三药物代谢动力学

三药物代谢动力学第1页/共53页药物的体内过程吸收(absorption)……drug’s转运分布(distribution)……drug’s转运代谢(metabolism)……drug’s转化排泄(excretion)……drug’s转运ADME系统……全部和膜的转运有关第2页/共53页第一节药物分子的跨膜转运被动转运载体转运特殊转运生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？第3页/共53页特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和限速及竞争性抑制分为脂溶扩散和膜孔扩散两种。一、被动转运（下山转运）第4页/共53页1、脂溶扩散（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。影响因素：①膜两侧浓度差②药物脂溶性高低③药物的解离度

第5页/共53页体液pH对弱酸弱碱类药物脂溶扩散的影响弱酸性药物：HA=H++A-

10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解离型]/[非解离型]弱碱性药物：BH+=H++B

10Pka-PH=[BH+]/[B]=[解离型]/[非解离型]pKa：即药物在50％解离时的溶液pH值。各药物的pKa值是一定的。pH和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。第6页/共53页举例：某药pKa=3.4按10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解离型]/[非解离型]

胃液 血液 碱性尿液pH 1.4 7.4 8.4A- 0.01 10000 100000 HA 1 1 1 第7页/共53页结论：酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。临床意义：了解药物的吸收情况及中毒药物解救。弱酸性药物苯巴比妥中毒解救时，为什么要服用碳酸氢钠？第8页/共53页2、膜孔扩散（滤过或水溶扩散）：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素、乙醇等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过第9页/共53页（一）主动转运（activetransport）

主动转运指逆浓度差的载体转运（它可使药物在体内聚集于某一器官或组织）

特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制二、载体转运第10页/共53页

主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。竞争性抑制:依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒（二）易化扩散（facilitateddiffusion）

易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。第11页/共53页另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。第12页/共53页概念药物从用药部位进入血液循环的过程。多数药物以被动转运方式吸收静脉注射或点滴不存在吸收相药物吸收的速度影响显效时间的快慢药物吸收的程度影响产生作用强弱第二节吸收第13页/共53页影响吸收的主要因素：

药物的理化性质：脂溶性分子量解离度

给药途径

(较重要的影响因素)第14页/共53页消化道给药口服舌下直肠（灌肠）非消化道给药给药途径：第15页/共53页1.口服给药方便有效，依从性好吸收缓慢不完全在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的，首过消除较多的药物不适合口服给药昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。第16页/共53页药物从胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物在肝脏会被肝药酶所代谢，使进入体循环的原型药物的量相对减少，此过程称为首关消除或首关效应。

1.口服给药首过消除（首关效应）吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环。第17页/共53页2.舌下给药舌下(硝酸甘油)首关消除？第18页/共53页3.直肠给药直肠（灌肠）给药(水合氯醛)首关消除？第19页/共53页给药方式有无首关消除上消化道刺激是否常用口服给药有、明显有常用舌下给药无无不常用直肠给药有、轻无不常用第20页/共53页注射给药静脉内intravenous(IV)

肌内intramuscular(IM)

皮下subcutaneous(SC)吸入给药经皮给药系统局部用药：皮肤、眼等非消化道给药途径第21页/共53页概念：药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器官的过程。影响因素：药物与血浆蛋白的结合率体内屏障体液pH器官的血流量药物与组织的亲和力第三节分布第22页/共53页一、与血浆蛋白结合率

第23页/共53页影响血浆蛋白结合率的因素：①某些疾病低蛋白血症、肝硬化、肾脏疾患，此时血浆蛋白生成减少或丢失增加，使游离型药物浓度增高。②新生儿、婴儿。药物相互竞争血浆蛋白，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如双香豆素及保泰松时。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。第24页/共53页二、机体特殊屏障1.血脑屏障（BBB）：毛细血管内皮间的紧密连接、星形胶质细胞。延髓催吐化学感受区

血-脑脊液屏下丘脑

障薄弱易受药物影响，药物的不良反应（恶心、呕吐）与此有关特点：脂溶性高的药物易通过。炎症可改变通透性

第25页/共53页胎盘屏障---形同虚设：概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障而言。意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。第26页/共53页体液的pH和药物的解离度

细胞内液PH=7.0

正常生理状态细胞外液PH=7.4

血浆PH=7.4

弱酸性药物C外>C内

弱碱性药物C内>C外

器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液？其他影响分布的主要因素：第27页/共53页概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理过程，是药物在体内消除的重要途径。代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、肾脏等器官代谢反应：I相：氧化、还原、水解反应II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨酸，谷胱甘肽等）第四节代谢（生物转化）第28页/共53页药物第一相反应第二相反应氧化还原和/或水解结合反应一些药物直接进入第二相反应发生结合反应的药物通常将失去药理活性，极性大大增强经过第一相反应，药物可产生活化产物或大多数被灭活，代谢过程第29页/共53页药物代谢的酶系专一性酶：AChE,MAO等非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）肝药酶的特点：选择性低，特异性不强有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制第30页/共53页肝药酶的诱导和抑制酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物（苯巴比妥，保泰松，利福平等）酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物（氯霉素等）临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗第31页/共53页概念：药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程.排泄途径：经肾、胆汁、呼吸道、乳汁、汗腺等。第五节排泄第32页/共53页肾脏RenalSystem肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管主动转运分泌药物，丙磺舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管被动转运)第33页/共53页尿液pH对药物排泄的影响

在酸性尿液中弱碱性药物易被消除弱酸性药物易被重吸收在碱性尿液中弱酸性药物易被消除弱碱性药物易被重吸收肾脏疾病/清除率降低/少尿或无尿将影响药物排泄的能力，需要调整剂量第34页/共53页（2）胆汁排泄：某些药物经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收，这种现象称为肝肠循环。肝肠循环的意义：经胆汁排泄量较大的原形药物，肠肝循环可使药物反复被利用，延长药物的半衰期和作用持续时间，加强了药物的作用在某些药物中毒时，中断肠肝循环可促进药物排泄，为解毒措施之一(强心苷中毒口服考来烯胺)第35页/共53页乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高eg吗啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、泪腺第36页/共53页一、时-量关系

：指血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。

时量曲线的意义：反映了药物在体内的吸收、分布、消除规律：上升相（上升支）：表示以吸收为主的体内过程；下降相（上降支）：表示以分布、代谢、排泄为主的体内过程。反映药物起效快慢，作用的强度（峰浓度高或低），以及维持时间的长短。第六节药动学的基本概念和参数第37页/共53页二、药物消除动力学研究药物从血浆中消除的规律，即研究药物的分布、代谢、排泄过程的规律。两种消除类型：一级消除动力学零级消除动力学第38页/共53页恒比消除（一级动力学消除）单位时间内体内药物按恒定比例消除公式为：(1)公式中Ｃ的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学第39页/共53页一级药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度一次方成正比（恒比消除）C-t图为指数衰减曲线，lgC-t图为直线同一药物t1/2恒定，与剂量无关（t1/2=0.693/k),增加剂量不能延长药物作用的维持时间大多数药物按此消除第40页/共53页恒量消除（零级动力学消除）单位时间内体内药物按恒定的量消除。公式为：∵＝１∴

因其C的指数为零，所以称为零级速率或零级动力学。第41页/共53页零级药代动力学特征药物的消除速率与当时的药量或浓度无关（恒量消除）C-t图为直线，lgC-t图为指数衰减曲线t1/2与当时的药量或浓度有关，并与之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2随C下降而缩短（剂量依赖半衰期）发生于体内药量相对过高时第42页/共53页三、药动学的主要参数

（一）时量曲线下面积（AUC）是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。（二）生物利用度（F）

是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。即F=（A/D）X100%。绝对生物利用度相对生物利用度第43页/共53页第44页/共53页意义：其本身不代表真正的容积，只反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度，无直接的生理学意义。（三）表观分布容积（Vd）

药物在体内达到平衡后，体内药量与血药浓度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L）Vd越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高；Vd越大，说明药物与组织蛋白的亲和力越高第45页/共53页

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义第46页/共53页（四）清除率（clearance，Cl）单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC第47页/共53页血浆药物浓度下降一半所需要的时间。按一级动