内分泌科会独特分子结构延缓血管病变

独特分子结构

延缓血管病变事物发展的结果，对初始条件具有极为敏感的依赖性，初始条件的极小偏差，都将可能会引起结果的极大差异著名的蝴蝶效应带给我们哪些启示？CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平络活喜®NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平为模板进行分子改造找出更亲水、更长效生物利用度更高的新型CCB类药物ArrowsmithJetal,JMedChem,1985络活喜®的诞生是CCB优化的结果络活喜®——独特分子结构

带来更多获益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5络活喜®NCH2OCH2CH2NH3+带正电荷的氨基侧链L/N双通道阻滞左右旋结构更多心脑肾获益络活喜®具有独特的带正电荷的氨基侧链与钙通道缓慢结合与解离、起效和缓、作用持久1.ArrowsmithJEetal.JMedChem.1986Sep;29(9):1696-7022.MasonRP,etal.MolPharmacol.1992;41(2):315-21.络活喜®的化学结构络活喜®与细胞膜的作用受电荷平衡影响苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离络活喜®半衰期长达35-50小时，真正分子长效实现持久降压血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)剂型相关影响因素络活喜®16-1235-5064-90无硝苯地平控释片26-121.7-3.445-56受食物、胃肠道动力、PH值等影响非洛地平缓释片32.5-511-16201.络活喜®中文说明书2硝苯地平控释片中文说明书3.非洛地平缓释片英文说明书高血压已成为糖尿病患者患病率最高的并发症2型糖尿病并发症患病率(%)中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2型糖尿病并发症患病率中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南草案2010。2005中国高血压防治指南糖尿病与高血压并存危险增加调糖调压更加困难糖尿病合并高血压患者加速并发症进展*增加患者死亡率中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南草案。2010。*加速心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和发展络活喜®平稳持久控制24h血压，优于其他CCBFerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72AJH1998;11:690–696开放、交叉对照研究共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜®5mg/天,或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周应用24h动态血压监测评估了两药降压效果多中心、单盲、随机、平行对照研究216名轻中度高血压患者给予络活喜®5-10mg/天或非洛地平缓释片(5-10mg/天)，共治疗8周络活喜®——独特分子结构

带来更多获益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5络活喜®NCH2OCH2CH2NH3+带正电荷的氨基侧链L/N双通道阻滞左右旋结构更多心脑肾获益硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型钙通道050100硝苯地平络活喜®通道阻滞率(%)N-型L-型Furukawa,Taijietal.JPET1999;291:464–473Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜®同时阻断L-型、N-型钙通道，而硝苯地平仅阻断L-型钙通道硝苯地平络活喜®非洛地平非洛地平络活喜®具有独特的L/N双通道阻滞Ca2+通道亚型LNP/QRT二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻滞后产生降压疗效大量分布于交感神经末梢阻滞后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素LN更多获益络活喜®阻滞L/N-型钙通道降压同时抑制交感神经兴奋，不增加心率络活喜®双通道阻滞1.HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.2.YamamotoT,etal.BioorgMedChemLett.2006;16(4):798-802.糖尿病患者常同时存在三高状态超过一半的糖尿病患者伴血脂异常40%-55%40%-60%中国发达国家约一半的糖尿病患者伴高血压患病率(%)中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南草案2010。2005中国高血压防治指南与络活喜组相比的降幅差异

(mmHg)左图显示了ASCOT、PLISH研究糖尿病亚泽中络活喜®及对照药物的降压幅度对照药：ASCOT：阿替洛尔+苄氟噻嗪；PLISH：氢氯噻嗪+贝那普利1.JournalofHypertension2008,26:2103–21112.MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.12众多大型研究糖尿病亚组分析一致证实：

络活喜®为基础的治疗方案能够严格控制血压Ascot-糖尿分支Numberatrisk络活喜培哚普利 9639 9383 9165 8966 8726 7618 阿替洛尔苄氟噻嗪

9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0络活喜培哚普利(No.ofevents=567)阿替洛尔苄氟噻嗪(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63­0.78)p<0.0001%30%DahlöfBetal.Lancet2005:366;895-906(OnlineSept4,2005)Beautiful研究：心率>70次/分显著增加心血管事件发生率Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件风险增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脉成形术38%0102030405060P=0.0041P<0.0001P=0.0066P=0.037随机对照研究通过使用Cox比例风险模型分析心率≥70bpm(2693例)和心率<70bpm(2745例)的两组患者静息心率与心血管结局的关系研究证实：心率增加可升高心脑血管事件风险研究证实：络活喜®

降压同时不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜®(n=15)治疗后心率较基线的改变(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535入选高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性络活喜®5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化络活喜®治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分1.6次/分P<0.052次/分P<0.05糖尿病肾病是造成慢性肾功能衰竭的常见原因，在亚太地区的患病率较高2001年我国住院患者的回顾性分析显示，2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%中国2型糖尿病防治指南2010糖尿病肾病是糖尿病常见并发症硝苯地平仅作用于

L-型通道HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.N-型Ca2+通道

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球囊内压L-型Ca2+通道

仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球囊内压络活喜®同时作用于L/N-型钙通道络活喜®同时阻滞L/N-型钙离子通道，均衡扩张出/入球小动脉，保护肾脏入球小动脉出球小动脉络活喜®联合ACEI贝那普利

有效延缓糖尿病合并高血压患者eGFR*下降，保护肾脏eGFR*eGFR改变的量(ml/min)络活喜®/贝那普利组氢氯噻嗪/贝那普利组P＜0.001MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.*肾小球滤过率PLISH研究是第一项大型、随机、比较两种联合治疗方案对糖尿病合并高血压患者的心血管事件发生率和死亡率的临床试验，6946名糖尿病患者随机接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治疗，降压标准为≤130/80mmHg治疗30个月，评估不同降压药物对心血管事件的影响络活喜®——独特分子结构

带来更多获益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5络活喜®NCH2OCH2CH2NH3+带正电荷的氨基侧链L/N双通道阻滞左右旋结构更多心脑肾获益络活喜：左旋+右旋的消旋体左旋氨氯地平右旋氨氯地平络活喜®——独特分子构象

同时具有苯磺酸氨氯地平左旋及右旋结构苯磺酸氨氯地平具有手性结构，根据旋光特性不同可分为苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地平，络活喜®为苯磺酸左旋/右旋氨氯地平消旋化合物左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻滞L-型钙通道促进内源NO释放降压保护血管内皮功能络活喜消旋体结构“左右”逢源强效降压同时保护血管内皮功能内皮功能是影响血糖血脂血压控制的要素Diabetes1997;46:s9-s13内皮功能基因+早期环境组织平滑肌结构平滑肌功能单核细胞粘合低高密度脂蛋白胆固醇高甘油三酯血症胰岛素抵抗过高血液凝固性血管渗透性微量白蛋白尿高血压吸烟、自由基氧化血脂、高血糖高甘油三酯血症切应力研究强调了在从血管到间质运输胰岛素内皮毛细管的重要性。Jansson等表示内皮组织是胰岛素的屏障，在血浆胰岛素浓缩的改变被更低的间质胰岛素的改变影响(在狗中的实验结论)。MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63.张庆梅.中国心血管杂志.2003；8(4):297-300.JeremyJY,etal.CardiovascRes.1999;43(3):580-94.右旋络活喜®可作用于血管紧张素Ⅱ受体促进内源性NO的生成与释放，保护内皮功能IDNT:氨氯地平®较安慰剂更多降低2型糖尿病肾病患者脑卒中/心肌梗死危险35%和42%TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危险降低35%P=0.18发生脑卒中的患者比例(%)4.62.600.511.522.533.544.55安慰剂氨氯地平危险降低42%P=0.02发生心肌梗死的患者比例(%)84.80123456789安慰剂氨氯地平1715例2型糖尿病肾病伴高血压患者中开展的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究IDNT:氨氯地平®较厄贝沙坦更多降低2型糖尿病肾病患者脑卒中55%和心肌梗死54%危险降低54%P=0.068发生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄贝沙坦氨氯地平厄贝沙坦氨氯地平危险降低55%P=0.16发生脑卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.络活喜®循证证据不断充实*PubMed检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease检索日期：2008年9月22日与2011年10月21日PUBMED索引*结果氨氯地平学术研究持续增加硝苯地平控释片和非洛地平缓释片学术研究增长幅度较小文献数量(篇)氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片24513603006009001200150018002100240027003000330014125720082011200820112008201182434662642众多循证证据从各方面充分验证了络活喜®临床获益1993TOMHS1994CAPE1996PRAISE2000PREVENT20022003IDNT20042004CAMELOT20052006200820082010BPV络活喜®：循证经典，久经考验【适应症】高血压冠心病(慢性稳定性心绞痛，血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病)【用法用量】本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂