从业资格考试中枢神经系统药物

从业资格考试中枢神经系统药物第1页/共189页第一节镇静催眠药睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第2页/共189页作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡第3页/共189页1、巴比妥类（20世纪初）

2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）3、其他类（新型镇静催眠药）（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类：第4页/共189页

巴比妥酸Barbituricacid无生理作用，5-位两H被取代才显生理作用。一、巴比妥类（一）结构巴比妥药物作用于网状兴奋系统的突触过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。第5页/共189页基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售第6页/共189页长时中时巴比妥Barbital苯巴比妥Phenobarbital异戊巴比妥Amobarbital环己烯巴比妥Cyclibarbital常见的巴比妥类镇静催眠药第7页/共189页短时司可巴比妥Secobartal戊巴比妥Pentobarbital超短时已锁巴比妥Hexobartal硫喷妥thiopental第8页/共189页（二）化学性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触第9页/共189页2、水解性：

酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑第10页/共189页3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

第11页/共189页b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中

第12页/共189页c.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀第13页/共189页（三）构效关系：①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系第14页/共189页解离度与药效的关系（3个要点）：体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率第15页/共189页为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第16页/共189页为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

第17页/共189页什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw第18页/共189页第19页/共189页脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位第20页/共189页代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短第21页/共189页取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)

在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短第22页/共189页11%~25%~60%第23页/共189页第24页/共189页第25页/共189页5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮异戊巴比妥Amobarbital1．物理性质

白色结晶性粉末，无臭、味苦。mp.155~158.5。溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚。Lp（正丁醇-水）1.760。5-Ethyl-5(3methylbutyl-2，4，6(1H，3H，5H)pyrimidinetrione第26页/共189页2.化学性质弱酸性水解性与金属离子成盐第27页/共189页附：常见五、六员含氮杂环吡咯pyrole吡啶pyridine哒嗪pyridazine嘧啶pyrimidine吡嗪pyrazine哌嗪piperazine吡唑pyazole咪唑imidazole第28页/共189页IUPAC命名法的有关标氢通则①在一个环系中最大限度导入双键（非累积双键）后仍有“额外”的氢（饱和的原子存在），并且出现的位置不止一处，就要用标氢的方式指明该氢所在的位置。此种氢又称指示氢。1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第29页/共189页②在具有“额外”氢的环系中导入羰基，并且羰基在形式上取代了标氢的CH2（位置）那么标氢的方式照旧，仅在名称结尾加一“酮”字。2H-吡咯2H-吡咯-2-酮3H-吡咯3H-吡咯-3-酮第30页/共189页③如果在有“额外”氢的环系中导入羰基不是取代标氢的CH2，那么因导入羰基而产生的“额外”氢须用圆括号括起来的标氢方式来表示。此种氢又称添加氢。2-羟基吡啶2（1H）-吡啶酮2（5H）-吡啶酮2（3H）-吡啶酮第31页/共189页④凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示，而因导入不能作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理（或称加成氢用“氢”表示）。吡啶1，2-二氢吡啶２，３-二氢吡啶1，4-二氢吡啶第32页/共189页3.巴比妥类药物合成通法第33页/共189页4.苯巴比妥的合成第34页/共189页二、苯二氮类（一）结构环庚三烯正离子：

鎓离子环庚三烯：1H-氮杂

2H-氮杂

3H-氮杂4H-氮杂第35页/共189页2H-1，4-二氮杂1H-1，4-二氮杂

5H-1，4-二氮杂6H-1，4-二氮杂第36页/共189页

五十年代后期发展起来的具有中枢作用的药物（1）生理活性最强（2）研究最广（3）镇静、安宁、肌肉松弛、抗惊厥（异）利眠宁Librium1962年应用于临床氯氮Chlorodiazepine经研究：氮氧化物和脒的结构不是活性的必要部分第37页/共189页脲硫脲胍脒地西泮Diazepam（异）安定，苯甲二氮Valium苯二氮类代表药附：第38页/共189页

奥沙西泮Oxazepam

(异)去甲羟安定，舒宁

替马西泮Temazepam(异)羟安定代谢物中发现

劳拉西泮

Lorazepam(异)去甲氯羟安定疗效与安定相似，但奥沙西泮与替马西泮肠道吸收完全，而劳拉西泮的安眠作用较强。第39页/共189页氟托西泮Flutoprazepam氟西泮Flurazepam在研究1，4-苯并二氮环上（1，2，3，4，5，6，7）的取代基与生理活性的关系时发现：氟地西泮Fludiazepam第40页/共189页氯硝西泮Clonazepam夸西泮Quazepam硝西泮Nitrazepam第41页/共189页在4，5-位并入四氢噁唑环获得效果较好的抗忧虑药卤噁唑仑Haloxazolam氯沙唑仑Cloxazolam美沙唑仑Mexazolam氟他唑仑Flutazolam第42页/共189页1，２-位并入三唑环，增强这类药物对受体亲和力和代谢的稳定性。因此增强了药物的生理活性。艾司唑仑Estazolam阿普唑仑Alprazolam三唑仑Trizolam第43页/共189页小结：苯二氮类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂第44页/共189页1.A环（七员亚胺内酰胺环）为必需。1.去N-甲基（二）构效关系（三）体内代谢2.7-位，吸电子基，活性；6，8，9位，吸电子基，活性。3.5-位，苯基，专属；以其他基团取代，活性。4.2-位，Ｆ，Ｃl，Ｂr，I，活性；其他，活性。2.C3-位羟基化3.苯核酚羟基化4.1，2-开环；4，5-开环（可逆）5.氮氧化物还原第45页/共189页1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮杂-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-1-methy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one1.物理性质地西泮

Diazepam

(异)安定，苯甲二氮

Valium白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。mp.130~140，pKa3.4。第46页/共189页2、化学性质遇酸(或碱液)受热易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2开环亚胺水解-----1,4开环第47页/共189页在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度第48页/共189页如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第49页/共189页奥沙西泮Oxazepam

(异)去甲羟安定，舒宁7-氯-1，3-二氢-3-羟基-5-苯基2H-1，4-苯二氮杂-2-酮7-chloro-1，3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-benzodiazepin-2-one第50页/共189页第51页/共189页3.地西泮的体内代谢第52页/共189页4.

地西泮的合成第53页/共189页艾司唑仑Estazolam

8-氯-6-苯基-4H[1，2，4]-三氮唑[4，3-a]1，4-苯并二氮杂第54页/共189页甲乙哌酮格鲁米特美解眠安眠酮(甲喹酮)甲氯喹酮三、其他类第55页/共189页佐匹克隆甲丙氨酯水合氯醛罗巴辛美索巴莫第56页/共189页唑吡坦Zolpidem新型结构类型的催眠药，可选择性地与苯二氮ω1受体亚型结合，而与ω2、ω3受体亚型亲和力很差，其镇静催眠作用很强，类似苯并二氮类药物，但较少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性。阿吡坦Alpidem第57页/共189页

N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐唑吡坦ZolpidemN,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]

pyridine-3-acetamidehemitartrate第58页/共189页附：无特定名称的稠杂环母环的命名1.基本环与附加环的确定先将稠杂环分为几个环系，一个定为基本环，余者为附加环。基本环根据下列几种情况分别确定：（1）由芳环与杂环组成的稠杂环，杂环为基本环；有不同选择时，环数较多且有特定名称的杂环为基本环。第59页/共189页（2）由两个杂环组成的稠杂环，大环为基本环。（3）杂环大小相同时，则按所含杂原子N、O、S的顺序优先确定。第60页/共189页（4）环大小相同杂原子数目不同时，杂原子数目多的为基本环；杂原子数目相同时，杂原子种类多的为基本环。（5）杂原子数目及种类都相同时，则以稠合前杂原子编号较低的杂环为基本环。（6）含有共用杂原子的稠杂环，共用的杂原子同属两环。第61页/共189页2.稠边位置的标示在标示稠边位置前，先按各杂环原来的编号顺序，在基本环各边标以英文字母a、b、c、•••，附加环各原子标以阿拉伯数字1、2、3、•••。标示时将稠边的阿拉伯数字写在前，英文字母在后，中间加一短横线，写完后加一方括号。阿拉伯数字的排列顺序，以基本环的定位字母顺序为准，方向相同的数字从小到大，相反时数字从大到小。3.稠杂环母环的命名附加环名+并+[稠边位置]+基本环名4.稠环体系的周边编号第62页/共189页举例abcabcd苯并[d]噻唑苯并[a]吖啶abcdef12345吡咯并[2，3-b]吡啶abcde12345噻吩并[2，3-b]吡咯第63页/共189页abcdef234561吡啶并[2，3-d]嘧啶abcde12345咪唑并[4，5-d]噻唑abcdef123456吡嗪并[2，3-d]哒嗪abcde12345咪唑并[2，1-b]噻唑第64页/共189页bc123吡啶并[2，3-c]喹啉abc123咪唑并[1，2-a]吡啶12345678N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺a第65页/共189页咪唑并[4，5-d]噻唑咪唑并[2，1-b]噻唑吡咯并[2，3-b]吲哚嘧啶并[5，4-d]嘧啶123456123456712345678123456783a3b7a8a第66页/共189页第二章中枢神经系统药物一、癫痫是由于脑部神经元兴奋过高，产生异常的高频放电而出现的大脑功能失调综合症特点：突发性暂时性反复性症状：大发作小发作精神运动发作局限性发作癫痫持续状态二、对癫痫的药物治疗1.通过影响中枢神经元，减轻或防止过度放电。2.通过提高脑组织的兴奋阈来减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。第二节抗癫痫药第67页/共189页（一）环内酰脲及其类似物三、抗癫痫药的发展第68页/共189页苯妥英钠

PhenytoinSodium

(异)大伦丁钠DilantinSodium5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedonesodium第69页/共189页2.化学性质⑴酸性（其酸性比碳酸弱），可与碱金属成盐。1.物理性质白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性。第70页/共189页⑵水解第71页/共189页⑶具-CONHCONH-结构，能与重金属形成有色或不溶性的配合物，可供鉴别用。①与硝酸银作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）②与二氯化汞作用，生成白色沉淀（不溶于氨溶液）③与吡啶硫酸铜作用，生成蓝色配合物。AgNO3HgCl2第72页/共189页3.体内代谢具饱和代谢动力学特点

代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性药物相互作用氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）第73页/共189页3.体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点

(代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性)治疗指数低第74页/共189页治疗癫痫大发作和部分性发作的首选但对小发作无效。4.作用新用途：除抗癫痫，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐第75页/共189页5.合成安息香缩合反应联苯酰-二苯乙醇酸重排反应第76页/共189页NitrazepamDiazepamClonazepam（二）苯二氮类第77页/共189页临床用于癫痫大发作和综合性局限性发作三、亚氨芪类卡马西平Carbamazepine1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。5H–二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide第78页/共189页1.物理性质2.化学性质白色或白色的结晶必粉末，具多晶性，mp.189~193℃几乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷第79页/共189页3.体内代谢第80页/共189页4.合成第81页/共189页奥卡西平同卡马西平，易从胃肠道吸收

代谢活性产物是10,11-二氢-10-羟基卡马西平第82页/共189页四、脂肪酸类丙戊酸钠广谱抗癫痫药，能抑制-氨基丁酸(GABA)的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制癫痫性冲动的扩散。适于其他药物无效的癫痫症的治疗。第83页/共189页五、GABA类似物加巴喷丁－氨基丁酸的环状物氨己烯酸适用于治疗顽固性部分性癫痫发作，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药第84页/共189页活性部分载体部分普罗加比Progabide4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺

4-[[(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide第85页/共189页生物转化过程第86页/共189页六、其他类型托吡酯吡喃果糖衍生物GABA再摄取抑制剂抗癫痫新结构类型第87页/共189页

抗精神失常药

PsychotherapeuticDrugs

精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类抗精神病药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药第88页/共189页第二章中枢神经系统药物第三节抗精神失常药精神失常，又称精神障碍。抗精神失常药分类抗精神病药抗忧郁药抗躁狂症抗焦虑药第89页/共189页发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药第90页/共189页1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的第91页/共189页抗精神病药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识

-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

-激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第92页/共189页第二章中枢神经系统药物第三节抗精神病药又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识

-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

-激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第93页/共189页具有不同程度的镇静作用

同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性

药物作用特点第94页/共189页作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能

第95页/共189页按化学结构分类：按作用分类：1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,二苯氮卓类4,丁酰苯类5,其它类经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻分类第96页/共189页一、吩噻嗪类（一）发展及结构演变异丙嗪Promethazine氯丙嗪Chloropromazine

氯丙嗪的效疗肯定，不良反应亦多。为了寻找高效低毒的新药，对氯丙嗪的母环和侧链进行了一系列改造工作。具有抗组胺作用之外，还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。第97页/共189页乙酰丙嗪Acetylpromazine三氟丙嗪Triflupromazine1.取代基的改变三氟拉嗪Trifluoperazine第98页/共189页奋乃静Perphenazine氟奋乃静Fluphenazine哌泊塞嗪Pipotiazine美索达嗪Mesoridazine

奋乃静、氟奋乃静的庚酸酯或癸酸酯可延长药物作用时间。第99页/共189页2.母环的改变氯普噻吨Chlorprothixene珠氯噻醇Zuclopenthixol氟哌噻吨Flupenthixol硫杂蒽类第100页/共189页有双键

存在几何异构体顺式（α）和反式（β）

抗精神病作用顺式比反式强7倍

氯普噻吨（泰尔登）氯丙嗪第101页/共189页解释顺式异构体

与多巴胺分子部分重叠

第102页/共189页作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症

第103页/共189页丙咪嗪Imipramine氯米帕明Clomipramine曲米帕明Trimipramine地昔帕明Desipramine二苯氮类第104页/共189页普罗替林Protriptyline奥匹哌醇Opipramol氯氮平Clozapine第105页/共189页洛沙平Loxapine氯塞平Clothiapine阿莫沙平Amoxapine第106页/共189页阿米替林Amitriptyine多塞平Doxepin度硫平Dosulepin第107页/共189页①.2-位取代是唯一能增强活性的位置，吸电子基：活性；供电子基：活性。②.S可由-C-、-C-C-、-C=C-取代，仍具抗精神病活性。③.N可用-C-替代仍保持药效。④.三碳链是适合的。⑤.立体构型影响活性（二）构效关系第108页/共189页盐酸氯丙嗪ChloropromazineHydrochloride

（异）冬眠灵2-氯-N，N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride1.物理性质白色或乳白色结晶性粉末，mp.194~198℃，微臭，味极苦，有引湿性；遇光渐变红；水溶液显酸性反应。游离碱的pKa值为9.3。溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。第109页/共189页2.化学性质hv,-e+ehv,-e+e+hv蛋白质过敏反应[O]+第110页/共189页3.氯丙嗪的合成第111页/共189页4.氯丙嗪的体内代谢第112页/共189页氯氮平Clozapine8-氯-11[[-(4-甲基-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂8-chloro-11-(4-methyl-piperazinyl)-5H-dibenzo[b，e][1，4]deazepine广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻，非经典的药物对其它药物治疗无效的病人也可能有效第113页/共189页作用靶点阻断多巴胺受体的作用，弱对中枢神经系统的多种受体有作用第114页/共189页治疗毒性（由代谢物引起）在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性使用时需监测白细胞数量第115页/共189页体内代谢第116页/共189页构效关系

集中2，5，8位的取代得到一系列常用药物

第117页/共189页抗精神病药的研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍第118页/共189页哌替啶丙酰苯类似物丁酰苯类似物除有镇痛作用外还有氯丙嗪的作用二、丁酰苯及其类似物1.

发展第119页/共189页氟哌啶醇Haloperidol三氟哌多Trifluperidol苯哌利多Benperidol第120页/共189页①.丁酰苯类有效化合物在苯环对位多有氟原子取代，个别为甲氧基也有效。②.羰基的氧原子被硫原子取代，生物活性降低；羰基被烯烃、取代或被还原，生物活性也降低。③.三个碳原子链的增长、缩短或引入侧链都降低活性。

④.叔胺的变化不影响药效，氮原子引入六元环中，如哌嗪、四氢或六氢吡啶，环上还可有取代基。2.

构效关系第121页/共189页氟哌啶醇Haloperidol1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butamine第122页/共189页氟哌啶醇的体内代谢[H][O]+[O]+第123页/共189页氟哌啶醇的合成第124页/共189页三、苯甲酰胺类及其他抗精神病药舒必利Sulpiride硫必利Tiapride瑞莫必利Remoxipride萘莫必利Nemonapride第125页/共189页

N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺

5-(Aminosulfonyl)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxylbenzamide舒必利Sulpiride性质：极易溶氢氧化钠、需避光手性：1个手性碳，本品具有旋光异构体,其中左旋体为具有活性的光学异构体。临床使用外消旋体。临床用途：具有抗精神病作用和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副作用小。第126页/共189页第二章中枢神经系统药物第四节抗抑郁药自学一、熟悉抗抑郁药的结构类型和作用机制。二、掌握丙咪嗪的化学结构、理化性质、化学名称、体内代谢及用途。三、熟悉氟西汀的化学结构、化学名称及用途。四、了解抗抑郁药的发展。第127页/共189页抑郁症属精神失常的一种表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状抗抑郁药Antidepressants发病率逐年增高抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成第128页/共189页抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

第129页/共189页抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛第130页/共189页盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药第131页/共189页稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解第132页/共189页代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障第133页/共189页2-羟基化失活去甲丙咪嗪第134页/共189页作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿第135页/共189页氟西汀(百忧解)Fluoxetine

N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢第136页/共189页作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性第137页/共189页同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似尚未见该类药物构效关系的研究帕罗西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram第138页/共189页SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)，P41第139页/共189页镇痛药：减轻或消除疼痛、作用于阿片受体，选择性地抑制痛觉中枢一、发展阿片Opium①.优良的镇痛、镇咳、催眠药。②.成瘾性、抑制呼吸中枢。18O5年分离(德.Sarlurner)Seguin1847年分子式()Morphine1925年结构1962年全合成1968年证明其绝对构型第二章中枢神经系统药物第五节镇痛药ABCDE第140页/共189页ABCDE第一次世界大战结束后不久，美国国家研究委员会药物成瘾协会开始了合成具有吗啡镇痛作用但无成瘾性的药物研究工作。不过，当时研究工作的目的是假设吗啡类生物碱可通过合成而得，那么就可以停止使用吗啡，国际有关组织就可以禁止含阿片的罂粟种植业，从而阻绝阿片生物碱的商业交易来源。后来沿着这些方式确实取得了巨大的进展。①.吗啡的结构改造②.具有吗啡有效结构部分，但结构简单的化合物的合成③.N-烯丙基去甲吗啡类拮抗剂的合成制备新镇痛药的工作从三个独特的方向展开：第141页/共189页（一）结构改造1）3-位酚羟基酰化、烷基化，活性。可待因Codeine镇痛药镇咳药体内镇痛活性为Morphine的20%体外镇痛活性仅为Morphine的0.2%轻度成瘾性常与Aspirin和Paracetamol合用狄奥宁（乙基吗啡）Dionine活性仅为Morphine的10%（不改变基本结构，活性=k•成瘾性）第142页/共189页2）6-位醇羟基酰化、烷基化，活性。异可待因Heterocodeine6-乙酰吗啡海洛因Horoin镇痛活性为Morphine的5~10倍。毒性亦为Morphine的5~10倍。1898年既为医药界采用，且列入一些国家的药典。具有极大的欣快作用。第143页/共189页3）吗啡结构C环改造，活性。氢吗啡酮Hydromorphone镇痛作用为吗啡的3~5倍羟吗啡酮Oxymorphone镇痛作用为吗啡的10倍氢可酮Hydrocodone羟考酮Oxycodone第144页/共189页4）N-甲基的改变对活性有较特别的改变。

N-去甲烯丙吗啡N-Allynormorphine那洛啡Nalorphine较弱的镇痛活性，较强的拮抗吗啡作用。临床：吗啡中毒解救药通常，甲基被较大基团取代，镇痛活性，拮抗活性。基本上失去了镇痛活性，仍具有显著的拮抗活性。第145页/共189页纳布啡Nalbuphine注射给药的镇痛作用与吗啡相同，但有持续时间长，成瘾性小，口服有效等优点。苯乙基吗啡N-Phenethylnormorphine镇痛活性6倍于吗啡第146页/共189页纳洛酮Naloxone

纯拮抗剂专一拮抗剂。研究阿片受体的重要工具药物吗啡中毒的解毒剂纳曲酮Naltroxone

纯拮抗剂拮抗作用为纳洛酮的2~3倍。

纳美芬Nalmefene主要作用于μ、κ及δ受体，作用时间比纳洛酮长1倍。第147页/共189页5）当吗啡6-位和14-位以乙烯基或乙撑基连接，镇痛作用极大地增强。埃托啡Etorphine动物实验：1000~10000X于Morphine人体实验：200X于Morphine用于大动物的捕捉和控制。二氢埃托啡Dihydroetorphine镇痛作用比Etorphine更强，用于晚期癌症疼痛的治疗。第148页/共189页阿托品Atropine

哌替啶

Pethidine(异)杜冷丁

Dolantin不但具有解痉作用而且具有镇痛作用

第一个合成镇痛药。哌替啶的发现，促进了合成镇痛药的发展。（二）合成代用品1.

哌啶类（哌替啶类）镇痛活性为Morphine的10%第149页/共189页阿尼利定Anileridine吗啡利定Morpheridine匹米诺定Piminodine

α-安那度尔α-Prodineanadol

β-安那度尔β-Prodineanadol第150页/共189页芬太尼Fantanyl舒芬他尼Sufentanil阿芬他尼Alfentanil第151页/共189页具有镇痛作用镇痛作用为Pethidine的一半2.氨基酮类第152页/共189页美沙酮

Methadone药用（±），活性（–）>（+）右丙氧芬Dextropropoxyphene适用各种疼痛效力：2~3Xmorphine5~10Xpethidine吗酰胺Moramide第153页/共189页morphinan1/4Xmorphine

那洛非尔Levorphanol(异)左啡烷左吗喃Dromoran镇痛效力4Xmorphine

布托啡诺Butorphanol(异)丁啡喃为第二代混合型激动-拮抗剂对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向，由此可见简化吗啡结构可能找到比吗啡更好的合成镇痛药。3.

吗啡烃类第154页/共189页双重镇痛作用拮抗作用非那罗辛Phenazocine(异)苯镇痛新4.

苯吗喃类第155页/共189页喷他佐辛Pentazocine(异)镇痛新氟镇痛新Fluopentazocine第156页/共189页多匹可明Doxpicomine曲拉马多Ciramadol曲马多Tramadol奈福平

Neforpam①不被阿片受体拮抗剂Naloxone所对抗，②与Morphine之间不产生交叉耐药性，③亦不拮抗Morphine的镇痛作用。5.其他类型第157页/共189页吗啡喷他佐辛哌替啶美沙酮二、构效关系第158页/共189页①分子中具有一个平坦的芳环结构。②一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基部分在立体结构中，突出于平面的前方。①一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连结。②一个阴离子部位能和药物的正电中心结合。③一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。1.结构特征2.设想受体模型第159页/共189页吗啡受体有钠构象吗啡受体无钠构象拮抗剂激动剂双重作用药物在正常情况下，受体大多以有钠构象存在（故少量拮抗剂可以抵消大量吗啡作用）。当激动受体减少后，引起同样刺激需要的激动剂的数量则增加，这样就产生了耐药性。当激动受体减少时，就打破了平衡迫切需要外源性吗啡样物质的刺激来保持平衡，因而产生了成瘾性。双重作用药物既可与激动受结合又可与拮抗受体结合，可以保持两种受体构象的平衡，所以不易产生成瘾性。3.

吗啡受体构象与激动和拮抗作用第160页/共189页三、典型药物吗啡Morphine理化性质1.五个手性碳，旋光，（–）2.两性3.Ar-OH，易氧化（O2、光、Fe离子促进氧化）4.吗啡生物碱的呈色反应①Marquis反应：②Fröhde反应：甲醛硫酸试液紫堇色钼硫酸试液紫色蓝绿第161页/共189页伪吗啡，双吗啡N-氧化吗啡阿扑吗啡第162页/共189页17-烯丙基-4，5α-环氧基-3，1４-二羟基吗啡喃-６-酮17-Ally-4，5α-epoxy-3，14-dihydroxymorphinan-6-one盐酸纳洛酮Naloxone