免疫学 第十四章 免疫应答的调节

一、概述

1.概念

免疫应答：机体对抗原物质的反应过程。依赖体内多系统、多细胞和多分子间相互协同，共同调节其发生、发展和转归，并控制其质和量，即免疫调节。免疫调节是机体通过长期自然选择而形成的自我保护机制，其贯穿于免疫应答过程的始终，涵盖免疫细胞发育、分化、识别、活化及其效应等。机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性反馈。免疫系统受NS、内分泌系统的调节，反过来，免疫系统也对NS、内分泌系统进行调节。第十四章免疫应答的调节1

2.免疫调节作用

提高机体免疫力，排除外来抗原；

减少对自身组织的损伤，终止免疫应答

（1）免疫系统的“感知”——免疫调节的前提

免疫调节是机体免疫系统对免疫应答进行“感知”(sensing)和“调节”的能力。机体通过感知而获得有关应答产物以及应答过程中自身成分改变的信息，同时，通过对所感知信息的加工处理，免疫系统进行反馈性“调节”，使之形成有利机体的适度应答，如对病原体产生排斥，而对自身抗原产生耐受。

①机体对抗原刺激产生应答，体内出现高滴度抗体，其后抗体含量逐渐下降，以使特异性免疫维持在适度水平；

②若人为大幅度降低体内抗体水平，免疫系统可敏锐地感知所发生的变化，并有效启动调节机制；2③再次升高的抗体浓度仍逐渐下降，最终维持免疫自稳。

（2）免疫系统感知的信息

①免疫分子的“量变与质变”免疫系统感知的信息，主要涉及“质”与“量”的改变。

抗原剂量：免疫系统可敏锐地感知抗原剂量的差异，抗原浓度过高或过低，均不能诱导抗体产生，而出现所谓“低带耐受”和“高带耐受”。

抗体水平：实验有力证明机体可感知抗体水平变化并据此进行调节。此外，独特型--抗独特抗体网络的调节，也源于机体感知抗体(Ab1)浓度超过阈值，从而启动调节机制。

抗原与抗体浓度比例：抗原／抗体比例不同，导致所形成的免疫复合物(IC)分子量各异，由此决定IC在体内转归，并参与不同免疫病理疾病过程的发生。3

②免疫细胞克隆的“量变”

免疫系统也可感知因抗原刺激而扩增的特异性细胞克隆，并通过不同机制使已经发生偏移的克隆库或BCR/TCR受体库回复到稳定的平衡状态。

T细胞应答中，免疫系统感知抗原特异性T细胞克隆扩增，通过启动活化诱导的细胞死亡而维持免疫自稳；免疫应答过程中，某一(或数个)细胞克隆扩增一旦超过阈值，即启动独特型一抗独特型细胞网络的级联反应，以控制表达特异性TCR或BCR的细胞克隆的数量和功能。4③配体与受体间亲和力

免疫系统可感知亲和力差异而调节应答。

TCR与配体的亲和力：T细胞在胸腺发育过程中，TCR与基质细胞MHC(或p-MHC)结合的亲和力过强或过弱，均可导致胸腺细胞凋亡，此即阳性或阴性选择。

BCR与配体的亲和力：往外周淋巴器官生发中心内，BCR与抗原的亲和力决定相应B细胞的存活和成熟。

IgE与FceR的亲和力：IgE与高亲和力FceRI结合，是介导I型超敏反应的主要机制。

共信号分子与配体的亲和力：共抑制分子CTLA-4和共刺激分子CD28的配体均为B7分子。激活的T细胞逐渐高表达CTLA-4，后者与B7的亲和力远高于CD28，从而对激活的T细胞发挥负调节作用。5

（3）负调节机制的主导作用

①负调节是维持免疫自稳的关键

维持自身耐受：机体对自身抗原产生耐受是维持内环境稳定的重要机制，而负调节在建立、维持中枢和外周的自身耐受中发挥关键作用。

维持适度的免疫应答：针对任何抗原刺激，正常机体必然调动所有潜能产省应答并发动攻击，但过强的应答可导致免疫失衡，甚争对自身组织造成损害。因此，机体适时启动负调节机制，以恢复免疫自稳。②体内主要的负调节机制

免疫效应分子的代谢：补体激活所产生的活性片段均不稳定，可通过失活和代谢而被清除；细胞因子的半衰期均较短；体液免疫应答所产生的抗体，可通过形成免疫复合物、体内降解等机制而被清除。6调节蛋白的作用：补体系统包括多种可溶性和跨膜型调节蛋白，其中绝大多数发挥负调节作用，可在不同环节抑制补体激活，或使补体活性片段的效应受到限制。反馈调节免疫分子表达：多数细胞因子对免疫应答的发生和发展起促进作用。活化免疫细胞启动细胞因子表达的同时，细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)基因也被激活，有效下调细胞因子表达。

调节性受体的作用：不同类型免疫细胞表面均可表达不同的激活性受体和抑制性受体，从而双向调节免疫细胞的功能。若抑制性受体和激活性受体通路同时被启动，一般均是抑制性受体发挥主导作用。

调控特异性细胞克隆扩增：适应性免疫应答过程中，抗原可诱导表达特异性BCR／TCR的细胞克隆发生激活和增殖，从而打破体内淋巴细胞库的平衡。为恢复免疫稳态，机体通过AICD、独特型网络等机制，可有效遏制少数特异性克隆的过度扩增，将免疫应答控制在适度范围．从而维持免疫自稳。7

（4）免疫调节与免疫干预免疫干预(immuneintervention)：对生理和病理性应答的人为介入。免疫干预不同于免疫调节，前者是人为介入，后者系自然发生。对免疫调节的认识构成人工干预的理论依据。免疫干预包括对免疫应答和免疫调节途径进行修饰。一般通过免疫细胞诱导和输注、应用免疫调节剂(免疫刺激剂或免疫抑制剂)、基因操作(如导入、修饰和干扰)等手段，以调节免疫细胞增殖、分化和应答的格局和强度，调控免疫分产表达和功能，或增强和阻断反馈性调节途径。8二、分子水平的免疫调节1.抗原的免疫调节作用

（1）抗原的性质免疫原和耐受原:TD抗原和TI抗原；胞内和胞外寄生的病原体。

（2）抗原的剂量

适量抗原引起免疫正应答:抗原量过高或过低，可引起耐受。

（3）抗原给予的途径

静脉注射、口服和喷雾易诱导免疫耐受;皮内和肌肉注射易诱导免疫正应答9抗原特性对免疫应答的影响抗原的化学性质、抗原剂量、进入机体的方式抗原的分解、中和及清除，直接制约特异性免疫应答的强度抗原之间的竞争性抑制结构相似的抗原具有相互干扰特异性免疫应答的能力。抗原结构的改变抑制相应T细胞克隆的增殖，可用于预防和治疗自身免疫性疾病102.抗体的免疫调节作用

（1）正调节：IgM可以促进免疫应答，其机制为促进调理作用。

（2）负调节：IgG可以抑制免疫应答，其机制：*抗体封闭作用：抗原被抗体封闭*受体交联：BCR-Ag-Ab-FcγRIIb

（3）抗体的间接调节作用：调理、激活补体、形成抗原抗体复合物，发挥间接免疫调节作用。11抗体封闭抗原的作用12抗体介导的受体交联13143.免疫复合物的免疫调节作用*免疫复合物也可以发挥正向和负向免疫调节。免疫复合物借助Fc段与APC表面受体结合，促进其摄取和递呈抗原，增强免疫应答；*免疫复合物介导BCR与FcR的交联，通过启动抑制信号，抑制B细胞分化。154.补体的免疫调节作用（1）补体活化过程中产生的C3b等片段作为重要的调理素，促进抗原递呈细胞对抗原的捕获和递呈。如滤泡树突状细胞（FDC）表面高表达C3bR，捕获C3b-Ag-Ab复合物，持续激活B细胞，对B细胞活化起共刺激作用；（2）补体激活过程产生的许多活性片段为炎症介质，可趋化、激活免疫细胞，并介导炎症反应。结果清除异物，下调免疫应答，促进吞噬抗原及递呈，上调免疫应答。165.激活性或抑制性受体的免疫调节作用

（1）激活性受体：胞内段携带ITAM，招募PTK，启动激活信号的传导，活化免疫细胞

（2）抑制性受体：胞内段携带ITIM，招募PTP，抑制激活信号的传导，从而抑制免疫细胞的活化。

①激活受体（正调节）如BCR/Iga/b、TCR/CD3等受体胞内段含ITAM磷酸化募集酪氨酸激酶(PTK，如ZAP-70)信号分子磷酸化免疫细胞活化

②

抑制性受体（负调节）如FcRⅡB、CTLA-4、KIR等受体胞内段含ITIM磷酸化募集酪氨酸磷酸酶（PTP,如SHP-1）信号分子去磷酸化免疫细胞抑制17信号转导与免疫调节磷酸化脱磷酸化活化抑制激活性受体抑制性受体蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸磷酸酶18免疫细胞的激活性受体和抑制性受体T细胞TCRCTLA-4，KIRB细胞BCRFcγRⅡ-BNK细胞CD16，DAP12#KIR，CD94/NKG2肥大细胞FcεRⅠFcγRⅡ-B，gp49B1免疫细胞激活性受体抑制性受体1920B细胞：FcγRⅡ-B21杀伤细胞活化受体（KAR）——糖类配体+杀伤细胞抑制受体KIR——MHCI—CD94/NKG2家族226.细胞因子与免疫调节细胞因子调节免疫细胞分化、发育、活化与效应，且多种细胞因子间相互影响、相互协同、相互制约，在体内形成复杂的细胞因子网络，从而精细、有效地调控免疫应答。

（1）细胞因子调控免疫细胞发生和发育多种CK可调控造血干细胞分化。

（2）细胞因子的双向免疫调节作用针对不同靶细胞种类，在不同微环境中，或处于机体不同病理理状况下，CK可显示截然不同的免疫调书效应。23

①正调节作用：IFN-Y、TNF-仪等可促进APC表达MHC分子，从而促进抗原提呈和T细胞活化；IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促进T、B细胞活化、增殖和分化；IL-l2、TNF-等可促进CTL活化及其胞毒作用。

②负调节作用：IL-lO、TGF-等可显著抑制单核／巨噬细胞、T细胞活化、增殖、细胞因子释放及功能。

③调控Th细胞分化和免疫应答类型：局部微环境中IL-l2和IL-4可分别诱导ThO细胞分化为Thl细胞和Th2细包。另一方面，Thl细胞和Th2细胞通过分别产生IFN-Y和IL-4，又可彼此发挥负调节作用。

（3）机体对细胞因子表达的调控细胞因子信号转导抑制蛋白可阻遏细胞的JAK-STAT信号转导途径，从而有效调控细胞因子产生和功能。24三、细胞水平的免疫调节

1.APC细胞的免疫调节作用

（1）正调节（成熟的的DC）*抗原递呈：*提供共刺激分子*分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化（2）负调节（不成熟的DC）*抑制性巨噬细胞释放PGE，抑制免疫应答*不能有效表达共刺激分子的APC（不成熟的DC）诱导T细胞耐受252.T细胞的免疫调节作用T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。26Th1/Th2细胞的免疫调节作用27283.B细胞的免疫调节作用

（1）正调节*抗原提呈*分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育*分泌抗体:促进调理

（2）负调节分泌IgG,形成抗原抗体复合物，进行调节。BCR复合物与FcgRII交联。294.NK细胞的调节作用

（1）正调节可释放细胞因子(IL-2、IFN-)而增强T细胞功能；（2）负调节可显著抑制B细胞分化及产生抗体；某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞305.细胞凋亡的调节作用

（1）正向调节靶细胞破裂或凋亡（肿瘤细胞），利于APC对肿瘤抗原的捕获、处理和