三非口服给药吸收

三非口服给药吸收第1页/共63页第三章非口服给药的吸收

黏膜给药的药物吸收

第三节

第二节

第一节注射给药的药物吸收皮肤给药的药物吸收

第四节眼部给药口腔给药鼻腔给药肺部给药阴道给药直肠给药第2页/共62页第2页/共63页第三章非口服给药的吸收给药途径与吸收速度直肠舌下腹腔吸入临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。皮肤口服皮下肌内第3页/共62页第3页/共63页第一节注射给药使用不便注射疼痛剂量不当时难以纠正或弥补优点缺点药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物适于不宜口服给药的病人局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病第4页/共62页第4页/共63页第一节注射给药一、给药部位与吸收途径静脉注射(intravenousinjection,iv)肌内注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)皮内注射第5页/共62页第5页/共63页第一节注射给药1.静脉注射intravenousadministration药物直接进入血液循环系统，不存在吸收过程作用迅速，生物利用度为100%注射结束时血药浓度最高注射容量<50ml肌内注射或皮下注射刺激性太大的药物必须静脉注射最理想部位为前臂内侧的近端大静脉药物制剂常为水溶液或水醇溶液，有时为乳剂或脂质体第6页/共62页第6页/共63页第一节注射给药2.肌内注射intramuscularadministration起效速率仅次于静脉注射较iv更安全，较皮下注射刺激性更小有吸收过程：肌肉→血液循环药物通过毛细血管吸收；药物通过淋巴吸收注射容量为2～5ml制剂可为水溶液或油溶液、乳液或混悬液第7页/共62页第7页/共63页第一节注射给药2.肌内注射intramuscularadministration第8页/共62页第8页/共63页第一节注射给药3.皮下与皮内注射subcutaneous&intradermaladministration皮下注射后药物吸收较肌内注射慢，有时甚至比口服更慢常用于疫苗和菌苗的预防接种、局部麻醉及某些药物的注射。需延长作用时间的药物可采用皮下注射或皮下植入注射容量1～2ml注射液不应有刺激性皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验，药物很难进入血液循环第9页/共62页第9页/共63页第一节注射给药4.其他部位注射动脉内注射：为使治疗药物或诊断药物靶向至特殊组织器官，但危险性大，极少使用腹腔内注射：以门静脉为主要吸收途径，肝首过效应明显，多用于动物试验鞘内注射：可克服血脑屏障。近年来，鞘内注射化疗药物成为防治中枢神经性白血病(CNS)最有效的方法之一。第10页/共62页第10页/共63页第一节注射给药二、影响注射给药吸收的因素生理因素药物性质剂型因素第11页/共62页第11页/共63页第一节注射给药注射部位血流状态的影响：

三角肌>大腿外侧肌>臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子药物

油溶媒注射液药物促进吸收因素：按摩，热敷，运动减慢吸收因素：结扎、冷敷、与肾上腺素合用1.生理因素第12页/共62页第12页/共63页第一节注射给药2.药物理化性质分子量小的药物由血管转运，分子量大的通过淋巴途径吸收药物的油/水分配系数和解离状态对注射剂的吸收影响不大药物与蛋白质的结合第13页/共62页第13页/共63页第一节注射给药3.剂型因素

药物从制剂中的释放是药物吸收的限速过程，各种注射剂中的药物释放速率有以下顺序：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液第14页/共62页第14页/共63页第一节注射给药（1）溶液型注射剂药物以分子或离子形式分散在水中难溶性药物使用非水溶剂，稀释后析出沉淀pH值的改变使药物析出沉淀低渗时药物扩散速度增大；高渗时药物扩散速度减小以油为溶媒的注射剂缓释高分子附加剂使黏度增加可调节吸收速率第15页/共62页第15页/共63页第一节注射给药（2）混悬型注射剂注射后药物微粒沉积在注射部位药物被吸收前需经过溶出与扩散过程，吸收较慢药物在组织的溶出是限速过程助悬剂影响药物吸收Iv、ia或ip注射含粒径为0.1～0.2μm固体微粒的水混悬液后，微粒被动靶向油混悬液一般采用im注射,药物的吸收可长达数星期至数月第16页/共62页第16页/共63页第一节注射给药（3）乳剂型注射剂O/W型乳剂（静脉乳）的乳滴粒径大小为1μm左右，iv注射后可被动靶向乳剂型注射剂im注射后，药物多通过淋巴系统转运，适用于淋巴造影和淋巴转移的恶性肿瘤治疗长效作用第17页/共62页第17页/共63页第一节注射给药（4）微粒型注射剂主要是微球、脂质体和纳米粒等，这些微粒皮下或肌内注射后，通常具有缓释、长效的作用。第18页/共62页第18页/共63页第二节皮肤给药皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。皮肤给药常用的剂型有哪些？第19页/共62页第19页/共63页第二节皮肤给药一、皮肤的结构与药物的转运表皮真皮皮下组织皮肤附属器角质层透明层颗粒层棘层基底层毛发皮脂腺汗腺1.皮肤的基本生理结构第20页/共62页第20页/共63页1.皮肤的基本生理结构角质层细胞膜不是类脂质双分子结构，而是一种致密的交联的蛋白网状结构，细胞内是大量微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构。第21页/共62页第21页/共63页第二节皮肤给药2.药物在皮肤内的转运（1）角质层和表皮→真皮→毛细血管→体循环。是药物透过皮肤吸收主要途径。角质层细胞间是类脂质分子形成的多层脂质的双分子层，药物以被动扩散的方式进行转运。脂溶性越高越易透过皮肤。（2）通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。不是药物吸收的主要途径。大分子药物及离子型药物主要通过该途径吸收。第22页/共62页第22页/共63页第三节皮肤给药二、影响药物经皮渗透的因素生理因素1剂型因素2渗透促进剂的应用3离子导入技术的应用4超声导入技术的应用5第23页/共62页第23页/共63页第二节皮肤给药皮肤的渗透性：个体差异、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态（水化作用、疾病、温度）微生物、酶代谢——皮肤的首过效应积蓄：药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附（一）生理因素角质层受损的皮肤第24页/共62页第24页/共63页第二节皮肤给药（二）剂型因素分子大小：600脂溶性pKa值1.药物理化性质第25页/共62页第25页/共63页选择的剂型及基质种类—基质对药物的亲和力不应太大；分散介质的影响——不同介质对药物亲和力不同，影响锋芒毕露物在制剂与皮肤间的分配；pH的影响——皮肤可耐受5~9的介质给药面积大小第二节皮肤给药2.给药系统性质第26页/共62页第26页/共63页第二节皮肤给药①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮卓酮及其同系物；④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。（三）透皮吸收促进剂第27页/共62页第27页/共63页第二节皮肤给药(四)离子导入技术

离子导入技术(iontophoresis)是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子(如吸附或离子胶团增溶)亦可采用这一技术给药。第28页/共62页第28页/共63页第二节皮肤给药(四)超声导入技术超声波可能改变皮肤角质层的结构，使脂质结构重新排列形成空洞；超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道。第29页/共62页第29页/共63页第二节皮肤给药三、经皮吸收的研究方法(一)体外经皮吸收的研究1、透皮扩散池扩散池由供给室和接收室组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料，在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。第30页/共62页第30页/共63页第三节皮肤给药2、扩散液和接收液(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。(2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。(一)体外经皮吸收的研究第31页/共62页第31页/共63页第三节皮肤给药皮肤渗透性：小鼠>豚鼠>羊>兔>马>猫>狗>猴>乳猪>人>黑猩猩无毛小鼠、大鼠、猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。必须注意不损伤角质层。3、皮肤的种类和皮肤的分离技术(一)体外经皮吸收的研究第32页/共62页第32页/共63页第三节皮肤给药（二）透皮吸收的体内研究

经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，可得血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，可求得经皮吸收的药物量。第33页/共62页第33页/共63页第三节黏膜给药①患者用药的依从性好

②治疗过程和治疗效果易于控制；

③粘膜不易损伤，易于修复；

④无首过效应

⑤可发挥局部或全身作用给药特点①局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片

②全身用药：舌下片，粘附片，贴剂剂型一、口腔给药第34页/共62页第34页/共63页第三节黏膜给药（一）口腔粘膜的结构和生理⑴咀嚼粘膜25％:硬腭和牙龈表面角质化上皮

⑵内衬粘膜60％:舌背以外的口腔组织表面未角质化，渗透能力强

⑶特性粘膜15％:舌背部角质化和未角质化第35页/共62页第35页/共63页第三节黏膜给药角质化上皮：口腔的保护屏障颊粘膜、舌下粘膜上皮未被角质化，最有利于药物全身吸收；其次是齿龈和硬腭渗透性：舌下粘膜>颊粘膜>牙龈,腭粘膜无首过效应，直接由颈内静脉进入心脏吸收途径：被动转运第36页/共62页第36页/共63页第三节黏膜给药口腔黏膜表面有胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。组成：糖蛋白、水分、酶、电解质、核酸唾液：pH值为5.8~7.4，代谢酶活性低。第37页/共62页第37页/共63页第三节黏膜给药上皮屏障：完整的黏膜上皮是阻止异物、药物和微生物进入深层组织的天然生理屏障。酶降解屏障：酯酶、糖酶、磷酸酯酶。渗透屏障第38页/共62页第38页/共63页第二节口腔黏膜给药（二）影响口腔粘膜吸收的因素复层扁平细胞的屏障作用给药部位

被动扩散—口腔黏膜渗透性能介于皮肤和小肠之间唾液的冲洗作用—药物保留时间短（影响最大）生理因素

舌下片保留时间短，要求药物溶出快，剂量小，作用强

生物黏附制剂吸收促进剂

脂溶性、解离度、分子量剂型因素第39页/共62页第39页/共63页第二节口腔黏膜给药三.口腔黏膜给药的研究方法（一）体外法人或动物的离体口腔黏膜扩散实验常用动物：狗、家兔、猪、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠实验装置：垂直或平行扩散池、流通扩散池（二）体内法第40页/共62页第40页/共63页第四节鼻黏膜给药多用于起局部作用，如杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏等。方中可加入吸收促进剂、酶抑制剂或以生物黏附、生物降解性微球给药，以提高生物利用度鼻黏膜中血管多、渗透性大，无首过效应，也不受胃肠道酶及pH值影响速度快，有时可与静脉注射相当给药方便易行第41页/共62页第41页/共63页第三节黏膜给药二.鼻腔给药鼻黏膜内血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收可避开肝道过作用、消化道代谢和降解吸收程度和速度有时可与静脉注射相当给药方便易行第42页/共62页第42页/共63页(一)鼻腔和鼻粘膜的结构第三节黏膜给药第43页/共62页第43页/共63页鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面有一层假复层纤毛柱状上皮细胞，大大增加了吸收面积黏膜表面还有许多可分泌粘液的杯状细胞粘液中的主要成分为水分和蛋白酶，pH为5.6～6.5，是蛋白水解酶的最适pH鼻黏膜上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网有些药物鼻腔给药可避过血脑屏障(一)鼻腔和鼻粘膜的结构第三节黏膜给药第44页/共62页第44页/共63页鼻黏膜：其上皮由一层纤毛柱状上皮细胞构成，药物吸收有效面积大，上皮细胞下面毛细血管丰富，药物吸收迅速黏液：通过鼻咽管进入胃，或被排出体外，清除异物和微生物；黏液的存在缩短了药物与吸收表面的接触时间；黏液中有肽酶和蛋白水解酶，pH5.6～6.5，是蛋白酶的最佳工作环境。(一)鼻黏膜的生理特性第三节黏膜给药第45页/共62页第45页/共63页二、影响鼻粘膜吸收的因素吸收途径鼻腔pH血液循环脂质通道和水性孔道成人5.5~6.5，婴幼儿5.0~6.0鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富生理因素活性最高的酶为氨基肽酶鼻腔分泌物纤毛运动缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间第三节黏膜给药第46页/共62页第46页/共63页二、影响鼻粘膜吸收的因素解离度脂溶性分子量：1000粒子径：>10μm吸收促进剂多肽蛋白质类的吸收关键是延长药物在鼻黏膜的停留时间（生物黏附性材料制成微球）溶液剂：扩散速度快，分布面积广混悬剂：粒子大小、保留位置与时间凝胶剂：黏性大，降低鼻纤毛清除作用气雾剂、喷雾剂、吸入剂：弥散度和分布面积广药物理化性质剂型因素剂型第三节黏膜给药第47页/共62页第47页/共63页第四节鼻黏膜给药三、鼻黏膜吸收的研究方法（一）体外法装置：与透皮研究类似的扩散池动物：家兔、绵羊、狗介质：生理盐水或pH7.4的磷酸盐缓冲液关键：保持漏槽状态（二）在体法动物：大鼠，可避免药物从口腔或其他途径消除，最常用（三）体内法动物：人、大鼠、家兔、狗、绵羊、猴第48页/共62页第48页/共63页第三节黏膜给药三、肺部给药第49页/共62页第49页/共63页（一）呼吸器官的结构与生理第50页/共62页第50页/共63页（二）影响肺部药物吸收的因素药物性质剂型因素123生理因素

呼吸道越往下，纤毛运动越弱呼吸道直径影响药物粒子沉积的部位黏液层巨噬细胞与代谢酶

脂溶性分子量粒子大小吸湿性

处方组成吸入装置构造第三节黏膜给药第51页/共62页第51页/共63页四、阴道给药阴道黏膜上皮固有层：分布着大量血管上层：复层扁平细胞，可不断增殖和脱落中层基底层周期性变化避过首过效应pH4～5、7.0~7.4第三节黏膜给药（一）阴道的解剖与生理第52页/共62页第52页/共63页（二）阴道给药的药物吸收第三节黏膜给药1.阴道给药部位的特点阴道血供丰富，表面积大，可作为全身给药的应用部位。阴道对许多药物，包括多肽和蛋白，具有良好的渗透性激素类避孕药采用阴道给药效果更好些应用受限第53页/共62页第53页/共63页（二）阴道给药的药物吸收第三节黏膜给药2.药物吸收生理因素阴道上皮具有多层细胞，形成吸收屏障周期性变化影响药物吸收，尤其是亲水性药物微生物影响制剂稳定性第54页/共62页第54页/共63页辅料的亲水性与黏度—铺展性制剂处方—药物剂量及药物的停留时间药物溶出速度影响吸收速度—水性凝胶剂>固体状阴道片剂避孕药经阴道给药（二）阴道给药的药物吸收第三节黏膜给药2.药物吸收剂型因素第55页/共62页第55页/共63页（二）阴道给药的药物吸收第三节黏膜给药3.子宫首过效应药物经阴道黏膜吸收后直接转运至子宫的现象。相同剂量雌二醇阴道给药后血清雌二醇水平是口服的10倍，子宫内膜的雌二醇水平是口服的70倍。第56页/共62页第56页/共63页五、直肠给药（一）直肠的解剖与生理上皮黏膜固有层黏膜肌层由排列紧密的柱状细胞构成，分布着可分泌黏液的杯状细胞分布有浅表小血管由平滑肌组成，分布有较大血管长12~20cm，最大直径5~6cm，液体2~3ml，pH7.3第三节黏膜给药