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文档简介
中枢神经系统药物药理1第一页,共六十六页,2022年,8月28日抗精神失常药1、精神:指心理活动,它包括感觉、思维、情感、意志、行为和语言等基本过程。2、精神失常:是一类由多种原因引起的精神活动障碍的疾病,目前一般认为该类症状可能与患者脑内DA过多有关。DA第二页,共六十六页,2022年,8月28日B躁狂症表现为情绪高涨,思维亢进,联想丰富,语言增多等。治疗以碳酸锂为代表。C抑郁症表现为情绪低落,语言减少,消极厌世,甚至企图自杀。治疗以丙咪嗪为代表。D焦虑症表现为紧张、焦虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。治疗以安定为代表。A精神分裂症以思维障碍、情感障碍为最常见,临床表现为病人思维缺乏逻辑性,语言不连贯,还出现各种幻觉、妄想。治疗以氯丙嗪为代表。包括:抗精神失常药:根据临床用途,分四类:抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药及抗焦虑症药。第三页,共六十六页,2022年,8月28日1、定义:在清醒状态下能消除精神病人幻觉、妄想、躁狂等症状的药物。2、分类:根据化学结构的不同,可将其分为:(1)吩噻嗪类,如氯丙嗪;(2)硫杂蒽类,如氯普噻吨;
(3)丁酰苯类,如氟哌啶醇;(4)其他类药,如氯氮平。常用抗精神病药第四页,共六十六页,2022年,8月28日〔构效关系〕1、基本化构是由S、N原子联结两个苯环而成的三环化合物;2、N10上-H被其他基团取代,才有抗精神病作用;3、C2上-H被-CH3取代,作用加强。(一)、吩噻嗪类第五页,共六十六页,2022年,8月28日第六页,共六十六页,2022年,8月28日氯丙嗪体内过程(1)口服吸收不规则,2-4h达峰值;(2)脂溶性高,易透过血脑屏障,丘脑、海马等部位浓度高;(3)主要经肝药酶代谢;(4)原形物及代谢物由肾排。N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺第七页,共六十六页,2022年,8月28日(1)安定作用:感情淡漠,对周围事物不感兴趣,在安静环境中易诱导入睡,但易觉醒。易产生耐受性。【药理作用】主要是阻断DA受体,还可阻断α和M受体。1.对中枢神经系统的作用机理:与阻断α1受体有关。(2)抗精神病作用:可消除幻觉、妄想、躁狂等症状,生活自理,恢复理智。需长期服药,无耐受性。第八页,共六十六页,2022年,8月28日[机理]氯丙嗪能选择性阻断中脑—皮质和中脑—边缘系统通路中D2R而发挥抗精神病作用。氯丙嗪是D2-R的阻断剂。精神疾病病因:与大脑内DA能神经功能过强有关,使DA-R中D2R密度过高,DA与D2R结合产生兴奋R作用。第九页,共六十六页,2022年,8月28日(3)镇吐作用:有强大的镇吐作用。但对晕动病(晕车、晕船)引起的呕吐无效。作用特点:(1)小剂量能选择性抑制延脑催吐化学感受区(CTZ)的D2-R。(2)大剂量直接抑制呕吐中枢。第十页,共六十六页,2022年,8月28日(4)影响体温调节:抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,体温随环境温度的变化而升降。特点:对正常或发热的体温均可降低,在低温环境(如冰敷)下,可使体温降至34℃左右。(5)加强中枢抑制药的作用:可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用时,应适当减少后者的用量。第十一页,共六十六页,2022年,8月28日2.自主神经系统的影响(1)α-R阻断作用:降低血压。机理:①阻断α-R,翻转AD的升压效应;②抑制血管运动中枢;③直接扩张血管。(2)阻断M-R作用:大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。尿潴留:
尿液在膀胱内不能排出称为尿潴留。如尿液完全潴留膀胱,称为完全性尿潴留。如排尿后仍有残留尿液,称为不完全性尿潴留。
尿潴留的病因分三类:①尿道狭窄、梗阻:尿道炎症水肿或结石、尿道狭窄、外伤、前列腺增生或肿瘤、急性前列腺炎或脓肿、膀胱肿瘤等阻塞尿道;②膀胱疾病或功能障碍:膀胱结石、炎症疤痕、肿瘤、膀胱颈肥厚等使尿道开口变窄或梗阻;③神经因素:各种原因所致的中枢神经疾患以及糖尿病等所致的植物神经损害。第十二页,共六十六页,2022年,8月28日3.内分泌系统的影响氯丙嗪阻断下丘脑垂体通路的D2受体,使垂体内分泌的调节受到抑制。
抑制催乳素抑制因子--催乳素分泌增加促性腺激素释放促皮质激素(ACTH)生长素分泌机理:阻断下丘脑-垂体通路的DA-R。第十三页,共六十六页,2022年,8月28日【临床用途】1.各型的精神分裂症:有效率约70%以上,不能根治。对精神病患者,该药不产生耐受性。3.各种疾病及药物(除晕动症外)引起的呕吐和顽固性呃逆。2.躁狂症:可消除兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。第十四页,共六十六页,2022年,8月28日氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。用于高热惊厥、感染性休克及严重感染辅助治疗。临床上配合物理降温(如冰浴等),用于低温麻醉。4.人工冬眠及低温麻醉5.神经官能症:小剂量可治疗神经官能症。第十五页,共六十六页,2022年,8月28日【不良反应】1、一般反应:2、锥体外系反应:长期大量使用氯丙嗪时最常见的副作用。嗜睡、困倦、视物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘、尿潴留、体位性低血压第十六页,共六十六页,2022年,8月28日①帕金森氏综合征。最为多见,表现为肌肉震颤、肌张力增高、表情呆板、动作迟缓等;
②急性肌张力障碍。表现为口舌、面、颈部大幅度怪异动作。
③静坐不能:出现坐立不安,反复徘徊。④迟发性运动障碍:表现为不自主的呆板运动(吸吮、舐舌、咀嚼等)及四肢舞蹈动作,停药后不消失。机理:阻断黑质一纹状体通路的D2受体。第十七页,共六十六页,2022年,8月28日3、过敏反应:皮疹、皮炎、肝损害、粒细胞减少。4、内分泌障碍:长期用药可见乳房增大、泌乳、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。第十八页,共六十六页,2022年,8月28日【禁忌症】有癫痫史者禁用昏迷者(特别是应用中枢抑制药后)禁用严重肝功能损害者禁用第十九页,共六十六页,2022年,8月28日(二)、丁酰苯类【特点】:1.抗精神病作用比氯丙嗪强50倍;2.锥体外系反应高达80%;3.镇吐作用明显;4.降压、镇静作用小于氯丙嗪;适用于以兴奋躁动、幻觉、妄想为主有精神分裂症及躁狂症。可致畸,孕妇禁用。
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮第二十页,共六十六页,2022年,8月28日(三)、硫杂恩类:氯普噻吨(泰尔登)【特点】作用与氯丙嗪相似。
1.抗精神病作用不及氯丙嗪;2.镇静作用强于氯丙嗪;3.兼有抗抑郁作用。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、神经官能症及更年期抑郁症。(Z)N.N-二甲基-3-(2-氯9H-亚噻吨基)-1-丙胺第二十一页,共六十六页,2022年,8月28日(四)、其他类:利培酮(利司培酮)为非典型抗精神病药,是新近研制的第二代抗精神病药,对Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症,包括急性和慢性患者均有效,对患者的认知功能障碍和继发性抑郁也具有较好的治疗作用。副作用少。
3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮第二十二页,共六十六页,2022年,8月28日
氯氮平作用特点:为一广谱抗精神病药。抗精神病作用机制为阻断5-HT2A受体和D2受体,协调5-HT和DA系统的相互平衡而发挥治疗作用,被称为5-HT-DA受体拮抗药(SDA)。作用较强。有镇静催眠作用,能较快控制各种类型精神分裂症,如兴奋躁动、幻觉、妄想、焦虑不安、木僵等症状,而对情感淡漠、逻辑思维障碍等作用差。亦用于治疗躁狂症病人,对长期应用经典抗精神病药(如氯丙嗪)而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用。
8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓第二十三页,共六十六页,2022年,8月28日5HT(5-羟色胺),一种吲哚衍生物。普遍存在于动植物组织中。色氨酸经色氨酸羟化酶催化首先生成5-羟色氨酸,再经5-羟色氨酸脱羧酶催化成5-羟色胺。5-羟色胺最早是从血清中发现的,又称血清素。第二十四页,共六十六页,2022年,8月28日躁狂抑郁症又称情感性精神障碍,是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型躁狂和抑郁两者交替发作——双相型病因可能与脑内单胺类功能失衡有关(单胺学说):NA↑——躁狂(情绪高涨,联想敏捷,活动增多)NA↓——抑郁(情绪低落,言语减少,精神运动迟缓,常自责,甚至自杀)凡能提高中枢5-HT功能,降低NA功能——抗躁狂症凡能提高中枢5-HT功能,提高NA功能——抗抑郁症常用抗抑郁药:三环类化合物、四环类、MAO抑制剂等。抗躁狂抑郁症药第二十五页,共六十六页,2022年,8月28日三环类抗抑郁症药米帕明(丙米嗪)
多塞平(多虑平)
地昔帕明(去甲丙米嗪)阿米替林第二十六页,共六十六页,2022年,8月28日三环类抗抑郁症药作用比较药物T1/2(h)抑制单胺类递质再摄取镇静作用抗胆碱作用5—HTNA丙米嗪9~24++++++++地昔帕明14~760+++++阿米替林17~40++++++++++多塞平8~24弱弱++++++第二十七页,共六十六页,2022年,8月28日
米帕明
药理作用:【药理作用】1、中枢神经系统(1)正常人服用后出现抑郁症状,而患者服用后出现抗抑郁作用,但起效缓慢。(2)机制:通过阻断5-HT、NA在神经末梢的摄取,使其在突触间隙浓度增高,促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用2、自主神经系统治疗量能阻断M胆碱受体,引起阿托品样作用。3、心血管系统降低血压,导致心律失常,这与抑制心肌中NA再摄取有关。N,N-二甲基-10,11-二氢-3-氯-5H-二苯并【b,f】氮杂卓-5-丙胺盐酸盐第二十八页,共六十六页,2022年,8月28日【体内过程】口服吸收良好,个体差异大。分布广泛,以脑、肝、肾及心脏分布较多。主要在肝脏经肝药酶代谢,自尿排出。【临床应用】1、用于各型抑郁症,对内源形及更年期抑郁症效果较好,但对精神分裂症疗效差2、对于儿童遗尿可试用米帕明治疗3.焦虑和恐怖症伴焦虑的抑郁症病人疗效显著,对恐怖症有效。但对精神分裂症伴抑郁状态者疗效差。
第二十九页,共六十六页,2022年,8月28日【不良反应】1、最常见的是阿托品样作用,故前列腺肥大者及青光眼者禁用;2、中枢神经系统表现为乏力、肌震颤;3、有些可由抑郁状态转为躁狂兴奋状态。第三十页,共六十六页,2022年,8月28日抗躁狂药躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现:情感活动呈病态性高涨,表现兴奋、多话、多动作,直至发生躁狂行为。碳酸锂:[药理作用及机制]本品主要以锂离子形式发挥作用。是治疗躁狂症的首选药。治疗量时对正常人精神活动几无影响,但对躁狂病人则疗效显著,控制躁狂发作,使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。第三十一页,共六十六页,2022年,8月28日机制:①抑制NA和DA释放,不影响或促进5-HT的释放;②摄取突触间隙中儿茶酚胺,并增加其灭活;③抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应;④影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布,影响葡萄糖的代谢。第三十二页,共六十六页,2022年,8月28日
【临床应用】治疗躁狂症、躁狂抑郁症【体内过程】口服易吸收,但显效慢,主要在肾排泄,在近曲小管与Na+竞争重吸收,增加钠摄入可促进其排泄。安全范围窄,要监测血药浓度。【不良反应】1、一般反应:恶心、呕吐,1~2周后可减轻或消失2、抗甲状腺作用:引起低甲或甲状腺肿3、毒性反应:表现为中枢神经系统功能紊乱,可静注生理盐水加速锂盐排泄第三十三页,共六十六页,2022年,8月28日抗帕金森病和治疗
老年性痴呆药
第三十四页,共六十六页,2022年,8月28日第一节抗帕金森病药
帕金森病(PD)
又称震颤麻痹,慢性进行性运动障碍,属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年,首次报道。1953年,肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年,发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。1961年,用L-Dopa治疗取得良好的效果。第三十五页,共六十六页,2022年,8月28日在锥体系之外,另有连系大脑皮质与脑、脊神经运动核的躯体运动传导途径,统称为锥体外系。它包括大脑皮质、丘脑的一些核团、纹状体、红核、黑质、底丘脑核、网状结构、小脑和前庭神经核等。主要包括皮质一纹状体系和皮质一脑桥一小脑系两个系统。锥体外系第三十六页,共六十六页,2022年,8月28日1、锥体外系的主要功能:调节肌紧张、协调肌的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。2、锥体外系的活动是在锥体系(管理骨骼肌随意运动的神经系统)。的主导下进行的,而锥体外系的活动又给锥体系的活动以最适宜的条件。两者在完成复杂运动的功能上,是不可分割的统一体。只有在锥体外系对骨骼肌保持稳定,并给以适宜的肌张力和协调的情况下,锥体系才能执行随意的精细活动(如手的运动)。3、大脑皮质对于躯体运动的管理是通过锥体系和锥体外系两条路径实现的,两者在功能上相互协调、相互依赖,从而共同完成人体各项复杂的随意运动。第三十七页,共六十六页,2022年,8月28日静止性震颤肌紧张强直运动障碍、姿势反射受损(呈特殊面容、姿势与步态)。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。主要症状:第三十八页,共六十六页,2022年,8月28日发病机制
黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,而胆碱能神经功能相对占优势,导致帕金森病人的肌张力增高等。治疗策略增强多巴胺能神经的功能降低胆碱能神经的功能第三十九页,共六十六页,2022年,8月28日1.多巴胺(DA)学说黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体,对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用;尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。帕金森氏病患者黑质有病变,使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,神经功能减弱,产生帕金森病的张力增高的症状。2.氧化应激-自由基学说
DA在代谢过程中产生H2O2和O2,在黑质部位Fe3+催化下生成.O2-和.OH,促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。第四十页,共六十六页,2022年,8月28日帕金森病治疗药分类拟多巴胺药(增强多巴胺能神经功能)
左旋多巴(L-Dopa)卡比多巴(Carbidopa)溴隐亭(Bromocriptin)
金刚烷胺(Amantadine)抗胆碱药
苯海索(Trihexyphenidyl,安坦)第四十一页,共六十六页,2022年,8月28日胃排空减慢胃pH偏低高蛋白食物抗胆碱药代谢肝脏,经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。排泄
肾脏【药动学】一、拟多巴胺药左旋多巴levodopa(L-dopa)
吸收
口服易吸收吸收减少因素:3-羟基-L-酪氨酸第四十二页,共六十六页,2022年,8月28日【作用与用途】1.抗帕金森病③起效慢,药后2~3周体症改善,最大疗效1~6个月。对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。
特点
①轻症较好,重症较差
治疗效果与残存神经元数量有关,即与黑质纹状体病损程度有关。
②肌肉僵直、运动困难较好,震颤差
第四十三页,共六十六页,2022年,8月28日伪递质学说
左旋多巴进入脑内,可合成NA,恢复中枢功能。不能改善肝功能。2.肝昏迷肝功能障碍时,苯乙胺和酪胺(对羟基苯乙胺)在脑组织经-羟化酶分别生成苯乙醇胺和对羟基苯乙醇胺(蟑胺)(伪递质)取代正常递质NA,妨碍神经功能。第四十四页,共六十六页,2022年,8月28日作用机制:L-多巴在脑内转变为DA补充纹状体中DA的不足解除胆碱能神经的相对亢进状态DA本身不易通过血脑屏障第四十五页,共六十六页,2022年,8月28日左旋多巴(L-dopa)(L-酪氨酸)L-多巴DA羟化酶脱羧酶NA第四十六页,共六十六页,2022年,8月28日【不良反应】80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。体位性低血压、心律失常兴奋,焦虑等,与DA作用于大脑边缘叶有关,减量或换药①老年人出现头面部多种不自主运动;年轻者出现舞蹈症;②开关现象:突然发生短暂少动后又突然自然恢复。胃肠道反应
心血管反应精神症状长期用药
第四十七页,共六十六页,2022年,8月28日[药物相互作用]1.VB6
多巴脱羧酶的辅基,能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA,使疗效降低,外周副作用增强。禁与VB6合用。2.利舍平
耗竭黑质纹状体中DA,降低疗效,不宜合用。3.抗精神病药物阻断中枢DA受体,降低疗效,并引起帕金森综合征。
第四十八页,共六十六页,2022年,8月28日作用:是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。
抑制多巴在外周转化为DA。与左旋多巴合用,提高脑内DA的浓度,减少左旋多巴的用量。
应用:常制成复方制剂心宁美。卡比多巴(a-甲基多巴肼)第四十九页,共六十六页,2022年,8月28日1.作用强度弱于左旋多巴。与左旋多巴合用可增强疗效,降低左旋多巴的不良反应。
2.机理:①促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA②抑制DA的再摄取③直接激动D受体
3.起效快、维持时间短,用药数天即可获最大疗效。
4.抗病毒作用抗甲型流感病毒---M2受体阻断金刚烷胺三环[3,3,1,13,7]癸烷-1-胺第五十页,共六十六页,2022年,8月28日(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯达菲(奥司他韦)
“达菲”属于神经氨酸酶抑制剂家族的抗病毒物质。选择性地抑制流感病毒神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶.-作用于流感病毒感染的所有环节。-阻止所有与临床相关的流感病毒A株或B株毒株的复制。“达菲”有严重的副作用,包括意识障碍、行动异常、有幻觉症状等。第五十一页,共六十六页,2022年,8月28日(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯达菲
莽草酸(3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-甲酸)第五十二页,共六十六页,2022年,8月28日第五十三页,共六十六页,2022年,8月28日病毒感染寄主细胞进行增殖的过程可分为吸附、侵入、复制、装配和释放。吸附侵入复制装配释放第五十四页,共六十六页,2022年,8月28日吸附吸附是病毒感染细胞的第一步,病毒对寄主细胞的吸附有高度的特异性,是吸附在寄主细胞表面的某种特定受体上。受体实际上是细胞表面的一定化学组成部分,如流感病毒的受体是糖蛋白,存在于敏感动物红细胞及黏膜细胞上。猴的肠道和神经细胞表面。没有受体位点时,病毒不能吸附,也就不能感染。如果受体位点发生改变,寄主细胞就对病毒感染产生了抗性。金刚烷通过占据寄主细胞膜上的M2受体从而使病毒不能吸附而起到抗流感病毒作用。第五十五页,共六十六页,2022年,8月28日侵入病毒侵入的方式决定于寄主细胞的性质。最复杂的侵入方式是噬菌体对细菌的感染,如大肠杆菌噬菌体T4借助其尾部末端附着在敏感细胞的表面,并通过尾丝固着于敏感细胞上,尾部的酶水解细胞壁的肽聚糖产生一小孔。然后尾鞘收缩将尾髓压入细胞,头部的DNA通过尾髓被注入细菌细胞,蛋白质外壳则留在细胞外。第五十六页,共六十六页,2022年,8月28日动物病毒多是整个病毒粒子借助细胞的吞噬作用而进入。植物病毒多是通过表面伤口或昆虫口器进入。第五十七页,共六十六页,2022年,8月28日复制病毒侵入到敏感细胞后,引起寄主细胞代谢发生改变,生物合成不再由细胞本身支配,而受病毒核酸携带的遗传信息所控制。病毒利用细胞的合成机构,如核糖体、酶系统等,使病毒核酸复制,并合成大量的蛋白质。第五十八页,共六十六页,2022年,8月28日
装配病毒的核酸和蛋白质是分别合成的,因而需要将它们组装在一起才能成为成熟的病毒粒子。装配就是将合成的病毒各部分组装在一起成为成熟病毒粒子的过程。第五十九页,共六十六页,2022年,8月28日第六十页,共六十六页,2022年,8月28日释放病毒粒子在寄主细胞内成熟后,即开始从细胞释放。很多病毒借助酶的降解作用裂解寄主细胞,一下子释放出大量的子病毒。例如,成熟的流感病毒与宿主细胞之间,依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素受体分子表面的糖基团以2-6或2-3糖苷键链接,这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键,使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞,感染新的上皮细胞,造成流感病毒在患者体内的扩散。达菲通过抑制神经氨酸酶使病毒无法从寄主细胞表面脱离从而无法再入侵其它未被感染的细胞,起到抗流感病毒作用。第六十一页,共六十六页,2022年,8月28日
D受体激动剂,激动黑质纹状体通路的D受体。
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