大肠癌围手术期化疗课件

大肠癌围手术期化疗主要内容?大肠癌辅助治疗概况?大肠癌的分期?Ⅱ-Ⅲ期大肠癌围手术期治疗–结肠癌篇–直肠癌篇大肠癌辅助化疗发展历史回顾主要经历了三个发展阶段，并不断朝个体化、更有效、毒性更小的方向发展1950s探索阶段?最早美国退伍军人肿瘤外科组?1970s争论阶段甲基环已亚硝脲（Me-CCNU)结果令人失望?????1980s-至今发展阶段5-FU/LV优于5-FU/LEV口服vs.静脉？奥沙利铂等联合化疗方案涌现Ⅱ期结直肠癌化（VASOG）应用噻替哌??5-FU问世VASOG等研究显示?门静脉关注5-FU预防结直肠癌肝转移的问题？5-FU使患者获益，但无统计学意义?进一步探索?Buyse发表荟萃分疗存在争议？分子靶向药物在辅助化疗中的应用仍在探索中析显示5-FU辅助化疗获益2.3%~5.7%林锋等中华胃肠外科杂志2007,10(6):597-599大肠癌辅助治疗概况辅助化疗延长了Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的DFS大肠癌的分期——TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期大肠癌的TNM分期决定围手术期治疗决策AJCCCancerStagingManual，2010年第七版大肠癌：哪些病人需要围手术期化疗？Ⅰ期15%20%-25%Ⅳ期Ⅱ期20%-30%30%-40%结肠癌：术后辅助化疗直肠癌：新辅助放化疗+术后辅助化疗Ⅲ期结肠癌篇结肠癌篇主要内容?哪些病人需要术后辅助化疗？?辅助化疗时间及方案选择?常见化疗药物不良反应及处理原则?特殊病人的治疗–年老体弱病人的治疗选择Ⅱ期结肠癌:高异质群体，预后迥异?约占结肠癌的四分之一?疾病谱广1–ⅡA:T3,N0,M0–ⅡB:T4a,N0,M0–ⅡC:T4b,N0,M0?复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2–ⅡA:65–73%–ⅡB:51–60%?是否需要辅助化疗一直存在争议1.7thAJCCCancerStagingManual20102.Gilletal.JClinOncol2004Ⅱ期结肠癌:高异质群体，预后迥异第七版AJCC/TNM分期ⅡaⅡbⅡcⅢaⅢaⅢaT4患者预后差GundersonJCO2010;28(2):264-271Ⅱ期结肠癌辅助化疗基本原则?总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%?不应该不加选择的常规使用辅助化疗?高危Ⅱ期患者需要辅助化疗?微卫星不稳定(MSI-H/dMMR)患者预后好，且不能从5-FU辅助化疗中获益各大指南对临床“高危Ⅱ期”结肠癌的定义ASCO2004++<13+参数T4肿瘤组织学分化差(3/4级)淋巴结数量不足穿孔肠梗阻NCCN2013++<12+含局部+ESMO2012++<12++脉管或神经浸润切缘太近、阳性或不确定+++具有上述任何一项高危因素的病人，被定义为“高危Ⅱ期”建议给予辅助化疗Ⅱ期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐1.无高危因素者?不常规化疗?如化疗则单药2.高危Ⅱ期?建议化疗?可考虑加奥沙利铂微卫星不稳定性（MSI）?微卫星（microsatellite）DNA，是分布于真核生物基因组中的简单重复序列，由2～6个核苷酸的串联重复片段构成?微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象?MSI形成原因：DNA的错配修复机制缺陷可导致MSI的发生错配修复（mismatchrepair，MMR）蛋白?MMR蛋白是纠正碱基错配的主要因子，通过修复DNA复制过程中产生的错误，维持基因组的稳定性?MMR蛋白表达或功能缺陷导致MSI发生–deficientMMR,dMMR–proficientMMR,pMMRMSIMSS?人类的MMR系统含有9个错配修复基因，主要包括以下4种–MLH1，MSH2，MSH6，PMS2注：MSI：microsatelliteinstability，微卫星不稳定MSS：microsatellitestability，微卫星稳定MSI-H/dMMR与Ⅱ期结肠癌的关系?微卫星不稳定(MSI-H/dMMR)患者预后好?MSI-H/dMMR患者不能从5-FU辅助化疗中获益?美国NCCN指南推荐，所有<50岁或者Ⅱ期患者均应考虑进行MSI/MMR检测MLH1+MSH2-IHC检测MMR蛋白状态dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表达MLH1-MSH2+Ⅱ期结肠癌辅助化疗推荐综合考虑高危因素和MSI状态：高危因素无MSI-H=dMMR观察有联合MSI-L/MSS=pMMR观察或单药单药或联合单药=FU/LV或卡培他滨联合=FOLFOX或CapeOxⅢ期结肠癌辅助化疗总体原则：?Ⅲ期结肠癌能从辅助化疗显著获益，意见较为统一，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗?同单药氟尿嘧啶相比，氟尿嘧啶联合奥沙利铂可延长无病生存时间和总生存时间Ⅲ期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐?首选:?FOLFOX或CapeOx?其他方案:?FLOX或?卡培他滨结肠癌篇主要内容?哪些病人需要术后辅助化疗？?辅助化疗时间及方案选择?常见化疗药物不良反应及处理原则?特殊病人的治疗–年老体弱病人的治疗选择结肠癌辅助化疗时间?开始时间–体能恢复后尽早开始–延迟化疗可能缩短生存时间1?持续时间–一般不应超过6个月辅助化疗每延迟4周，生存率降低14%。1.JAMA.2011;305(22):2335-42结肠癌辅助化疗方案——NCCN指南推荐联合单药结肠癌辅助化疗方案联合方案?mFOLFOX6（每2周重复）–奥沙利铂：85mg/m2,静脉输注2小时，第1天–亚叶酸钙：400mg/m2,静脉输注2小时，第1天–5-FU：400mg/m2,静脉推注，第1天，之后2400mg/m2,持续静脉输注46-48小时?CapeOx（每3周重复）–奥沙利铂：130mg/m2,静脉输注2小时，第1天–卡培他滨：1000mg/m2,每日2次，第1-14天结肠癌辅助化疗方案单药方案?卡培他滨：1250mg/m2,每日2次，第1-14天?或sLV5FU22–亚叶酸钙：400mg/m,静脉输注2小时，第1天–随后5-FU：400mg/m2,静脉推注，之后2400mg/m2,持续静脉输注46-48小时结肠癌辅助化疗:不能使用的方案化疗方案CALGBC89803PETACC-3ACCORD-02??????FU/LVIFLLV5FU2FOLFIRILV5FU2FOLFIRIDFS69%66%54.3%56.7%60%51%P值0.850.1060.42不推荐在辅助治疗中应用伊立替康结肠癌辅助化疗:不能使用的方案抗VEGFC-08AVANT治疗方案?mFOLFOX6?mFOLFOX6+Bev?FOLFOX4?FOLFOX4+Bev?XELOX+Bev?mFOLFOX6?mFOLFOX6+Cet?FOLFOX4?FOLFOX4+Cet3年DFS75.1%77.9%76%73%75%74.6%71.5%78%75.1%P值0.350.070.44抗EGFRN0147PETACC-80.08>0.05不推荐在辅助治疗中应用贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗结肠癌辅助化疗病例?女患，57岁，PS评分0?既往健康；母亲79岁死于结肠癌；无特殊内科疾病史。?根治性右半结肠切除术后病理：–进展期升结肠癌，浸润溃疡型，中分化管状腺癌及少量粘液腺癌，呈巢状生长，浸出浆膜，无淋巴管及血管癌栓，断端无癌，淋巴结未见转移癌（0/13）。?术后分期：pT4aN0M0,IIB期结肠癌辅助化疗病例?风险评估：–临床高危因素：pT4a–微卫星状态？?根据微卫星状态，制定辅助治疗策略:–pMMR/MSS（微卫星稳定)—单药或联合–dMMR/MSI(微卫星不稳定）—联合单药=FU/LV或卡培他滨联合=FOLFOX或CapeOx结肠癌篇主要内容?哪些病人需要术后辅助化疗？?辅助化疗时间及方案选择?常见化疗药物不良反应及处理原则?特殊病人的治疗–年老体弱病人的治疗选择氟尿嘧啶类药物的常见不良反应?常用氟尿嘧啶类药物–静脉制剂：5-FU，替加氟–口服制剂：卡培他滨（首辅）氟尿嘧啶类药物的常见不良反应?腹泻：轻度可口服止泻药，肠粘膜保护剂；严重者还需注意补液，纠正离子紊乱，并注意防治继发的感染?恶心呕吐：5-HT3受体拮抗剂，NK1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）及地塞米松等?口腔炎：保持口腔卫生，多饮水以保持口腔湿润，食用易消化的食物?心脏毒性：可见各种心律失常，尤其是老年患者，根据心律失常的类型对症治疗氟尿嘧啶类药物的常见不良反应卡培他滨相关不良反应——手足综合征主要表现：–手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感–皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等氟尿嘧啶类药物的常见不良反应手足综合征分级：?1级：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。?2级：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。?3级：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。氟尿嘧啶类药物的常见不良反应手足综合征处理原则：?避免手部和足部的摩擦及接触高温物品?保持手足皮肤湿润?避免在阳光下曝晒?局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂氟尿嘧啶类药物的常见不良反应剂量调整?1级手足综合征：可继续原剂量用药?2或3级手足综合征：应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。?出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量奥沙利铂常见不良反应?血液学毒性：尤其注意血小板下降！?神经毒性：–常见手足麻木，触电感，偶有咽喉部感觉异常，甚至呼吸困难–冷刺激可激发，在整个辅助化疗期间均需注意保暖！–尚无有效预防措施，减慢滴速可减轻神经毒性–可口服营养神经类药物，如B族维生素奥沙利铂的神经毒性奥沙利铂常见不良反应?过敏反应：–易发生在首次使用，以及既往多次使用的患者–表现为寒颤，高热，呼吸困难，恶心，腹泻等，严重时可发生过敏性休克–处理方法同其它过敏反应：立即停药，地塞米松，抗组胺制剂，以及补液等对症处理?提高警惕，严格控制输液速度（>2小时）?一旦发生过敏反应，应永久停用奥沙利铂！停药及减量原则?1度毒性：可继续使用原来用药剂量，同时对症治疗。?2-3度毒性：需要暂停用药，同时对症治疗，待毒性反应降至1级或以下再恢复用药，并酌情减量（50%-75%）。?4度毒性：为严重不良反应，需暂停用药对症治疗，待毒性反应降至1级或以下，减量50%或更改其它方案治疗结肠癌篇主要内容?哪些病人需要术后辅助化疗？?辅助化疗时间及方案选择?常见化疗药物不良反应及处理原则?特殊病人的治疗–年老体弱病人的治疗选择老年人的病理生理特点?脏器储备功能差，容易合并严重不良反应，且从副反应中恢复所需的时间较长?常合并多种慢性疾病，如合并糖尿病，应用奥沙利铂后更容易出现神经毒性及手足综合症?实际年龄和生理年龄之间可能不一致?开始治疗前应充分评估老年患者的体能状况及伴随疾病等，治疗过程中密切监测老年患者体能状况评估?ECOG或KPS评分系统均不能充分反映老年患者对治疗的耐受性?针对老年患者的评估尚无统一标准，一般包括日常活动能力（ADL量表），营养状态，伴随疾病，认知功能，情绪状态等?目前尚无通用的针对老年人的评估量表，需综合考虑多方面因素老年人的辅助化疗疗效?Sargent,NEJM2001.N=3,351(15%>70岁)–7个试验，5-FU+Lev/LVvs单纯手术–结果：年龄与疗效间无明显关系年龄≤70岁辅助化疗年龄>70岁辅助化疗单纯手术单纯手术Sargent,etal.NEJM,2001;345:1091-7NSABPC-07：>70岁患者不能从奥沙利铂辅助化疗中获益<70岁>70岁OSDFSNCCN指南——不建议对≥70岁患者应用联合方案辅助化疗尚未证实增加奥沙利铂至5-FU/LV方案可以使70岁或以上的老年患者受益ESMO指南对老年患者辅助化疗的推荐?Ⅱ期高危?<70岁，推荐氟尿嘧啶类±奥沙利铂?>70岁，推荐氟尿嘧啶类±奥沙利铂(生物学年龄较年轻者)?Ⅲ期?<70岁，推荐氟尿嘧啶类+奥沙利铂?>70岁，推荐氟尿嘧啶类(+奥沙利铂，生物学年龄较年轻者)Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人辅助化疗小结?氟尿嘧啶单药方案可以带来生存获益；?奥沙利铂的价值仍存争议，获益小于年轻人；?联合奥沙利铂后毒性增加，需谨慎；?奥沙利铂可考虑用于那些身体状况良好、生物学年龄较年轻的老年人老年结肠癌辅助治疗病例?男患，75岁，PS1分?高血压及II型糖尿病史17年，无肿瘤家族史?乙状结肠癌根治术后病理：溃疡型腺癌，高-中分化，侵透浆膜，脉管癌栓（-），切缘净，淋巴结见转移（2/12）?术后病理：pT4aN1bM0，IIIB期老年结肠癌辅助治疗病例?一般状况评估：高龄，合并慢性疾病（高血压及糖尿病），PS1分?辅助治疗策略：单药氟尿嘧啶类，共6个月?具体治疗方案：–卡培他滨2500mg/m2/dBID，D1-14–每3周重复?不良反应：I度恶心、I度手足综合征，I度便秘结肠癌辅助化疗——小结?结直肠癌术后辅助化疗，口服氟尿嘧啶类与单药5FU疗效相当?目前推荐FOLFOX或CapeOx用于Ⅲ期和高危Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗，但不建议对70岁以上的老人使用联合化疗?术后辅助化疗时间——6个月?不推荐伊立替康用于结肠癌术后辅助化疗?不推荐分子靶向药物用于辅助化疗直肠癌篇直肠癌的围手术期治疗?早期直肠癌（T1-2，且N-）–单纯手术治疗