侵袭性真菌感染诊断治疗新进展

侵袭性真菌感染诊断治疗新进展天津市人民医院ICU

田卓民真菌感染是目前临床很常见的疾病，但许多医生不认识。既使在临床上遇到（如从各种细菌学检查报告得到的信息不措于类疾病治疗的好坏直接影响病人的预后，在此，我就侵袭性真菌感染的诊断治疗问题，稍加详尽的论述，供感兴趣者参考，更欢迎提出批评意见，共同研究，共同提高。1.真菌1.1概真菌属微生物范畴，基本形态为多细胞丝状分枝丝及孢子。按感染类型分类，可分为病原性真菌和条件致病真菌。病原性真菌：真菌本身具有致病性，致浅部真菌病（各种皮肤癣菌病）和深部真菌病（皮下组织及各脏器的真菌病真菌：本身不致病，存在于口腔、肠道少量的孢子或空气中的孢子，在机免疫力低下时入量孢子或大量应用广谱抗生素后，正常菌群失调，真菌大量繁殖，并发生形态学改变，形成菌丝体，释放毒素，破坏组织产生疾病。1.2真分类：单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌，而类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌等双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属浅部真菌：侵犯角蛋白组织如甲、毛发、皮肤角质层表面的癣菌以及粘膜的念珠菌。深部真菌：多由于外伤所致，可由许多种真菌引起。系统性真菌：侵犯粘膜、皮下组织、内脏的真菌。（1致病性深部真菌：感染的发生常有地域性分布，受感染者的免疫反应完整，主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌。（2）条件致病性深部真菌：通常情况下，毒力低，对正常人群不致病，往往在免疫功能受损或丧失了正常的上皮屏障功能时发生的感染。主要有隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉菌等。在深部真菌病中，条件致病性真菌感染占主要地位.2.条件致病性真菌感染的途径：外源性感染吸入：外环境气尘、)，念珠菌禽乳动物排泄物，球在鸽粪中，曲菌孢子存在于动物皮毛、旧书籍、废料中，经呼吸道吸入。食医务人员的手内源性感染：人体正常菌群色念珠菌)，某原因导致菌群失调而感染，源性感染播散行侵真菌感染3.1定：侵袭性真菌菌无菌组织并经病理学或菌定量>10万1克织）证实。真菌血症（Fungemia血分离出真菌。播散性真菌病：同一种真菌自血源传播侵犯多个非邻近器官。系统性真菌感染：为一类由真菌引起的，侵犯深部脏器血液的严重感染。3.2导侵袭性真菌感染的危险因素主要指糖尿病、肾脏病、肝脏病、慢性阻塞性肺病、血液病、恶性肿瘤、红斑狼疮、艾滋病等。血液病尤其是中性粒细胞减少者，常见念珠菌、曲霉菌感染。恶性血液病的毛霉菌感染率高道，在255肺毛霉菌病中，恶性血液病占35.5%；滋病者中，念珠菌感染占隐感染占10-15%霉感染占1-6%性肝衰竭者菌感染率93.8%

曲霉菌感染率6.2%多展中国家滋病患者的新型隐球菌脑膜炎仅次于结核性脑膜炎，为第2位常见颅内感染。一般认为，用药时间>天合用药种类≥种可引起真菌感染。据报道，94%念珠菌引起的菌血症曾接受广谱抗生素治,例真染临床分析资料显示，应用抗菌药要是三代头孢菌素药时间平均5.2后生的真菌感染占同期感染的中白念感染占。留置深静脉导管、气管插管、尿管及各种引流管等，使皮肤屏障保护作用受破坏，血管上皮损伤，即增加了念珠菌附着的机会；营养液输入促进念珠菌生长般，深静脉导管留置真菌性败血症的发生率为念珠菌属为主。机制：抑制炎症反应，减弱吞噬细胞功能，稳定PMNs,酶体膜，阻止酶的释放，使细胞体液渗出减少延纤维形成及创伤修复影响淋巴细胞结构与功能，体生成减少，宿主抗原抗体反应降低，抑制了干扰素的生成和活性。多见于器官移植及恶性肿瘤患者。在器官移植者，真菌感染率高，念珠菌和曲霉菌是主要的病原菌。年国器管移植的真菌感染率分别为：肾移植移植、肺移植胰腺、肠移植33%-53%ICU:入住ICU使真菌感染率明显增加的原因实际上不是ICU身分与上述情况有关，即手术创伤、严重疾病、广谱抗生素应用、导管留置等。念珠菌仍然是最常见病原菌，据上海瑞金医院SICU计，真菌感染率26.7%，白>80%，菌血症占40%4.袭性真菌感染的流行病学：4.1美败血症病因变化趋:图

1981-美国败血症中念珠菌属起感染的趋

图非艾滋病患者致死性真菌感染的发生率与细菌或病毒相比，自然界中，适合在人体环境内生长的真菌并不多，是否会造成感染，主要取决于宿主的免疫状态。近年来，随着艾滋病等破坏免疫功能的疾病的增多，以及移植等抑制免疫功能的医疗措施逐渐普及SFI的病迅增在欧洲及美国，真菌已成为第四或第五大常见的医源性致病菌。图2显示主要真菌—菌病和曲霉菌病在美国非艾滋病患者中的发病情况，可见，这两种疾病的发病率都有增高的趋势，而进入上世年代曲霉菌病发病率上升的速率增加很快。4.2我侵袭性真菌感染发病:近年来国侵袭性真菌感染发病率也日趋增高中学杂志2003年3月83卷第5期道例真菌感染中，例为性真菌感染，最后年75例为侵袭性真菌感染（图3图3.近年来我国院内侵袭性真菌感染的发病率日趋增高常侵袭性真菌感染5.1常的侵袭性真菌感染包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病和组织胞浆菌病。5.2真感染部:全身广泛组织器官均可发生，即下呼吸道（肺部括口腔、食管、肠道神经系统、鼻窦、眼眶、乳突、皮肤真菌感染、播散性真菌感染、慢性播散性（肝、播散性（皮肤、脉络膜、视网膜、眼内炎（肾曲霉菌感染6.袭性真菌感染的诊断：诊断可以概括为一个性感染在全世界范围内，存染高死亡率和病情恶化快的特点。6.1诊标准：依据宿主、临床表现、组织学证据和真菌学证据四方面。主方面主要考虑患者的基础疾病、有否导致真菌感染的诱因，如长期应用广谱抗生素，糖皮质激素，免疫抑制剂超过2或静脉化疗疗程等。临现：具备下列主要临床表现中的一项或次要临床表现中的两项。

主要临床表现包括吸道感染时，肺的CT扫显示晕轮征，新月型空气透亮征鼻染（有放射学依据系统感染（有放射学依据真染的表现：不明原因的丘疹或结节性皮肤损害；眼脉络膜网膜炎、眼内炎；性散性念珠菌感染时，肝脏和脾脏的牛眼状损害。次要临床表现包括呼感染：咳嗽、胸痛、咳血呼吸困难胸膜摩擦音、达不到主要标准的任何性的浸润影；感染：鼻分泌物、鼻塞、鼻溃疡、焦痂或鼻钮、眶周水肿上颌骨压痛、硬颚黑色坏死性损伤或穿孔；枢经系统感染：脑脊液无病原体，无恶性细胞生化指标异常，细胞计数异常。神经病灶表现为癫痫发作轻偏瘫颅神经瘫痪，精神变化脑膜刺激征。3．组学：活体组织检查或尸检证实真菌侵入性感染证据。选择适当染色法检出不同真菌，或利用荧光显微镜特异性，显示真菌。4菌学检查：（1）菌培养：仍然是确诊的金标准氏法pH4.0度22–

C－－小米粉培养、生化确定念珠菌的种类菌显色定位培养法：近年来，引进的新方法，一步培养法，根据菌落不同颜色，鉴定念珠菌的种属，只需天。取血培养标本时，为避免细菌（金葡菌）污染，穿刺抽血后，更换针头后再注入到培养瓶里。（2）接镜检：标本：痰液、血液、体液、尿液、大便、骨髓，组织活检等。痰标本采集，因健人有少量真菌的孢子，为了避免假阳性或上呼吸道的污染，应先用清水或3%双氧水含漱数次，取第口。播散病例应取血、尿、脑脊液等制镜下可见分隔菌丝和卵圆形发芽孢子。（3）技术：半乳糖甘露聚糖曲霉抗原滴度或PCR技可用于念珠菌、曲霉菌病的诊断。ELISA检测：在免疫受损患者中的抗原检测结果令人振奋曲菌剂，异性可达90-100%而敏感性可达。Plate菌试剂盒，在中性粒细胞减少患者中，敏感性为80-100%特异性＞90%。因血清中半乳甘露聚糖为暂时性，建议每周检测两次。6.2对本来源及检测结果的分析判断：痰、尿、便涂片找真菌：有菌菌、真菌明致病真菌处于繁殖期、活动期菌感染，开始治疗。未见菌丝：表明真菌处于静息状态带症状、是否存在高危因素及其程度再酌情给予经验性治疗。根据一次痰真菌阳性结果即确诊并用抗真菌治疗是不可取的！培养：致病性真菌(+)诊真菌感染，条件致病性真菌培，标位判断如下①密闭体腔如胸液、组织、血培(断菌染②、拭等放位(+)多一部位分离出同一菌种菌数量较多即诊断真菌感染检培有助诊断培养或无菌组织活检+)诊断最可靠！6.3重脏器的CT扫肺CT表现：念病散微节损,晕征霉病：孤立,周边密度带的圆形较大损害区,此特征性图象称为晕环征(期特征为原病灶增大分出现新月形空泡征(和偏镰刀状空泡征。、:呈发性低密度区CT导穿刺活检以确诊呈点脓肿样低密度.区央为环状照强,围是低密度水肿脑病常伴发付鼻窦破坏图象。在肺、肝、脾脑CT扫描的基础上，对照加强型CT区分真菌类型。虽然无特异性的症或少存在某些可能有价值的临床情况。6.4具诊断价值的线索：发白升高（50%抗素疗温降症不好而重一般不立即出现危重病情或感染性休克。然血培养阳性可以确诊，但血培养阴性不能否定真菌感染性菌染出现真菌性肺20%发生血行播,往有以下表现：寒战高留不规则)甚毒性休温可以不高（同时使用免疫

制剂或激素状态改变出现昏睡过识障碍等肺菌感染侵犯机会最多的器官，因此仔细观察临床体征，尤其是肺体征，包括X光胸片乃至CT描，具有十分重要的价值。6.5诊难点：临X线现大多缺少特征性无断异发菌病往往被其严重基础疾病或治疗药物疫剂素)等盖与混淆。发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染，常规实验性检查很难揭示所有致病微生物，易导致处理上的偏颇。件致病性真菌常为体内常居菌，通常咳痰标本甚至经纤支镜吸标本分离到此类真菌很难确定其病原性。临生对真菌感染的认知度不够，经验不足。病人高烧想到的是细菌感染，拼命地更换多种抗菌素，而想不到真菌感染。医院化验室检测真菌的经验同样不足。7.真菌治疗7.1抗菌治疗策略在临床上，抗真菌治疗主要有以下四种类型防疗验性治疗期（先发性）治、诊治疗7.2侵性真菌感染的治疗原则无根据的预防性治疗易造成真菌定植不为常规。经验性治疗用于考虑深部念珠菌病，而无组织学、微生物学或血清学证据的患者。适应证包括导珠菌生长的皮肤破损稳和病情恶化的早产新生儿检养阳性的当高危病人临床情况恶化，同时有念珠菌尿者。先发疗是对有定植和高度危险的病人，为防止真菌侵袭和播散而采取的治对中性粒细胞缺乏者有意义。确诊性治疗的适应症危病人血培养阳性何无菌部位（尿除外）分离出真菌无菌部位标本，显微镜检证实真菌病组织标本中找到酵母菌或菌丝的组织学证据。抗药8.1多类两性霉素B（AmphoterinB）b包括通两性霉素B（脉口素B含复合体（静脉素硫甾醇酯（静脉（静脉脂（安必素）（静8.2吡类咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康;三唑类：第一代的氟康唑、伊曲康代的伏立康唑种即将上市，和avuconazole。8.3棘菌素类）:卡泊芬净（）名：科賽斯已两将上市Micafungin,和Anidulafungin8.4抗菌药物的药理：（1）通两性霉素B抗菌谱广对有真菌均有较强抗菌作用种部菌染与相关，毒性及其他副反应发生率高。（2）性霉素80代开发，是两性霉素B和质体组成的复合体，脂质体为双层磷脂结构，两性霉素B入其中，杀菌机制，普通两性霉素B相毒副反应发生率降低。（3）康唑）作用机制：抑制真菌细胞主要成分角的合成抗菌谱窄：酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好。对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，对曲菌无效。毒性低：可穿

透血脑屏障，可透入眼球。（4）曲康唑抗菌谱：白念珠菌及其他念珠菌、新生隐球菌、青霉和曲霉以及双相型真菌。目前已有静脉制剂及口服剂型，属广谱三唑类，代表药-诺曲康唑）斯皮仁诺的作用机理：伊曲康唑通过抑制麦角固醇的合成来抑制真菌生长。斯皮仁诺静脉注射剂的适应症：曲霉病、病、病、浆菌病(Histoplasmosis)斯皮仁诺静脉制剂的用法与用量：第1、2天每日2，每次1个，静滴200mg第三天起：每日1，每次1个，静滴200mg一个疗程14天。斯皮仁诺的药代动力学特性：对于较严重的系统性真菌感染，快速达到有效血药浓度并能持续稳定是至关重要的。斯皮仁诺药代模式可靠，通常可在1天进入治疗浓度区间皮（射口服液采利的羟丙环精助溶品的生物利用度明显提高。斯皮仁诺在同者的动力学研究结果表明、2日受伊曲康唑静脉注射200mg/次每日次；天减为200；连续2服用伊曲康唑口服液，每日次。在静脉输入治疗的最初天达到目标血浆浓度>250且整个静脉治疗期间可维持此浓度。每日次液连2周在某些病例中增加剂,日1次200也到伊曲康唑的次优血浆浓度。斯皮仁诺的副作用：常见可耐受的胃肠道不适，偶见头痛，肝酶升高，几乎没有肾毒性。（5伏唑：作用机制：抑制真菌细胞膜中的－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成。抗菌谱：伊曲康唑药效学：口服吸收迅速，但呈非线性药代特性。个体差异大与遗传有15%-20%低代谢型将致个体重现性差，增加毒副作用代谢：在肝中经，CYP3A4代除：本品不能经透析清除尿出78%9－88形粪18%－27％剂量一:400mg