方红明肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展

肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展浙江萧山医院肿瘤内科方红明当前1页，总共61页。肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏观恶性增殖与无控生长细胞遗传学表型的改变分子当前2页，总共61页。21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray当前3页，总共61页。个体化治疗的时代：

方向决定了结果当前4页，总共61页。个体化治疗有效无害有效有害无效无害无效有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗当前5页，总共61页。个体化分子靶向治疗EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化当前6页，总共61页。表皮生长因子受体（EGFR）家族

4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）当前7页，总共61页。促进增殖侵袭转移血管生成抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生长因子受体途径当前8页，总共61页。EGFR抑制剂

EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）抗EGFR的单克隆抗体Cetuximab（西妥昔单抗，爱比妥）Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）当前9页，总共61页。吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制剂选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市晚期非小细胞肺癌的治疗单药有效率：8.9-69%ATP当前10页，总共61页。

Lynchetal20046weeksgefitinib吉非替尼显著的临床疗效当前11页，总共61页。ISEL:吉非替尼并不能显著提高总生存共1692例晚期NSCLC患者随机吉非替尼(n=1129)或安慰剂(n=563)1年生存:吉非替尼27%安慰剂21%ThatcherN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.中位OS,mos吉非替尼安慰剂HRP值所有患者5.65.10.89.087非吸烟者8.96.10.67.012亚裔患者9.55.50.66.010腺癌患者6.35.40.84.089当前12页，总共61页。多项研究证实东方非选择人群吉非替尼的疗效IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群客观缓解率%西方人群东方人群当前13页，总共61页。疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics个体化治疗开始于优势人群的经验：亚裔、非吸烟、女性、腺癌……当前14页，总共61页。EGFR表达当前15页，总共61页。EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著ClinCancerRes.2006May15;12(10):3078-84.当前16页，总共61页。亚组有效率,%PValue男/女6.0/14.4.006腺癌/其它13.9/4.1<.001吸烟/未吸烟3.9/24.7<.001亚裔/非亚裔18.9/7.5.02EGFR表达阳性/阴性11.3/3.8.10ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005;353:123-132.Br.21研究:EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效当前17页，总共61页。EGFR

突变当前18页，总共61页。EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为多约占60%19突变者：TKI疗效RR90-100%，TTP12月，OS34-36月21突变者：TKI疗效RR60%，TTP5月，OS8+月混合人群：TKI疗效RR70-80%，OS20+月EGFR基因突变率：西方人群为10-15%，东方人群为35%TKI耐药机制：主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因扩增（约占20%）《当代肿瘤内科治疗方案评价》当前19页，总共61页。EGFRE18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著TheOncologist.2007;12:90-98.当前20页，总共61页。EGFRE20突变患者对吉非替尼治疗耐药NEnglJMed.2008;359:366-77.当前21页，总共61页。优势人群的机制：EGFR突变AsianNon-AsianMaleFemaleNeversmokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsudomietal.,Cancerscience2007(N=2880)当前22页，总共61页。西方非选择人群东方非选择人群亚裔非吸烟腺癌EGFRM+10~15%35%60%100%EGFR基因突变率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突变率当前23页，总共61页。不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突变率%100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中国注册临床TORCH药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸烟东方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月当前24页，总共61页。尽快对初治患者进行EGFR突变检测英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者，和/或非吸烟患者应进行检测1JournalofThoracicOncologyVolume5,Number10,October2010当前25页，总共61页。JCSoria,ASCO2008INTACTI-IITRIBUTETALENTISEL050010001500患者数(N)2000250021%23%25%30%22%26%INTERESTBR.21入组患者(N)可进行EGFR突变分析肿瘤标本可进行EGFR扩增分析肿瘤标本患者提供肿瘤标本的平均比例%肿瘤组织的可获得性影响了突变检测当前26页，总共61页。EGFR基因多态性当前27页，总共61页。基因多态性：表型差异性疾病易感性药物敏感性差异的主要来源？药物敏感性当前28页，总共61页。EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究目的药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响方法借助国际研究所取得的公共数据资源采用高通量基因分型技术实现候选基因的全基因分析策略意义将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物探讨个体化靶向治疗的可行性当前29页，总共61页。EGFR基因结构以及候选的遗传变异根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3kb区域235个SNP数据当前30页，总共61页。特征n(%)特征n(%)年龄(岁)组织学类型<6049(58.3)腺癌67(79.8)6035(41.7)其它†17(20.2)性别吉非替尼治疗‡男36(42.9)二线治疗44(52.4)女48(57.1)三线治疗40(47.6)吸烟状态临床疗效吸烟15(17.9)PR31(36.9)不吸烟69(82.1)SD20(23.8)WHO能力评分PD33(39.3)022(26.2)

CB51(60.7)162(73.8)84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效†

包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌‡每天口服250mg当前31页，总共61页。GenotypeResponderNonresponderPNo.(%)No.(%)rs2293347G>A(D994D)

0.004GG42(71.2)17(28.8)GA+AA9(37.5)15(62.5)CA-SSRinintron1

<0.001shorterCA23(88.5)3(11.5)longerCA28(48.5)30(51.7)功能性多态与吉非替尼疗效的关系Rs2293347&CA-SSR<0.001GGandshorterCA19(90.5)2(9.5)AG/AAandshorterCA4(80.0)1(20.0)GGandlongerCA23(60.5)15(39.5)AG+AAandlongerCA5(26.3)14(73.7)当前32页，总共61页。EGFR基因多态与患者生存当前33页，总共61页。本研究表明，靶标基因(EGFR)的遗传变异(rs2293347、CA-SSR)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关Rs2293347、CA-SSR作为遗传标记物，在预测吉非替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值当前34页，总共61页。遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点检测参数基因突变遗传标记物#检测标本肿瘤组织血细胞、正常组织、肿瘤组织等均可检测标本的可获得性17%*100%不同部位结果的一致性可能不一致一致不同时期结果的一致性可能不一致一致检测需要时间3-5天3-5天检测成本30元/位点6元/位点预测疗效的敏感性66.7%*79.2%预测疗效的特异性91.9%*87.5%#此处遗传标记物指EGFRrs2293347联合CA-SSR；*来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据。当前35页，总共61页。西妥昔单抗Cetuximab，IMC-C225，Erbitux，爱必妥人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体西妥昔单抗的作用：竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡2004年美国FDA批准上市，2006年在中国上市用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗，目前适应证在扩大

常见的不良反应：皮肤毒性（痤疮样丘疹、皮肤皲裂、软组织炎症）、输液反应（急性气道阻塞、荨麻疹、低血压）痤疮样丘疹的发生率达88%，皮疹与疗效之间存在一定相关性当前36页，总共61页。西妥昔单抗显著的临床疗效Week6Cetuximab当前37页，总共61页。EGFR表达当前38页，总共61页。0102030405022.920.022.224.220.824.722.77.131.309.44.812.711.810>10-20>35FaintWeak/moderateStrong伊立替康/西妥昔单抗西妥昔单抗>20-3501020304050PercentagePercentage表达EGFR的细胞(%)EGFR染色强度有效率有效率EGFR表达(IHC)与疗效的相关性:BONDCunninghamD…VanCutsemD,etal.NEngJMed.2004;351:337-345.Pfortrend=.87Pfortrend=.64当前39页，总共61页。肿瘤细胞膜EGFR不同染色

对帕尼单抗治疗后总生存的影响0.00.20.40.60.81.0MonthsFromRandomization024681012141618202224SurvivalProbabilityVanCutsemE,etal.WCGIC2005.AbstractO-027.EGFR膜染色范围(IHC)>35%(n=76)10%-35%(n=63)1%-<10%(n=43)当前40页，总共61页。EGFR基因拷贝数当前41页，总共61页。EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者(N=31)EGFR基因拷贝数状况客观有效(n=10)疾病稳定或进展(n=21)MoroniM,etal.LancetOncol.2005;6:279-286.89.94.8020406080100有效无效EGFR拷贝数的增加(%)P<.0001当前42页，总共61页。1007030020406080100<2.47≥2.47CR+PRPD+SD10032020406080100<43%≥43%68P=.0009P=.0007Patients(%)Patients(%)EGFR基因拷贝数7号染色体扩增EGFR基因拷贝数与帕尼单抗的疗效Sartore-BianchiA,etal.JClinOncol.2007;25:3238-3245.EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关当前43页，总共61页。胞内信号转导通路当前44页，总共61页。KRAS

基因状态当前45页，总共61页。EGFR途径与KRASEGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白(p21ras)均具有活性40-45%的结直肠癌患者存在KRAS基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件MendelsohnJ,etal.Oncogene.2000;19:6550-6565.Khambata-FordS,etal.JClinOncol.2007;25:3230-3237.当前46页，总共61页。CRYSTAL研究:疗效与KRAS状态的关系ITTKRAS野生型KRAS突变型FOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)有效率(%)394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46中位PFS(m)8.08.98.79.98.17.6

HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75VanCutsemetal:ASCO2008当前47页，总共61页。治疗(Panitumumab/Cetuximab)患者数(野生型:突变型)有效率

n(%)突变型野生型Liévre,etal(AACRProceedings2007)Cmab±CT76(49:27)0(0)24(49)Benvenuti,etal

(CancerRes,2007)Pmaborcmaborcmab+CT48(32:16)1(6)10(31)DeRoock,etal

(AnnOncol.2007;Epub)Cmaborcmab+irinotecan113(67:46)0(0)27(40)Capuzzo,etal

(AnnOncol.2007;Epub)Cmab±CT81(49:32)2(6)13(26)DiFiore,etal

(BrJCancer.2007)Cmab+CT59(43:16)0(0)12(28)Khambata-Ford,etal

(JClinOncol.2007)Cmab80(50:30)0(0)5(10)单臂研究:KRAS作为EGFR抑制剂的生物标记物当前48页，总共61页。KRAS突变OS西妥昔单抗+最佳支持治疗(n=81)最佳支持治疗(n=83)1年生存率,%13.219.6中位生存期,月4.54.6HR(95%CI)0.98(0.70-1.37)P值.89NCICCTGC0.17:不同KRAS状态的OS

西妥昔单抗单药治疗KarapetisCS,etal.NEnglJMed.2008;359:1757-1765.KRAS野生型OS西妥昔单抗+最佳支持治疗(n=117)最佳支持治疗(n=113)1年生存率,%28.320.1中位生存期,月9.54.8HR(95%CI)0.55(0.41-0.74)P值<.001当前49页，总共61页。KRAS野生型PFSPanitumumab+BSCBSCAloneHR(95%CI)PValueEvents,n/N(%)115/124(93)114/119(96)0.45

(0.34-0.59)<.0001Median,wks12.37.3KRAS突变型PFSPanitumumab+BSCBSCAloneHR(95%CI)PValueEvents,n/N(%)76/84(90)95/100(95)0.99

(0.73-1.36)NSMedian,wks7.47.3不同KRAS状态患者的PFS

帕尼单抗单药治疗

AmadoRG,etal.JClinOncol.2008;26:1626-1634.当前50页，总共61页。BRAF

ARAF

CRAFCopyright©2008AmericanAssociationforCancerResearchRAS:下游信号通路Sebolt-LeopoldJS.ClinCancerRes.2008;14:3651-3656.PTENPI3KForkheadBADP90RSKTranslationGrowthNucleusProliferation

Survival

TransformationMKP1MAPK

(ERK)RASRASGRB2Bcl2SRCPAK14-3-3PKCASK1NFκBKSRMEK1

MEK2PLX4032

othersPDF0325901

AZD6244

othersRKIPFTaseRCE1ICMTSOSPPPCAAXCAAXCGTPC-MeRTKGFYYPPRASAKT/PKBmTORRAS当前51页，总共61页。亚组有效率,%P值KRAS突变型(n=34)6.011KRAS野生型

(n=79)28BRAF突变型

(n=11)0.029BRAF野生型

(n=68)32KRAS、BRAF突变状态与RGFR抑制剂DiNicolantonioF,etal.JClinOncol,2008;26:5705-5712.BRAF突变检测（NCCN2010）:已经提及、尚未推荐当前52页，总共61页。PI3K野生型—EGFR靶向药物治疗获益显著CancerRes.2009;69(5):1851-1857.当前53页，总共61页。无效:

BRAF突变10%无效:

PTEN缺失或PI3K突变

%未知无效:

原因不明

%未知标准剂量有效

22%增加剂量有效*~5%KRAS野生型KRAS突变型无效:

KRAS突变40%*PossiblyovercomesupregulatedEGFRorcirculatingsolubleEGFR.