课件微生物29-肝炎病毒

第29章肝炎病毒

（HepatitisVirus）讲授陈利玉肝炎病毒是一组损伤肝细胞引起病毒性肝炎的病原体，目前公认的有五种:甲型肝炎V(HAV):

小RNA病毒科嗜肝病毒属乙型肝炎V(HBV):

嗜肝DNA病毒科嗜肝DNA病毒属丙型肝炎V(HCV):

黄病毒科丙型肝炎病毒属

丁型肝炎V(HDV):

属缺陷病毒，分类未定戊型肝炎V(HEV):

与杯状病毒相似，分类未定与人类肝炎相关的新型肝炎病毒:目前未正式确认庚型肝炎V(HGV):

黄病毒科

+ssRNA,血行传播输血传播肝炎V(TTV):

分类未确定

-ssRNA,血行传播TransfusionTransmittedVirusEBV、CMV、HSV

柯萨奇病毒、埃可病毒

黄热病病毒非嗜肝病毒感染引起的肝炎或肝损伤:第1节甲型肝炎病毒

（HepatitisAVirus,HAV）甲型肝炎(HepatitisA)

世界性急性传染病占病毒性肝炎的50％年发病数超过200万HepatitisAVirus1973年Feinstone应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现。1983年国际病毒命名委员会将其归类为小RNA病毒科肠道病毒属72型。1993年归类为小RNA病毒科的嗜肝病毒属（hepatovirus）。核心：+ssRNA,长约7.5kb衣壳：VP1、VP2、VP3VP4(小分子多肽，含量少)一、生物学性状1.形态结构:

球形,27~32nm,无包膜

HepatitisAvirusparticlesfoundinfecalextractbyimmunoelectronmicroscopy.Bothfullandemptyparticlesarepresent.Thevirusis27to29nmindiameter.(X125,000.)

ImmuneaggregateofhepatitisAvirusfollowingtheadditionofconvalescentserumtoafecalextractduringtheacutephaseoftheillnessX400,000

HAVgenomeorganization2.抗原性

HAV抗原性稳定，仅有一个血清型衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原

性,可诱导产生中和抗体

3.培养①灵长类动物接种：黑猩猩、绒猴、短尾猴②细胞培养：人胚肺二倍体细胞原代狨猴肝细胞原代非洲绿猴肾细胞传代恒河猴肾细胞人肝癌细胞株甲肝减毒活疫苗病毒增殖慢无细胞病变耐热（60℃4h）耐酸（pH12h）耐有机溶剂（乙醚、氯仿）在水和水产品中存活数天~数月

鉴于HAV有较强的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。4.抵抗力：强HAV灭活高压(121℃20min)煮沸(5min)干热(180℃1h)UV(1.1瓦／1min)甲醛(1∶4000、37℃3d)氯(10ppm～15ppm、30min)

二、致病性与免疫性1.传染源:患者（潜伏期末和急性期有传染性）隐性感染者2.传播途径:消化道传播3.发病过程黄疸，发热，肝功能异常

HAV肝炎4.致病机制NK细胞杀伤感染的肝细胞CTL被激活肝细胞凋亡VAb复合物肝组织+补体肝炎沉积①V在肝C大量增殖肝C损伤②免疫病理损伤（主要）IgM：

急性期出现→早期诊断感染后可产生持久免疫力,主要为体液免疫。5.免疫性→

防止再感染急性期后期或恢复期早期出现IgG：

致病特点

隐性感染多感染多见于儿童、青年可呈爆发流行不易转为慢性或无症状携带与肝癌关系不大不垂直传播只有一个血清型，病后可产生较牢固免疫力

三、微生物学检查HAV病程短，愈后良好，一般不作病原体分离，以检测病毒抗体、抗原或RNA为主。检测抗-HAVIgM检测HAV抗原检测HAVRNA

四、防治原则注意饮食卫生保护好水源加强粪便管理保护易感人群预防人血清或胎盘丙种球蛋白

减毒活疫苗甲肝疫苗灭活疫苗

VP1基因疫苗第2节乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV)Woodchuckhepatitisvirus(WHV)土拨鼠肝炎病毒Groundsquirrelhepatitisvirus(GSHV)地松鼠肝炎病毒Duckhepatitisvirus(DHV)鸭肝炎病毒HBVisthemajormemberofthefamilyHepadnaviridae

嗜肝DNA病毒科.

是全球性公共卫生问题:

全世界HBV携带者超过3.5亿,其中亚州、非洲和拉丁美洲地区约2.8亿，我国1.2亿，占全世界HBV携带者的1/3。非洲西北部和南部、亚洲的中国和东南亚国家为乙型肝炎的高流行区，HBV携带率超过10%。乙型肝炎感染率高的地区与原发性肝癌的发生率在地理上呈正相关性。乙型肝炎(hepatitisB)GeographicDistributionofHBVCarriersandIncidenceofHepatocellularCarcinoma(HCC)一、生物学性状1.形态结构大球形颗粒小球形颗粒管形颗粒100-500nm前S1蛋白

(PreS1Ag)前S2蛋白(

PreS2Ag)S蛋白

(HBsAg)

衣壳（20面立体对称）:HBcAg

核心dsDNA:不完全环状DNA多聚酶：病毒复制相关酶Dane颗粒42nm长链（-）:闭合短链（+）:半闭合

大球形颗粒(largesphericalparticle

)----具有感染性的完整的HBV颗粒内层外层(脂质双层、包膜糖蛋白)小球形颗粒(smallsphericalparticle)22nm，最常见的形式，病毒装配过剩的包膜蛋白，主要为HBsAg，少量PreS1或PreS2。管形颗粒(tubularparticle)22nm×100-500nm，成分同小球型颗粒，许多小球型颗粒聚合而成。2.基因结构双链不完全环状DNA，负链DNA有4个ORF:编码x蛋白(HBxAg)

癌变编码P蛋白（有DNA多聚酶、反转录酶及RNaseH活性）与V复制有关C基因：编码HBcAg前C基因：编码HBeAgS区C区P区：X区：HBV基因结构前S1基因:编码PreS1Ag前S2基因：编码PreS2AgS基因：编码HBsAgPreS1AgPreS2Ag3.抗原组成（1）HBsAg:

发现：AuHAAHBsAg

存在：包膜表面、血液组成：糖基化蛋白（gp27）Serotypeadr（我国汉族）adw（美国、西欧）

ayr（亚洲）ayw（我国少数民族）GenotypeABCDEFG我国流行的主要为B和C型意义:HBsAg(+)：感染HBV的标志

有肝炎症状+肝功能异常:乙肝病人

无肝炎症状+肝功能正常:携带者筛选献血员：HBsAg(-)才能献血鉴定血制品：血制品无HBsAg流行病学调查：血清型,基因型不同,追查传染源抗-HBs(+):中和抗体，防止再感染（2）PreS1Ag,PreS2Ag:部位:包膜、血液作用:与肝细胞受体结合PreS1Ag,PreS2Ag(+):是HBV复制和血液传染性强的标志抗-PreS1和抗-PreS2(+):中和抗体(阻断HBV与肝细胞结合)

HBcAg存在核衣壳上，不进入血流，不易从患者血清中检出。

HBcAg可分布于肝细胞的胞核、胞浆和胞膜上，是宿主CTL作用的主要靶抗原。抗-HBc(IgM和IgG）：非中和性抗体抗-HBcIgM(+):是HBV复制和传染性强的标志抗-HBcIgG(+):是感染HBV的标志（3）HBcAg：前C基因C基因表达前C/C蛋白切割、加工HBeAgHBcAg分泌到细胞外（可溶性蛋白）HBeAg可存在于血清中HBVC区

（4）HBeAg：Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白

Pre-C蛋白经切割加工后形成HBeAg

意义:

HBeAg(+)：是HBV复制及传染性强的标志。急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg(-)，抗-HBe(+)；

抗-HBe(+):表明机体获得了一定免疫力,预后良好（急性）。

HBeAg(-)、抗-HBe(+)亦见于变异株、携带者及慢性乙型肝炎血清中。急性乙肝血清过程HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc临床意义IgMIgG+-----无症状携带者++--+-急性乙型肝炎(传染性强，俗称“大三阳”)++--++急性乙型肝炎慢性乙型肝炎急性发作+--+-+急性乙型肝炎恢复期慢性乙型肝炎,无或低HBV复制(俗称“小三阳”)--++-+乙型肝炎恢复期-----+既往感染--+---感染过HBV或接种过疫苗HBV抗原抗体检测结果的临床意义Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%Other5%诊断乙肝指标免疫保护指标抗-HBs抗-PreSHBsAg(+)抗-HBc(+)HBeAg(+)4.4.HepatitisBvirusgenomeandtranscripts0.8kbmRNA结合dsDNA超螺旋cccDNA3.5kbmRNAP蛋白HBcAgHBeAg前体蛋白PreS2+HBsAg2.1kbmRNA转录RNAP转译前基因组与P蛋白进入衣壳内反转录-DNA复制+DNAdsDNADNAP完整的环状dsDNA2.4kbmRNA0.8kbmRNAHBxAgPreS1+PreS2+HBsAgcccDNA:covalentlyclosedcircularDNAHBVreplicationcycle复制特点

反转录过程,是病毒易发生变异的原因之一病毒DNA整合于宿主细胞，与癌变有关

2.1kb和2.4kbmRNA调控HBsAg产生，如过量复制，可释放入血，造成HBsAg持续阳性Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%

5.抵抗力：最强的病毒耐低温、干燥、紫外线耐高温：煮沸10min、高压灭菌法可杀灭V耐乙醇：70%乙醇不能杀灭病毒对0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠等敏感

（保留HBsAg的抗原性）二、致病性与免疫性2.传播途径：1.传染源：

患者或无症状携带者血行传播母婴传播性接触传播生活密切接触传播SourcesofInfectionforPersonswithHepatitisBSexual30%Transfusion25%InjectionDrugUse15%HouseholdContact12%Pregnantwomen10%Other3%Unknown5%3.致病机制HBV的致病机制尚未完全清楚；免疫病理反应是肝细胞损伤的主要原因;

机体对HBV的免疫应答能力决定临床类型。③HBV变异②免疫应答低下诱生IFN↓靶细胞MHC-I抗原表达↓IL-2产生↓S、PreS、PreC、C基因变异→

Ag表位改变或不能转译→免疫逃逸免疫耐受、免疫应答低下和HBV逃逸免疫作用是HBV携带和慢性化的主要原因。①免疫耐受清除HBVHBV

Tcell致敏T细胞直接杀伤CTLLF

④免疫病理损伤

→Hypersensitivity

ⅣHBcAg肝C损伤→肝炎⑤免疫病理损伤

→

HypersensitivityIIIHBeAgPreSAgB抗-HBe抗-PreSAg-Ab复合物肝组织+补体肝炎栓塞毛细血管肝C缺血肝C坏死TNF肝C坏死沉积重症肝炎⑥免疫病理损伤→

AutoimmuneresponseHBV机体肝C肝特异性脂蛋白抗原(LSP)肝细胞膜抗原(LWAg)暴露破坏肝C表面结构自身抗体/自身CTL或淋巴因子II/IV⑦致癌作用HBxAg可反式激活细胞内原癌基因，是致癌的启动因子，引起原发性肝细胞肝癌。动物模型HBV感染人群癌变率比正常人群高217倍肝癌组织检测发现有HBV的DNA整合证据CirrhoticliverLiverCancerVenousCollateralsAbdominalWallComplicationofCirrhosis-AscitesJaundiceLiverPalmSpidernaevusSymptomsofHBVinfection三、微生物学检查两对半

DNADNAPHBsAg，抗-HBs

抗-HBcHBeAg，抗-HBe是HBV感染、复制和血液有传染性的直接标志诊断乙肝指标、药物疗效考核指标是HBV复制和血液有传染性的标志诊断活动性肝炎的指标预防四、防治原则治疗抗病毒药物：贺普丁贺维力干扰素、免疫调节剂护肝药物严格消毒，防止医源性传播主动免疫：注射乙肝疫苗被动免疫：注射高效价HBIg第3节丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV)PredominantcauseofnonAnonBhepatitis

球形，50nm,基因组为+ssRNA,长约9.5kb，衣壳二十面体立体对称，有包膜，包膜上有剌突。生物学性状：Transfusion40%InjectionDrugUse30%HouseholdContact5%Sexual15%Pregnantwomen10%SourcesofInfectionforPersonswithHepatitisCOther5%80%输血后肝炎由HCV引起隐性感染多较HBV更易转为慢性与肝硬化、肝癌关系密切常与其他肝炎病毒混合感染临床表现比急性乙肝轻机体免疫力不牢固，感染后无保护性抗体

临床特点：

病毒的直接致病作用：病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞

免疫病理作用：特异性CTL对肝细胞的杀伤作用

HCV损伤机制：第4节丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV)HDV是一种缺陷病毒，表面为HBV包膜，主要含有HBsAg，内部为HDAg(δ抗原)，核心为环状-ssRNA，约1.7

kb

。35-37nmHDAgHDV的特点：复制：HDV不能独立复制，必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助下才能复制，因此其致病必须同时有HBV感染。血清型：只有一个，HDAg刺激机体产生抗-HD(非中和抗体)

传播方式：与HBV基本相同，主要经输血或注射传播。与HBV相比，HDV