神经病学课件：帕金森病

帕金森病

Parkinson’sdisease概述运动障碍疾病或锥体外系疾病:

随意运动调节功能障碍,肌力、感觉、小脑功能正常肌张力增高-运动减少：帕金森病肌张力降低-运动增多：舞蹈病概述中枢神经系统变性疾病：黑质多巴胺神经元变性、路易小体（Lewybody）震颤、肌强直、运动迟缓和步态与姿势障碍常见疾病：

>50岁,1000/10万病因和发病机制不明年龄老化环境因素:1-甲基-4-苯基1，2，3，6-

四氢吡啶（MPTP）、农药遗传因素:家族史10%a-突触核蛋白ParkinDJ-1基因泛酸C端水解酶L1基因突变病因和发病机制氧化应激活性氧过多，损伤细胞和线粒体，脂质过氧化，损伤DNA,释放细胞色素C诱导细胞凋亡，影响组织和器官功能。病因和发病机制线粒体功能障碍

体内和线粒体功能相关的基因突变和基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒物(NO,自由基、活性离子等），影响线粒体呼吸链的功能，导致多巴胺能神经元变性死亡。病因和发病机制泛素-蛋白酶体功能异常可选择性的降解细胞内的蛋白质，在多种与细胞周期性增殖及凋亡相关蛋白的降解中起重要作用。年龄1020

30405060708020%100%正常PD病理特点

典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积病理病理病理Lewy体黑质多巴胺能神经元变性纹状体多巴胺生化改变发病机制AChDA纹状体发病机制AChDA纹状体临床表现起病方式：隐袭起病，缓慢发展发病年龄：大多60岁后起病偶有40岁前发病临床表现

震颤:60-70%

肌强直:10%

运动迟缓:10%

姿势步态异常:12%（一）震颤(tremor)震颤

“静止性”(Resttremor)“搓丸样”(Pill-rolling)

频率(Frequency):4-6Hz

多一侧上肢开始

（一）震颤(tremor)静止性震颤(Resttremor)“搓丸样”震颤

(Pill-rolling)（一）震颤(tremor)静止性震颤

“搓丸样”震颤

(Pill-rolling)

动作性震颤

(Intentiontremor)（二）肌强直（rigidity)铅管样强直：屈肌、伸肌同时↑齿轮样强直：肌张力高↑+震颤（折刀样强直：锥体束损害，肌强直或痉挛）(三)运动迟缓

(bradykinesia)运动迟缓随意动作缓慢

(slownessofvoluntary)

始动困难(三)、运动迟缓

(bradykinesia)运动迟缓

随意动作缓慢

(slownessofvoluntary)

(三)、运动迟缓

(bradykinesia)运动迟缓声音低缓

(hypophonia)运动迟缓

面具脸(masklikefacies)(三)运动迟缓

(bradykinesia)(三)运动迟缓

(bradykinesia)运动迟缓

精细动作困难：

写字过小征(四)姿势步态异常

Abnormalgaitandposture站立站姿：屈曲体姿

(flexedposture)(四)姿势步态异常

Abnormalgaitandposture站立

慌张步态

(festinatinggait)

姿势不稳(asterixis)(四)姿势步态异常

Abnormalgaitandposture站立

慌张步态姿势不稳(五)其它症状

otherclinicalfeatures自主神经功能障碍抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠紊乱感觉障碍麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征、嗅觉障碍皮脂分泌亢进顽固性便秘直立性低血压辅助检查辅助检查脑脊液高香草酸辅助检查脑脊液正电子发射断层扫描(PET)诊断发病年龄及病程：中老年，缓慢进行性

四项主症（静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势步态障碍）中运动迟缓必备，其余三项至少具备一项；左旋多巴（L-Dopa）治疗有效排除其它疾病（眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害等）

鉴别诊断（一）（继发性）帕金森综合征(Parkinsonism)：有明确病因脑炎后帕金森综合征药物和中毒血管性帕金森综合征外伤：如拳击鉴别诊断（二）原发(特发)性震颤：起病早，动作性震颤，头部明显，无肌强直和运动迟缓，心得安、饮酒有效（三）抑郁症：自主运动少（表情、言语等），无肌强直和震颤（四）变性(遗传)性帕金森综合征：治疗无效

1.弥漫性路易体病

2.肝豆状核变性

3.亨廷顿(Huntington)舞蹈病：（五）帕金森叠加综合征：治疗无效

1.多系统萎缩

2.进行性核上性麻痹

3.皮质基底节变性治疗

（药物治疗为主）AChDA纹状体治疗策略(恢复Ach与DA平衡)替代DA刺激DA受体对抗ACh治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程治疗药物的选择首选药物原则：(1)小于65岁且不伴有智能减退的情况下可选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂或加用维生素E；③金刚烷胺；④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂；⑤复方发旋多巴；需根据患者的不同情况，选择不同方案。美国、欧洲治疗指南应首选①②④方案；若由予经济原因不能承受高价格的药物，可首选③方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选④或⑤方案，或可小剂量应用①、②或③方案，同时小剂量合用⑤方案。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药。治疗药物的选择》65岁或伴只能减退的患者

首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。（一）、左旋多巴

(levodopa)AChDA纹状体DA（一）左旋多巴(L-Dopa)及复方L-Dopa)

ACh纹状体左旋多巴美多巴：

左旋多巴+苄丝肼息宁控释片左旋多巴+卡比多巴DA对运动迟缓和肌强直的疗效最佳从小剂量逐渐加至最佳剂量注意副作用：周围性（恶心、体位性低血压），中枢性（剂末现象、开关现象、剂量高峰多动、晨僵）长期应用出现的副作用及处理剂末现象每次服药正常疗效持续4~6小时每次服药后疗效缩短分多次小剂量服用换用控释片加用DA受体激动剂加用COMT抑制剂加用MAO-B抑制剂避免食物蛋白的影响DBS长期应用出现的副作用及处理剂末现象开关现象症状波动“开”-帕金森病症状缓解“关”-症状加重试用多巴胺受体激动剂长期应用出现的副作用及处理剂末现象开关现象剂量高峰多动症出现在用药后1-2小时与用药过量或DA受体超敏有关减少多巴制剂的剂量或加用DA受体激动剂加用金刚烷胺换用标准片,避免控释片的累积效应长期应用出现的副作用及处理剂末现象开关现象剂量高峰多动症双相多动运动障碍-改善-运动障碍机制不明治疗困难控释片换用标准片，缓解剂初异动加用DA受体激动剂或COMT抑制剂，缓解剂末异动长期应用出现的副作用及处理剂末现象开关现象剂量高峰多动症双相多动肌张力障碍表现为足和小腿痛性痉挛，多于清晨服药前睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用标准片或水溶片；（二）多巴胺受体激动剂

dopamineagonists多巴胺受体（二）多巴胺受体激动剂

dopamineagonists协良行D1和D2溴隐亭D2泰舒达(吡贝地尔)D2/D3普拉克索D3罗匹尼罗 D2多巴胺受体（二）多巴胺受体激动剂

dopamineagonists可能具有潜在的神经保护作用副作用较大，应用时应从小剂量逐渐加量（二）多巴胺受体激动剂

dopamineagonistsDA受体激动剂的优点：1、可以绕过变性的神经元而直接激动DA受体。2、不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。3、半衰期长，有利于克服症状的波动。4、对神经元有保护作用。5、吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。（二）多巴胺受体激动剂

dopamineagonistsDA受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。3－5年后也会出现疗效减退。4、费用较高。（三）单胺氧化酶B抑制剂

MAO-Binhibitors减少多巴胺的降解与复方L-Dopa协同作用延缓开-关现象出现代表药物：思吉宁（司来吉兰，

selegiline)（四）抗胆碱能药

anticholinergicdrugs安坦AChDA纹状体适应症：震颤、强直有效，运动迟缓差，适于震颤突出、较年轻副作用前列腺肥大及青光眼者禁用有记忆障碍及认知功能减退者慎用有口干、视物模糊、便秘、排尿困难等副作用（五）儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制L-Dopa外周代谢,血L-Dopa↑

→

脑内L-Dopa↑减少症状波动单独使用无效代表药物：恩托卡朋，100-200mgtid（六）金刚烷胺促进末梢DA释放，减少DA再摄取轻度改善PD所有症状适于早期轻症100mgbid注意事项:①有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。②副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。如服用一周无效应停药，不应盲目加量或长期应用。疗效仅可维持6－12个月。药物治疗原则(1)1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约80％左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少15％～20％为宜。2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。药物治疗原则(2)

但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。3.长期服药过程，虽然剂量