治疗心血管病药物的合理应用

心血管药物的选择与应用心病科

梁琦当前1页，总共71页。心血管病治疗药物•

冠心病二级预防•

调脂药物•

抗凝/抗血小板药物•

降血压药物•

心力衰竭治疗药物•

抗心律失常药物当前2页，总共71页。冠心病二级预防当前3页，总共71页。

冠心病二级预防

生活方式干预

戒烟

体育锻炼

饮食咨询和调整

减轻体重

抗血小板治疗：阿司匹林/氯吡格雷他汀类（LDL-C＜70mg/dl或较基线下降50%）ACEI/ARBβ受体阻滞剂CCB或硝酸酯当前4页，总共71页。•

入组患者：慢性稳定性心绞痛患者•

排除左主干病变、不稳定性心绞痛、近期PCI、早期压力测试阳性的患者•

使用裸金属支架－未使用药物洗脱支架COURAGE

试验稳定性心绞痛经皮冠脉介入治疗（PCI）

+

药物治疗

vs

单纯药物治疗当前5页，总共71页。COURAGE研究的生存曲线Boden

W

et

al.

N

Engl

J

Med

2007;10.1056/NEJMoa070829.当前6页，总共71页。Copyleft

Clinical

Trial

Results.

You

Must

Redistribute

SlidesPrimary

Endpoint:

Death

(from

any

cause)Secondary

Endpoint:

Composite

of

Death,

MI,

or

Stroke

BARI

2D

Trial:

Study

Design2368

patients

with

mild

to

moderate

CAD

and

Type

2

diabetes

prior

torandomization.

Prospective.

Randomized.

Mean

follow-up

5.3

years

RCABG

Stratum

(N=

763)

RPCI

Stratum

(N=

1605)

RBARI

2D

Study

Group,

NEJM

2009Provision(N=

194)Sensitization(N=

191)Provision(N=

190)Sensitization(N=

188)Provision(N=

399)Provision(N=

402)Sensitization(N=

408)Sensitization(N=

396)PCI

+OMT(N=

798)

ROMT

alone(N=

807)

RCABG

+OMT(N=

378)

ROMT

alone(N=

385)

R当前7页，总共71页。Death

(%)13.2%13.5%0%10%

5%15%OMT•

血运重建+理想药物治疗和单纯药物治疗5年病死率分别为13.2%

vs.13.5%（P=0.97）

BARI

2D

Trial:

主要研究终点20%n

=155n

=161p

=

0.97BARI

2D

Study

Group,

NEJM

2009

Revasc.Copyleft

Clinical

Trial

Results.

You

Must

Redistribute

Slides当前8页，总共71页。2013

ESC

SCAD指南当前9页，总共71页。100%4–5

hoursNoneHigh20–25%30–60

min2-ISMN5-ISMN

(50–60%)Low生物利用度半衰期代谢血浆水平ISMN**ISDN*ISDN

&

5-ISMN的药动学当前10页，总共71页。细胞内耐药机理••••••有机硝酸酯生物转化受损细胞内巯基耗竭血管局部超阴离子产生增加血管局部内皮素产生增多目标酶鸟苷酸环化酶脱敏磷酸二酯酶活性增加（导致

cGMP

裂解增强）当前11页，总共71页。口服硝酸酯用法(偏心给药）①ISDN普通片(作用时间4-5h)：10mg-40mg

tid

或

qid②5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40

mg,bid③5-ISMN缓释剂

30-60

mg

qd第一天间隔

＞

6

-

8

h第二天①

8:00----12:00----16:00----20:00-----------------------------8:00①

8:00-----12:00-----16:00------------------------------------8:00②

8:00-------16:00--------------------------------------------8:00③

8:00--------------------------------------------------------8:00

Imdur-0007-13加量指征：心绞痛发作时含硝酸甘油有效晚间给药：晚间发作的心绞痛低或无硝酸酯期：使用CCB或β-B，特别是夜间发作当前12页，总共71页。调脂药物治疗当前13页，总共71页。事件率减少比例（SE）他汀降低LDL-C与心血管事件Lancet

2005;

366:1267-78;Lancet

2010;376:1670-81.LDL-C降低

（mmol/L）当前14页，总共71页。当前15页，总共71页。LDL-C均值（%）LDL-C

和其他血脂指标改变1年时的平均值LDL-CTCTGHDLhsCRPSimvaEZ/Simva差值

mg/dL

69.9

53.2-16.7145.1125.8

-19.3137.1120.4

-16.748.148.7+0.6

3.8

3.3-0.5

中位时间平均值

69.5

vs.

53.7

mg/dL随机后的时间（月）当前16页，总共71页。主要终点：ITTCannon

CP

et

al,

2014.

Session:

LBCT.02

-

Anti-Lipid

Therapy

and

Prevention

of

CAD.

10:45-12.13;

North

Hall

B;

AHA,

Chicago,

2014当前17页，总共71页。安全性

癌症、肌肉和胆囊相关事件无增加趋势辛伐他汀

n=9077%依折麦布/辛伐他汀

n=9067%pALT

和/或

AST≥3x

正常上限胆囊切除胆囊相关的不良反应横纹肌溶解肌病肌溶解、肌病、肌无力伴CK增高癌症

2.3

1.5

3.5

0.2

0.1

0.610.2

2.5

1.5

3.1

0.1

0.2

0.610.20.430.960.100.370.320.640.57%

=

n/N

for

the

trial

duration当前18页，总共71页。ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议他汀类药物应避免使用或减少剂量：–

高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危–

瘦弱体型–

多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病）–

合并应用多种药物–

严重感染、休克或围手术期–

合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。–

肌病病史或家族史当前19页，总共71页。

2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险Lancet.

2010;375(9716):735-42平均随访4年中，新发糖尿病发生率当前20页，总共71页。225例患者使用他汀4年:

发生

1例新发糖尿病

预防5.4例

CHD死亡或心梗

Lancet.

2010;375(9716):735-42;如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益

vs.

他汀增加新发糖尿病的风险

=9:113项他汀临床研究，91140例受试者，NOD:

2226(4.89%)

vs

2052(4.5%)老年患者长期用药后相对易患。

Lancet

2010;

(Comments)他汀对心血管获益远大于其新增糖尿病风险当前21页，总共71页。他汀临床应用需澄清的几个重要问题•

无明确的肝毒性，肝功能正常者无需频繁复查肝酶•

总体来说，临床应用的安全性优于阿司匹林•

糖尿病发病相对危险增加9～12%，但不应影响药物在心血管高危人群的使用•

现有证据未显示治疗使LDL-C过度降低而造成危害•

大多数患者可采用中强度他汀治疗，强调使LDL-C达标•

降低LDL-C无明确致癌作用•

终身服药，大多数患者不需要减量(低至53mg/dl也安全)当前22页，总共71页。他汀联合降胆固醇治疗的考虑•

推荐在接受中至大剂量他汀治疗的基础上，合并以下情况时考虑合用非他汀类降胆固醇药物•

LDL-C下降未达到预期疗效（或未达标）•

降低高危患者ASCVD风险的治疗获益超越不良反应发生

的风险（如75岁以下的ASCVD患者、LDL-C≥190mmol/L）•

优先考虑联合在临床试验中已经证实有效的药物当前23页，总共71页。试验名称药物患者特点主要终点相对危险性下降所有患者高TG、低HDL-C亚组HHS试验（n=4081吉非贝齐1200mg/dnonHDL-C≥200mg/dl,无CHD34%P＜0.0565%P=0.01VA-HIT(n=2531)吉非贝齐1200mg/dCHD+HDL-C＜40mg/dl22%P=0.00628%P＜0.05BIP(n=3090)苯扎贝特400mg/dCHD9.4%P=0.2642%P=0.02FIELD(n=9795)非诺贝特200mg/dII型糖尿病22%CHD11%P=0.1627%P=0.005贝特类药物在高TG血症的疗效当前24页，总共71页。ACCORD:

降脂部分研究当前25页，总共71页。贝特类药物的临床应用•

改善生活方式（低脂饮食、运动、减肥）是降低血甘油三酯的最有效方法•

控制其他代谢异常，如糖尿病、甲减•

TG≥500mg/dl时，首选贝特类

—

预防胰腺炎•

TG

150～200mg/dl：一般改善生活方式•

TG

200

～499mg/dl：加强生活方式改善、强调极

低脂肪饮食。如仍≥250mg/dl，可以考虑加用贝特当前26页，总共71页。累计终点事件发生率

（%）时间

(年)20403001234辛伐他汀HR

1.02,

95%

CI

0.87,

1,21Log-rank

P

value=

0.79N

at

risk单药治疗

联合治疗169617181581160613811366910903436428AIM

–

HIGH:

主要终点

50

烟酸+辛伐他汀

16.2%10

016.4%当前27页，总共71页。Patients

suffering

events

(%)01234Years

of

follow-up501515.0%

14.5%10

PlaceboERN/LRPTLogrank

P=0.29HPS2:烟酸+拉罗皮兰对主要血管事件的影响

20

Risk

ratio

0.96

(95%

CI

0.90

–

1.03)当前28页，总共71页。HPS-2

THRIVE研究：中国患者肝酶升高以及肌病的发生率十倍于欧洲HPS2-THRIVE

Collaborative

Group.

Eur

Heart

J.

2013;34(17):1279-91.当前29页，总共71页。烟酸类药物的临床应用•

临床上烟酸主要用于升高HDL-C，但试验显示无临床获益•

目前HDL-C已经不再作为调脂治疗目标•

中国患者对大剂量烟酸耐受能力差；在广

泛应用他汀的情况下，烟酸+他汀的安全性值得关注•

烟酸+拉罗皮兰复方在欧洲已经撤市当前30页，总共71页。他汀类与贝特/烟酸合用的注意事项为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：强调先用他汀使LDL-C达标尽量避免在存在肌病高危因素的患者合用贝特/烟酸类采用最低有效剂量晨起服贝特/烟酸，晚间服他汀教育患者认识肌病的症状（肌无力、肌痛）CK≥正常上限5倍或肝酶≥正常上限3倍停贝特/烟酸不推荐联合贝特/烟酸使HDL-C“达标”当前31页，总共71页。Imdur-0007-33抗血小板与抗凝治疗药物当前32页，总共71页。Imdur-0007-34•

高血压•

糖尿病•

高胆固醇血症•

吸烟

2013抗血小板治疗中国专家共识对阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐

2013抗血小板治疗中国专家共识：

1.

一级预防的总体原则：选择中高危患者进行一级预

防。合并下列三项及以上危险因素者，建议服用阿司

匹林75-100mg/d：中华心血管病杂志

2013,

41(3):

183-190•

早发冠心病家族史（男

性<55，女性<65）•

≥50岁的男性或女性绝

经后•

肥胖

2.

合并CKD的高血压患者建议使用阿司匹林当前33页，总共71页。Proportion

of

patients

withprimary

endpoint

event

(%)Imdur-0007-35阿司匹林用于一级预防HR

0.94

(95%

CI:

0.77–1.15)Aspirin651001

No

aspirin432

p

=

0.5445

2

3

4Time

to

event

(years)AspirinNo

aspirinNumber

at

risk722072447021707367716861658366456322635936393711169182当前34页，总共71页。发生率(%)3.362.6617.590.494201816141210

8

6胃肠道刺激症状是阿司匹林

最常见的不良反应

2

0Am

J

Cardiol.

2002

Oct

1;90(7):760-2.皮疹

0.17中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/d

4.61当前35页，总共71页。根除幽门螺杆菌

抗血小板治疗更安全有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗ACCF/ACG/AHA2008专家共识当前36页，总共71页。%阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率01210

8

6

4

2阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为

14013.6%P=0.0190

170例服用小剂量阿司匹林（）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：

ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,

n=84。随访时间：52周CLINICAL

GASTROENTEROLOGYAND

HEPATOLOGY

2006;4:860–865当前37页，总共71页。复发溃疡出血发生率（％）„随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月Chan

FK,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005

Jan

20;352(3):238-44.024

6

8随访（月）1012642

阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）

„„„„„„„

„„„„„„„„„„„„„„810氯吡格雷

8.6％13/161

0.7％1/159+91.8%氯吡格雷组复发溃疡出血发生率

较阿司匹林+PPI组明显升高当前38页，总共71页。

CHADS２:

Cardiac

Failure,

Hypertension,

Age,

Diabetes,

Stroke（doubled）Imdur-0007-40非瓣膜性房颤患者卒中危险分层

CHADS2评分CHADS2

风险标准

既往卒中或TIA

年龄＞75岁

高血压

糖尿病

心力衰竭得分

2

1

1

1

1当前39页，总共71页。CHA2DS2评分

0

1危险等级

低

低－中卒中发生率/年

0%/y

1.3%/y

治疗推荐（依据危险分层）

阿司匹林或不用抗栓药物华法林INR

2--3

†或阿司匹林2*中2.2%/y华法林INR

2--3†华法林INR

2--3

‡

3≥4

高极高

3.2%/y>4-15.2%/y＊所有具有既往卒中／TIA的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；CHADS２表仅用

于一级预防。†

综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对1分者，更倾向华法林治疗卒中一级预防风险评估

CHA2DS2评分及抗栓药物选择当前40页，总共71页。老年患者华法林治疗的注意点•

出血风险增高，须评估效益/风险；•

与患者、家属沟通共同承担风险；•

定期复查INR（稳定后每月至少一次）；•

能够保证服药的依从性（剂量、频率）；无上述条件建议不予华法林抗凝治疗•

INR：个体化，通常维持2～3，高龄老人尽量靠近2.0•

注意药物相互作用（利福平↓、抗真菌药↑）当前41页，总共71页。与华法林容易发生相互作用的食物食物VitK含量（

μg

/100g）香菜西芹熟生熟1,510

310

900生

菠菜

甘蓝

莴苣

青豆

豌豆Imdur-0007-43

540

438

145120-210

47

23当前42页，总共71页。2011欧洲心房颤动指南合并心脑血管病的抗栓治疗•

稳定性心脑血管病：单用华法林•

支架植入术后：华法林(2-2.5)+阿司匹林(75-100mg)+氯比格雷(75mg)•

裸支架：三联治疗1个月，华法林+氯比格雷

至12个月，此后单用华法林(2-3)•

涂层支架：三联治疗3--6个月，华法林+氯比格雷至

12个月，此后单用华法林(2-3)•

出血高危患者：金属裸支架当前43页，总共71页。降血压药物治疗当前44页，总共71页。利尿剂

ARB交感神经系统肾素血管紧张素系统总体钠联合用药是降压治疗的基本原则

发挥药物协同作用

ACEI或当前45页，总共71页。相

Syst－Eur研究：心血管事件

老年收缩期高血压患者根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比

治疗组90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒张压临界值

mmHg

5

4对

3风险

2比

1

0

5相

4对风

3险比

2

1

0

安慰剂组90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒张压临界值

mmHg当前46页，总共71页。相

INVEST研究：心血管事件

高血压合并冠心病患者根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比

治疗组90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒张压临界值

mmHg

5

4对

3风险

2比

1

0

5相

4对风

3险比

2

1

0

安慰剂组90

85

80

75

70

65

60

55

50

舒张压临界值

mmHg当前47页，总共71页。CV

events(%)CV

event

(%)Adjusted

HRAdjusted

HRCardiac

events

(%)CV

event

(%)On

treatment

SBP(mmHg)On

treatment

SBP(mmHg)020

130

605040

INVEST(CAD

pts)010

3020<120>120

>130

>140

>150

>170

≥

180to120

to13

to140to150to160

0

VALUE(High

risk

pts)to130to140to15

to16

to18

0

0

0

On

treatment

SBP(mmHg)110

>110

>120

>130

>140

>150

>160010

3020

ONTAGET(high

risk

pts,mainly

with

CAD)3

21112

121

126

130

133

13

140

144

149

160010353020On

treatment

DBP(mmHg)91-100＞100

6

TNT(CAD

pts)2171-80

81-9054

3≤60

61-700J-Curve当前48页，总共71页。冠心病高血压患者目标血压：低于140/90、但不低于120/60mmHg当前49页，总共71页。狭窄组<130mmHg130-149mmHg150-169mmHg>=170mmHg双侧<70%1(0.69-1.44)1(0.84-1.19)1(0.83-1.20)1(0.78-1.29)单侧>=70%1.90(1.24-2.89)1.18(0.92-1.52)1.27(0.99-1.64)1.64(1.15-2.33)双侧>=70%5.97（2.4-14.7）2.54(1.47-4.39)0.97(0.4-2.35)1.13(0.50-2.54)

颈动脉狭窄患者血压对卒中危险的影响

Rothwell

PM,

et

al.

Stroke

2003;34:25831.

ECST2.

NASCET3.

UK-TIA当前50页，总共71页。卒中急性期降压治疗的建议缺血性卒中血压>220/120mmHg出血性卒中血压>180/100mmHg降压目标并非使血压正常，而是逐渐将血压调控至可以接受的水平，防止或减轻心、脑、肾等靶器官损害。初始阶段（数分钟至2h内）MAP的降低幅度不应超过治疗前

水平的20%～25%。若病人能很好耐受，12-24h后再根据

情况使血压进一步下降。当前51页，总共71页。收缩性心衰的药物治疗当前52页，总共71页。Month

地高辛在心力衰竭患者对患病率和病死率的影响－DIG研究

病死率

/

心力衰竭住院DIG-Invest.NEJM

1997;

336:525当前53页，总共71页。Mortality

from

any

cause

(%)地高辛

(n=3397)0481216202428323640Placebo,

N

:Digoxin,

N

:3.4033.397

MonthsNo.

at

risk3.2393.2693.1053.1442.9763.0192.8682.8822.7582.7592.6522.6442.5512.5312.2052.1841.8811.8401.5061.4754448521.1681.15673473733933510

0403020

Risk

ratio

0.99(95%

C

:

0.91-1.07)p

=

0.80The

Digitalis

Investigation

Group.

N

Engl

J

Med

1997;

336:

525-33DIG研究：地高辛在心力衰竭

对患病率和病死率的影响

地高辛组和安慰剂组的病死率

50

安慰剂

(n=3403)当前54页，总共71页。Circ

HF

2009;

2:90-97当前55页，总共71页。地高辛剂量和血浓度•

不用于舒张性心衰或无症状的收缩性心衰患者•

主张低剂量

0.25mg

5-6次/周→0.125mg/d•

血浓度0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和标准剂量0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果•

房颤患者与β阻滞剂联合有助于控制心室率当前56页，总共71页。0.20.40.60.811.2

β阻滞剂对心衰预后的影响卡维地洛（US研究）

所有原因病死率

猝死率比索洛尔（CIBIS

II）

所有原因病死率

猝死率美托洛尔（MERIT-HF）

所有原因病死率

猝死率HR,

95%

CI当前57页，总共71页。β阻滞剂治疗心衰注意事项•

心功能相对稳定，无明显液体潴留•

利尿剂

±地高辛，在开始应用ACEI后使用•

极低剂量开始，每2～4周剂量倍增，调整合并用药。b

阻滞剂的耐受性为80～90%•

病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药•

以靶剂量或最大耐受量长期维持•

如采用酒石酸美托洛尔治疗需每日给药3次（q8h）当前58页，总共71页。治疗早期必须观察的内容••••症状和体征血压心率和心律

体重当前59页，总共71页。必须牢记•

Get

the

patient

to

dry

weight

before

treatment•

Keep

the

patient

at

dry

weight

during

treatment当前60页，总共71页。双周剂量递增给药方案

2周2周2周

2周3.125mgbid1.25mg

qd11.9mg

q12h6.25mgbid2.5

mg

qd23.8mg

q12h12.5mgbid5mg

qd47.5mg

q12h25mgbid10mg

qd95mg

q12h卡维地洛：体重超过85kg，增量到50mg

q12h白：卡维地洛；黄：比索洛尔；红：琥珀酸美托洛尔当前61页，总共71页。临床改善临床恶化b

阻滞剂的起效时间01–2

3–45–67–8

9–10

11–12月当前62页，总共71页。心率与用药的关系•

静息心率＞60bpm，应该考虑使用β阻滞剂•