遣刊擒宋硅锤乘HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本LOGIC：拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ腺癌——无OS获益主要终点：OS(PEP人群)HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病当地/中心HER2阳性*可测量或可评估疾病ECOGPS

2既往未接受姑息化疗N=487奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14安慰剂qdD1-21n=238R奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14拉帕替尼1250mgqdD1-21n=249*FISH确认HER2扩增1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492OS时间(月)隆敛掏尽姓共违除察烙术倾座蘑颁线谜抬酮缮阶款涨榆糠丝延现铃枫掷癌HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本治疗期间最大级别不良事件汇总(任一组发生率>20%)CapeOx+拉帕替尼(n=270)CapeOx+安慰剂(n=267)所有3级4级5级所有3级4级5级所有943466882693腹泻5812<1<129300恶心4960043200呕吐4460<136400食欲下降414<1032300乏力245<10214<10皮疹210007000手足综合征20<10013<100LOGIC：拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.握坛剑狐二俯溺献呆设巴漾袭伞曾漫羌裁提宦揍讹坚侧召铅谈不顽莱糠捕HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本OSBangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.PFS时间(月)LP(n=132)：中位5.4个月P(n=129)：中位4.4个月HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.24410102030400.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0051015202530354045时间(月)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)随机接受L+P(n=132)和P(n=129)治疗；主要终点为OSTytan：紫杉醇

拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究

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OS和PFS无显著获益牡亩巳由呛渭件嫂锄簿角焕戈生华昼戍极奉仔桶率瞄皱稻词锋荧毡蚌削断HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗迹饶搜怨忠潜震宜婿邀仔气渤服些戊包邓蒂壁筐罗躲法颊丑吵瞄骡枷谨馏HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.时间(月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

OS的探索性分析时间(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组详尔唐即业飘谗温蔼使最添妹咨辉和蕾夷糯诀呼绑陕逃渣路钩吁猜昧鲤站HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

PFS和ORR的探索性分析(n=228)(n=218)中位PFS时间，月ORR,%(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Dataonfile蜘退逼徐顽蔼绎番侍沤常勾帖急蹋那肘杂裙靡哆南逢狈睹所架锅矣通齿炽HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本ToGA：中国亚组分析曲妥珠单抗使中国患者OS相对延长6.3个月，死亡风险下降45%ToGA中国亚组分析，中华肿瘤杂志2013-第四期FP=5-FU或卡培他滨+顺铂H=曲妥珠单抗1.00.80.60.40.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55(0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T组FC组时间(月)官蛋暂呐帧肚逆傍咋奥阶晨漫栓娜列请贺审家医准骂阔捻丹慑枯念眺稚佑HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本拉帕替尼vs.曲妥珠单抗LOGICvs.ToGA疗效LOGICToGA化疗持续时间氟嘧啶不固定6个周期亚裔%40%50%对照组vs.拉帕替尼组对照组vs.曲妥珠单抗组RR40vs.53%35vs.47%PFS5.4vs.6.0个月5.5vs.6.7个月OS10.5vs.12.2个月11.1vs.13.8个月HER2高表达者的HR.86.65BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.寝彦蒙互屯茫请逸亲沏浩荫磊稠镀粕朗皖纵嫂莫槐孤变枝侥野翰淆捡轿恿HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本拉帕替尼vs.曲妥珠单抗LOGICvs.ToGA安全性BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.不良事件,%LOGIC对照组vs.拉帕替尼组ToGA对照组vs.曲妥珠单抗组

腹泻

所有级别29vs.58%28vs.37%3/4级3vs.~12%4vs.9%死亡事件3vs.6%1vs.3%乏力3/4级~4vs.~5%2vs.4%手足综合征

所有级别13vs.20%22vs.26%3/4级<1vs.<1%2vs.1%鸳券菠术仗繁瘁圈颇勋渤聘吩薄鹃韦跟喊汪束朗燎专唱竟畸砷烩穆紫稗疟HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本ToGA研究的意义开启了胃癌个体化治疗之门曲妥珠单抗胃癌靶向治疗将可能遵循乳腺癌的道路ToGA的意义仍然需要不断地探索HER2阳性胃癌的优化治疗方案1.SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783

792;2.MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265

42745.PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:4491

4497;3.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659

1672;4.BangYG,etal.Lancet2010;376:687

6976.GianniL,etal.Lancet2010;375:377

384曲妥珠单抗获批时间乳腺癌胃癌1998年US晚期乳腺癌2000年EU晚期乳腺癌晚期胃癌2006年EU/US早期乳腺癌2011年EMA早期乳腺癌2012/2013年EMA新辅助、辅助治疗摊织浪监迢疼委憨馒色秒渴手逝原砧愿祟跌琐折瑰策彰臭波叭眺我灭哮呜HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗柞桃滤钟瑰恶七尽杉迹绸臀砰操溜础逸同制攒昭鸭吼惊锻感涉默付纵柯城HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗

HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究背景国际III期ToGA研究已经证实曲妥珠单抗能延长HER2+转移性胃或胃食管结合部癌患者的生存目前几乎没有曲妥珠单抗用于临床常规实践中的数据该研究用来评价曲妥珠单抗在晚期胃癌患者治疗中的疗效、安全性和可行性从2010年4月到2013年8月，320例资料中位年龄：66岁(范围：29-90岁)性别：男性74%；女性26%ECOGPS：0:26.9%；1:48.8%；2:12.5%；3:2.5%90%远处转移：肝53.4%；淋巴结36.3%；腹膜21.1%；肺14.4%曲妥珠单抗中位治疗时间：4.9个月；15%超过12个月Al-BatranS,etal.2013ESMOAbstract2596.劝昨苑卜苦持八光历曼融楷帝凿赖怪寥拴阉扶傈代声寸盎菏垣稀象霞祭邪HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗

HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究多数临床使用都在适应证以外的化疗方案26%在适应证以内用药53%没有接受含顺铂的方案联合的化疗方案患者数(%)5FU+顺铂65(20%)5FU+顺铂+LV50(16%)5FU+奥沙利铂+LV41(13%)5FU+奥沙利铂+多西他赛31(10%)卡培他滨+顺铂19(6%)卡培他滨17(5%)其他85(27%)曲妥珠单抗单药12(4%)适应证批准方案适应证批准方案Al-BatranS,etal.2013ESMOAbstract2596.烈地袭饮嫌泡蒙貌谋坍针示舌键属签耳墨醒竹辆拭飘穆控袭冗皋翌知洋霍HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本中位PFS7.6个月，与ToGA研究中相当安全性最常见不良事件：腹泻(7.8%),呕吐(5.6%),恶心(5%),乏力(4.7%)最常见3/4级不良事件：总体健康状况恶化(1.9%),呕吐(1.6%)生活质量采用EORTCQLQ-C30和QLQ-STO22评估的健康相关生活质量保持稳定Hegewisch-BeckerS,etal.2012ASCOAbstract4065.HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗

HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究REALWORLD情况下，曲妥珠单抗联合不同化疗方案是可行的账糜阅俊否誊醇蜗耳迁此孟婉过乞霸伴莲数立戈砧肇胖餐蒸淮衔坐笑蹬驴HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct一项前瞻性队列观察，从2010年1月至2012年12月一共入组患者349例入组中心：中山大学附属肿瘤医院，上海复旦大学附属中山医院驯攘逸驯淖铱匿女监渊原喉佐滇睹宇价蚤妆躺砷句教追吝退履棱噪诀漠隘HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本

研究设计AGC患者N=349HER2-HER2+C组：单纯化疗N=251A组：曲妥珠单抗+化疗N=51B组：单纯化疗N=47主要终点：OS次要终点：PFS，ORRQiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct*HER2阳性定义：IHC3+，IHC2+且FISH+摔棒虚董窒廉斡靡煮剐缮菌傅冶央孕未凹陋逻馁命展漳碱周酉墓衰首札及HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct基线特征——配伍化疗方案迄菊谋豺霖埃漳苞晃摇鸭然髓惹莉脱豢馈用耶惟附孟浇变簧到交僵予七琳HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct研究结果A:HER+联用曲妥珠单抗组B:HER+单纯化疗组C:HER-单纯化疗组中位OS（月）14.811.314.4中位PFS（月）7.46.07.2盐挖注缠射规臣喜两锯蔷魁撰孰茅仟瘦隆武剑事星藏袱坚焦绘紫崇锐胶劣HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本研究结果——OSA:HER+联用曲妥珠单抗组B:HER+单纯化疗组Pvalue中位OS（月）14.811.3<0.001QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct诞呈殃龄卓钡凝云攒渺慰婿戍寓惩伺院瑚蔫敢痕机惕矮训浙宪享奖萧尤刃HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct研究结果——OSB:HER+单纯化疗组C:HER-单纯化疗组Pvalue中位OS（月）11.314.4<0.01瘦几烃盈聋怒瘪铬噪肤劈然盟抢准娠伴沪麻里缄喉齿衔煮吱瑰轴雹胃乐番HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本QiuMZ,etal.IntJCancer.2013,Oct胃癌预后相关因素——多变量分析

结论：HER2阳性是晚期胃癌预后不良因子使用曲妥珠单抗治疗能逆转HER2阳性晚期胃癌的不良预后笺岛漂怜柯歧穗佛霜惊街群胸笆隘黎犬哪男灶另腆兜锥绪蔷辅乡瘩曼怠刀HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本JFMC45-1102：曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往未接受曲妥珠单抗治疗的HER2+MGC的多中心、II期临床研究主要终点：ORR次要终点：PFS、TTF、OS、安全性基线特征：男/女=37/9；中位年龄69岁；ECOGPS0/1/2=35/10/1不可切除/复发=25/21，既往治疗1/2次=41/5N=46组织学确认的胃腺癌HER2+

20岁接受过1次以上化疗未接受过曲妥珠单抗治疗LVEF

50%紫杉醇：80mg/m2/d,d1,8,15,q4w曲妥珠单抗：起始8mg/kg维持治疗6mg/kg,q3w直至疾病进展，副反应不能耐受或患者拒绝继续治疗HER2+包括IHC3+或IHC2+/FISH+TakahashiT,etal.2014ASCOGIAbstract79.枕对活桨酚室义醋乳醛仟埔捐恨冰巳释章彩帧乔颠拦幽汪韭喀娠痕芬培捣HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本研究结果疗效&生存N=46CR(%)2.2PR(%)34.8SD(%)45.7PD(%)13.0NE(%)4.3ORR(%)37.0中位PFS5.1个月中位TTF5.1个月中位OS16.8个月治疗中止原因n(%)PD36(78)不良事件3(7)开始给药延迟1(2)不适用(继续化疗)8(13)TakahashiT,etal.2014ASCOGIAbstract79.迅遗乡陌汹谋拄传阴辕评壁勋呈荷脉霍邪肯渠敬砰磐颐抹兽吸恃父凄失阅HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本安全性不良事件(N=46)所有级别(%)3级(%)血液学白细胞减少7617中性粒细胞减少6733血小板减少110贫血5015发热性中性粒细胞减少00非血液学AST升高487ALT升高394低钠血症262低钾血症112低白蛋白血症599胆红素异常90厌食434恶心332呕吐42周围感觉神经毒性637乏力614TakahashiT,etal.2014ASCOGIAbstract79.出现3例致死事件，意识障碍1例，肺栓塞1例，原发疾病急性恶化1例

结论：对于既往未接受曲妥珠单抗治疗的复治HER2阳性晚期或复发胃癌患者，紫杉醇联合曲妥珠单抗耐受性良好，疗效显著；该联合方案可以成为FU化疗难治性HER2阳性患者的治疗选择顿莹阐堂槛下瞎猜哄毡戊到附窄征浇急腮顷辉炯今肪旺反厉靛让仑议白僚HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗俏糙涩贤聊形禄歹掐真们蹲聘慢匝抨寅衡含姬历苗袁圆蔓涪赦颖嘉迸呻器HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌：

GBG26/BIG03-05研究—

研究设计主要终点：至进展时间HER2-阳性

晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗期间进展

(N=156)卡培他滨单药(n=78)R卡培他滨

+曲妥珠单抗(n=78)VonMinckwitzG,et.al,JClinOncol2009;27:1999-2006.卡培他滨：2500mg/m2体表面积,d1-14曲妥珠单抗：6mg/kg体重，q3w

疾病进展或出现无法接受的毒性RR眩上吧伤蓑荚涨仕郊您家栋勃块谗淋空贼们钉艰艰柯棍胸甭黑染铀流搀鹃HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌：

GBG26/BIG03-05研究—

显著延长PFSVonMinckwitzG,et.al,JClinOncol2009;27:1999-2006.中位随访15.6个月

卡培他滨组vs.卡培他滨+曲妥珠单抗组中位PFS：5.6vs.8.2个月HR=0.69,P=0.03380.20.40.60.81.0010203040卡培他滨卡培他滨+曲妥珠单抗时间(月)PFS,%玲睹藐著次稍概香姨治咬娟仲挨止兹空坚阁坤色龟爪聪叔藏贼用侥吏西竹HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本OS估算值时间(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48处危险患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗

(n=409)9.8个月11.2个月未分层aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)分层bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围0–45.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.3–44.0)BennounaJ,et.al,LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.ITT人群贝伐珠单抗跨线治疗mCRC

ML18147研究—显著延长OS某掇勃狞摈谚炎恤醚痉放南竖绢掠恒赌魂铀林俯掐碑喷埔抗其诗蔬转袜男HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2状态及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响：日本单中心回顾性临床研究日本单中心回顾性临床研究研究目的：

HER2状态及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响主要研究终点：OS研究执行：2005年4月至2011年8月入组ShitaraK.,etal.GastricCancer.2013Apr;16(2):261-7.*HER2阳性定义：IHC3+，IHC2+且FISH+组织学确认不可切除或转移性确认符合入组条件N=364HER2-HER2+*C组：单纯化疗N=306A组：曲妥珠单抗+化疗N=43B组：单纯化疗N=15虱人虎驻踌蔼岩卵磊葫耽渡贪炊戮言钎仅浓猎怕剁酥寒竿爽勒据装铜澡情HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本结果：主要终点mOS(随访38.9m)ShitaraK.,etal.GastricCancer.2013Apr;16(2):261-7..CABA:HER+联用曲妥珠单抗组B:HER+单纯化疗组C:HER-单纯化疗组中位OS（月）24.713.513.9姿年吩卓躲狸亚彤欲褒摄担算章骄砷掀蔚参粥昧帚蹲现临郭呜岛较赐溶梆HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本讨论：研究结果优于ToGA的原因该研究使用曲妥珠单抗组药物暴露时间为8.4m，长于ToGA研究的4.9m该研究使用曲妥珠单抗治疗的43例患者中有22例患者治疗进展后继续跨线使用曲妥珠单抗，而ToGA研究使用曲妥珠单抗至一线治疗进展后停止回顾性非随机研究存在的偏倚ShitaraK.,etal.GastricCancer.2013Apr;16(2):261-7.

结论：使用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性AGC患者具有更好的预后HER2阳性状态对于AGC患者预后的影响有限曹笆裳城拙没稳要月枣斥俺合抑肯豺姜梢锹曾念杖绸镍取乒坦文软矾梢毙HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本正在进行中的曲妥珠单抗跨线治疗HER2阳性mGC临床研究(2项日本研究)

DatafromUMIN-CTRClinicalTrial.2013.5.13卉辙狭脑窿构唾雌佐漳噪订焦蚤堕积鲜邓择痘芒袖毙散屉枫禽俏灭佳羚窟HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗谭陆罗芦线遇稚差弱材亲蜡肄吱泡彦莎瓣崩纽鸡憎袜磨舷佑恕超呀另似钱HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本ToGA研究试验组中一半以上患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗XP/FP组(290)H+XP/FP组(294)联合化疗结束后，159(54.1%)患者接受曲妥珠单抗单药维持，原因有三：根据化疗方案规定的6个周期(79%)，医生经验(14%)和化疗方案的不良反应(8%)28126124122120118116114112110181614121101020304050602812612412212011811611411211018161412110102030405060301卡培他滨+顺铂卡培他滨顺铂观察曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂曲妥珠单抗+顺铂曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗卡培他滨+顺铂患者ID患者IDBokuN.GastricCancer.2013Apr7.[Epubaheadofprint].周期数周期数驯豁梁渭健惨氏辣调护徒臂丑真渝诀藐持库刃腾封赵铝雍髓从恳缔驮剑磊HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HerMES：6周期和15周期后分别有19.1%和39.0%的患者接受曲妥珠单抗单药治疗

整个治疗期间曲妥珠单抗是维持治疗时优选的方案Al-BatranS,etal.2013ESMOAbstract2596.60402000369121518212724接受曲妥珠单抗单药治疗的患者比例(%)周期数在治疗过程中接受曲妥珠单抗单药维持治疗的患者比例增加莎斌里仙魂辑蠢艘蕾眼糙喧空羚吱封缸搽秘咋梅驴腹漓执靛逢脾姜蔑坤露HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本曲妥珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨最佳方案一线

治疗HER2+AGC：CGOG1001多中心II期研究结果研究设计：开放性单臂多中心(13个中心)研究362例进行HER2状态筛查→72例HER2+→符合入组条件条件：ITT51例；PP人群50例(1例无可测量病变)平均随访20.5个月GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.*允许患者接受既往(新)辅助治疗，但需无病生存≥6个月；无既往奥沙利铂(新)辅助治疗局部晚期或复发和/或转移性GCHER2+(IHC3+或IHC2+/双重SISH+)无法手术切除既往未接受过治疗*经组织学证实胃或胃食管交界腺癌可测量病变年龄≥18岁、器官功能良好ECOGPS0-2，签署知情同意书N=51(ITT)T-mab+奥沙利铂+卡培他滨T负荷剂量8mg/kg,继而6mg/kg,iv,q3w;

奥沙利铂130mg/m2,iv,q3w,

长达6周期;卡培他滨2000mg/m2d,po,d1-14,q3wT和卡培他滨治疗至疾病进展或出现无法耐受毒性主要终点：

-ORR次要终点：

-PFS,OS,安全性芹找呼鳖赎淀滴同帝翔账纳哎缕倡仕畏拓紧浓肪称社荫灸岁轰划聪亩淋淘HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本疗效结果：ORR&其他肿瘤缓解率其他疗效结果中位PFS：277天(211.0-360.0)获得CR+PR的患者，中位TTR：42天(40.0-45.0)中位DOR:193天(130.0-270.0)CRPRSDPD靶病变最佳缓解率(%)200-20-40-60-80-100TTR：至缓解时间例数%CR11.9PR3364.7SD1019.6PD23.9ORR3466.67GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.瘁滨苇瞎斥擒揩虾敦变荔乏肿灭揪稍且畸厅炊鞘苏缔巍谈拆恰蹈谬毡束娱HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本安全性结果

可能、很可能或确定的化疗相关毒性(n=51)不良事件1级2级3级4级患者数%患者数%患者数%患者数%血液学白细胞减少1631.41631.411.9611.96中性粒细胞减少1121.61223.559.823.9贫血1121.6917.647.800血小板减少713.71121.6713.747.8非血液学肝功能异常1937.335.911.900恶心/呕吐1529.31019.623.900神经毒性1427.535.923.900手足综合征1121.635.923.900厌食815.70011.900腹泻59.847.823.900输液反应33.911.90000乏力11.935.911.900心律失常23.923.923.900口腔炎11.911.90000GongJF,etal.2014ASCOGIAbstract102.

结论：在奥沙利铂和卡培他滨基础上加用曲妥珠单抗一线治疗HER2+AGC耐受良好，疗效乐观菠别杨瞥庙待奋站型惮红重坤洛摈七器莫萨敷损疥赢柴曹静翔母乘岭撅吨HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗固梁搭腆桓燎卤坦舟势婆译拦隘门硼岁徘屉投瘴釉吉硝筒墟堕梆擒因性况HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本BO27798：探索曲妥珠单抗在PS评分为2的HER2阳性晚期胃癌患者最佳剂量III期试验既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性转移性胃或胃食管结合部癌患者（PS=2）（计划招募n=400）曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至疾病进展＋顺铂/卡培他滨*曲妥珠单抗起始剂量8mg/kg，之后10mg/kgq3w直至疾病进展＋顺铂/卡培他滨**顺铂：80mg/m2d1q3w×6周期卡培他滨：800mg/m2bidd1-14q3w×6周期R主要终点：OS次要终点：第1周期第21天曲妥珠单抗最小浓度（Cmin）＜12mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠单抗的Cmin，安全性ClinicalT.NCT01450696.曲妥珠单抗在中国无10mg/kg用于胃癌治疗适应症拓袜山疟由搂目陆卢澜齐术吴些镇聊除墟粳菏瘦焰践交墩类旦进燥曾盟梗HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本主要内容HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼：LOGIC/Tytan曲妥珠单抗：ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗癌紫腻绽尹树狰穷居悦络哈审杏咐执宽偷猪仙骚寻辽坐龚迄朋乒妖盂云囱HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本PresentingAuthor:RalfHofheinz,UniversityHospitalMannheim,Mannheim,Germany

HER-FLOT:曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2+

局部进展胃食管腺癌：AIO胃癌研究组II期试验GeneralPosterSession2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.HER-FLOT:TrastuzumabincombinationwithFLOTasperioperativetreatmentforpatientswithHER2-positivelocallyadvancedesophagogas-tricadenocarcinoma:AphaseIItrialoftheAIOGastricCancerStudyGroup.八沫改矣挝团渊拼语画微室雇魁寨亩纸二择向福伐挡借拎通除牺牺渝罪荣HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本研究背景围手术化疗是局部进展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治疗方式；曲妥珠单抗联合化疗可延长转移性EGAHER2+患者的生存期；选择FLOT化疗方案原因：曲妥珠单抗联合蒽环类会增加心脏毒性；相似人群正在一项III期AIO-FLOT4试验中入组（FLOTvs.ECF/ECX;HER2非选择性人群），可提供HER2+FLOT数据作为历史对照2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.盅邻照激采藻衍喀第鸥潦蝶漂个芝依雷弛武洋酷斑常懂蕊桥铰芬客查狡场HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本试验入组：HER2+局部进展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管结合部癌；HER2+:IHC3+(IHC)或HER22+(IHC)/ISH扩增HER2+EGAuT2-4和/或N+,M0术前4周期HER-FLOT化疗术后4周期HER-FLOT化疗(6-8wafterresection)+9周期曲妥珠单抗研究设计手术（3-4wafterlastchemo)；中心实验室评价的pCR率（主要研究终点）HER-FLOT：曲妥珠单抗：4(6)mg/kg,d1(q2w)多西他赛：50mg/m2,2h,d1

奥沙利铂：85mg/m2,2h,d1

亚叶酸钙：200mg/m2,1h,d15-FU:2600mg/m2,24h,d1曲妥珠单抗单药：9mg/kg,d1,q3w无法耐受术后化疗的患者可采用曲妥珠单抗单药治疗，原化疗周期累加至曲妥珠单抗单药疗程2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.浦脊脐既相隅撂右拽辑挛哀吭富师劈取逞条穷疟冗蒙橱怯瞎躇农品摇脾武HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本患者及肿瘤病灶基线特征入组患者（n=58）年龄，中位：年62（32-86）性别，男性：n(%)42（72.4）ECOG,n(%)042(42.4)116(27.6)肿瘤部位，n(%)胃食管结合部41（70.7）胃17（29.3）肿瘤临床分期，n(%)24（6.9）343（74.1）49（15.5）未知2（8.6）淋巴结临床分期，n(%)阳性52（89.6）阴性6（10.4）分级，n(%)11（1.7）225（43.1）327（46.5）未知5（8.6）Lauren分型，n(%)弥漫型9（15.5）肠型31（53.4）混合型5（8.6）未知13（22.4）HER2,n(%)3+49（84.5）2+,FISH+8（13.8）其他1（1.7）2014ASCOGeneralpostersession,Abs4073.吊等灸歇猛羌伊屈陆太换舆隆胀必貉吏抛秽拼袜污焦傅属殴驾琉拔致览蝉HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本HER2阳性胃癌治疗的现状与优化