《NO供体药物研究文献综述【5400字】》

NO供体药物研究文献综述目录TOC\o"1-2"\h\u18545NO供体药物研究文献综述 1221031NO供体药物的研究 161322NO供体药物间接作用的研究 240063NO供体药物治病机制研究 2142424NO供体型抗肿瘸药物 411255NO供体药物合成研究 61NO供体药物的研究一氧化氮(Nitricoxide，一氧化氮)作为种细胞信号气态媒介，广泛存在于人体的生理和病理过程中，最初因其在心血管系统方面的显著功效而引起关注，于1992年被美国“科学”杂志(Science)评为“年度分子”，并于1998年因RobertF。Furchgott、LouisJ。Ignarro、和FeridMurad在一氧化氮方向研究做出的突出贡献而被授予诺贝尔生理学和医学奖。随着研究的深入，已证明一氧化氮作为细胞间第二信使物质，同时具有神经介质功能，在神经、免疫、心血管等系统中发挥重要的生理功能。孙舟彤研究指出一氧化氮能够作为多种疾病的标志物，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等。现今，研究一氧化氮参与的生理病理过程，开发研究相关药物，已经成为生命科学的前沿热点之一。马兴聪针对NO供体药物的研究说明机体内的一氧化氮是以L精氮酸(LArgine)为底物，由一氧化氮合酶(NtricOxideSynthase，NOS)经过一系列电子转移催化氧化而成。NOS包括三种亚型：神经型一氧化氮合酶(NOS1，nNOS)，诱导型一氧化氮合酶(NOS2，iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(NOS3，eNOS)。张蓉蓉在全球健康指导中说明nNOS和eNOS是组成型、低输出型合酶，能够直接与特定分子相互作用，如过渡金属、脂质自由基和DNA自由基；而诱导型一氧化氮合酶是一种诱导型、高输出量的酶，能够与多种活性氧(ROS)反应生成活性氮(RNS)，进而发挥氧化、硝化和亚硝化等间接作用。2NO供体药物间接作用的研究NO供体药物发挥间接作用涉及的生物信号非常复杂，在生物体内会产生多变复杂的反应。王兵研究指出当一氧化氮与超氧离子的含量均等时，会生成过氧亚硝酸盐(ONO)，在分解过程中形成强氧化剂。唐乾针对细胞的研究提到一氧化氮与O2(自动氧化)或ONOO反应产生二氧化氮(NO2)，可能导致蛋白质中酪氮酸残基的硝化，并伴随着功能的改变。刘兰兰针对细菌的研究利用NOZ进一步与一氧化氮反应生成三氧化二氮(N2O3)，能够通过NO转移使含有硫醇的蛋白质亚硝化，对细胞产生损伤作用。翟一轩临床研究证明，机体内一氧化氮生成过少或过多均能引发多种病理反应。低水平的一氧化氮与先兆子痫、变异性心绞痛有关；自身免疫性疾病中常发生机体一氧化氮水平升高的现象，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症，高水平的一氧化氮同时与移植排斥、感染性休克的发生过程有关，因此，保持机体内正常的一氧化氮浓度水平对保持生理健康至关重要。3NO供体药物治病机制研究一氧化氮半衰期短，不稳定，是一种脂溶性高而极易扩散的自由基，因此能够介导多种生物学功能，一氧化氮在生物过程中的作用取决于其产生的来源、持续时间以及浓度。在肿瘤组织中，低浓度条件下的一氧化氮能够通过诱导p53突变等途径抑制细胞凋亡、激活癌细胞增殖进程、促进血管的生成与转移来促进肿瘤的生长；在高浓度条件下，一氧化氮通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成与转移、增强肿瘤细胞对化疗、放射治疗及免疫疗法的敏感性而逆转多药耐药，抑制肿瘤的发展进程。沈志莹研究指出NO供体药物能够通过亚硝化作用使与DNA修复有关的多种蛋白质变性，多种靶向癌细胞中的DNA或相关酶的抗肿瘤药物，一氧化氮能够逆转肿瘤细胞对此种药物的耐药性，抑制其DNA自我修复，从而杀死癌细胞，卡莫司汀(BCNU)是一种有效的光谱抗癌药，而一氧化氮供体(DEANO)与BCNU联用能够通过抑制DNA修复相关酶的方式增强卡莫司汀的细胞毒性。田佳乐对放射性药物研究指出NO供体药物能够消耗GSH。有研究表明，巯基(SH)是多数NO供体释放一氧化氮的关键，而许多药物敏感性癌细胞系相比，耐药性癌细胞系中的GSH含量较高。顺铂(Pt)是用于治疗癌症的常用化学治疗药物之一，靶标是癌细胞DNA，能够形成顺铂DNA结合物从而抑制DNA的复制与转录，最终导致细胞凋亡。但细胞中硫醇水平的升高能够降低其对DNA的损伤水平，从而产生耐药性。袁烨研究表明，将一氧化氮供体与顺铂组成前药用于顺铂耐药的卵巢癌细胞中，能够增强顺铂的细胞毒性，伊格纳洛等881人的研究称，阿司匹林的硝基衍生物NCX4016在谷胱甘肽转移酶(GST)的介导下与谷胱甘肽反应，在过表达谷胱甘肽的人卵巢癌细胞中减少了50%的谷胱甘肽，从而增强了顺铂的细胞毒性。闫薇研究NO供体药物，研究分析NO供体药物抑制缺氧诱导因子(HIF)的活化。缺氧诱导因子1(HIF1)的活性主要尤其a亚基的稳定性调节，该a亚基在缺氧条件下稳定，在正常氧气浓度下降解。而一氧化氮在缺氧条件下能够影响活性氧(ROS)的产生，从而降低HIF1a的表达。HIF1a/β能够诱导MDR相关蛋白MRP的表达，因此，抑制HIF的活化能够逆转MDR效应，已经有研究表明NO能够克服具有低氧环境的实体瘤中常见的多药耐药效应。李春辉研究指出NO供体能够通过S亚硝基化作用抑制NFkB转录因子的功能上文中提及过，NFKB能够调节细胞的生存与凋亡，肿瘤细胞中上调的NFKB是其产生耐药性的机制之一。有报道证明使用一氧化氮供体DETANONOate后的耐药性肿瘤细胞，能够通过抑制NFkB的激活提高对TRAIL此配体介导的细胞凋亡的敏感性。张彩霞研究NO供体药物指出NO供体药物能够使组蛋白谷胱甘肽化。有实验验证，与药物敏感性的乳腺癌细胞(MCF7)相比，耐药性乳腺癌细胞(MCF7/Dx)具有高浓度的谷胱甘肽和谷胱甘肽S转移酶P11(GSTP11)，而使用亚硝基谷胱甘肽(GSNO)处理后，组蛋白的谷胱甘肽化显著升高，而组蛋白是调节细胞转录的重要核蛋白，因此一氧化氮能够提高上述乳腺癌细胞对阿霉素药物的敏感性。孙文佳在临床应用中指出NO供体药物能够引起药物外排相关蛋白的硝化。Pgp和MRP均为药物外排的重要蛋白，能够降低到达肿瘤细胞的药物浓度从而降低化疗效果。抗阿霉素人上皮结肠细胞系HT29(HT29dx)过表达Pgp和MRP3，对阿霉素和顺铂敏感性低，且NO产生量较少。研究表明，MDR的发生可能与癌细胞中NO自我合成减少有关，当使用能释放NO的他汀类药物处理后，HT29dx中阿霉素的外排显著降低。弥漫性胸膜间皮瘤(HMM)对许多抗癌药物表现出耐药性，如阿霉素和顺铂，而这种抗性是由Pgp糖蛋白和MRP蛋白过表达导致药物外排引起，能释放NO的他汀类药物同样能够通过多种途径逆转其耐药性。吴桂莹研究表明缺氧是实体瘤中一种标志信号，一氧化氮合酶能够以L精氮酸为底物，在氧气的介导下，生成一氧化氮。因此，缺氧条件下一氧化氮生成量减少，血液中缺乏氧化氮的调节而形成低氧血症。低氧/低氧血症的相互促进有利于肿瘤的发生发展，因此氧气或一氧化氮能够用于癌症的靶向治疗，其中一氧化氮由于其相对可操作性成为近期的研究热点，由于肿瘤组织具有不完善的血管系统，药物可能达不到理想的治疗效果，一氧化氮能够增强肿瘤的血流及氧气供应，从而加强癌细胞对化学治疗药物或放射疗法的敏感性。正如吴桂莹所提，肿瘤组织中低氧环境引起的低水平一氧化氮是促进癌细胞生长的最佳“区间”，若一氧化氮水平略有上升或下降，则“安全区”将成为癌细胞的“抑制区”或“杀伤区”。综上所述，通过调控一氧化氮水平诱导肿瘤细胞死亡、逆转多药耐药是有效治疗癌症的理想途径之一。4NO供体型抗肿瘸药物尽管一氧化氮早已被证明具有良好的药理学活性，且由于一氧化氮在体内“内源性”存在，机体能够将其迅速转变为无害离子，最大程度减少其毒副作用，因此被认为是一种理想药物。但由于一氧化氮的“双刃剑”效应，发挥何种活性高度依赖于一氧化氮产生的位置及其在生理系统中的浓度。由于一氧化氮的高反应活性，半衰期短，扩散距离相对较短，使得一氧化氮的药物应用更加复杂。一氧化氮以气态形势进行临床应用复杂、昂贵且有限，除了直接吸入外，利用能够释放一氧化氮的化合物定点定量释放一氧化氮逐渐引起研究者的兴趣。杨慧孟研究指出一氧化氮供体(NOdonors)可以作为一氧化氮在体内的储存形式与运输形式，在体内经酶或非酶作用、氧化/还原作用释放一氧化氮，从而提高一氧化氮进入机体后的稳定性，延长其释放半衰期。王兵对有机硝酸酯(Organicnitrates)类NO供体药物进行研究指出，有机硝酸酯(RONO2)是一元和多元醇的硝酸酯，是临床应用最久的一氧化氮供体，通过酶促/非酶促反应释放一氧化氮。单独使用或与抗癌药物联合用药已被证明具有显著的抗癌活性。临床心血管药物硝酸甘油(GTN)被发现能够通过释放一氧化氮抑制肿瘤血管生成、抗凋亡、抑制药物外排，同时增强抗肿瘤免疫力。硝酸缩水甘油酯(GLYN)通过释放氧化氮提高了黑色素瘤细胞对顺铂的敏感性，增加了低氧区域肿瘤中的血流量。卟啉具有肿瘤细胞定位作用，硝酸酯类修饰的卟啉被证明不仅具有与氟尿嘧啶类似的抗肿瘤活性，并且可以靶向释放。唐乾研究呋咱N氧化物类NO供体药物，认为这类NO供体药物是最广泛的一氧化氮供体之一，可响应硫醇基团释放一氧化氮，表现出多种生物活性，包括细胞毒性、免疫抑制、舒张血管。Chen等合成了齐墩果酸furoxan衍生物，被证明能够靶向肝癌细胞产生细胞毒性。厄贝沙坦因呋咱基团的引入使得抗癌活性增强。具有抗癌活性的法尼基硫代水杨酸(FTA)引入一氧化氮供体后能在体内释放较高水平的一氧化氮，并且具有理想的抗癌活性。曹梦瑶研究斯德酮亚胺类NO供体药物，研究指出斯德酮亚胺类NO供体药物介离子类杂环化合物，也是一类重要的一氧化氮供体，生理条件可自发降解，也可经体内酶解后释放一氧化氮。Andrewnortcliffe等将非甾体抗炎药(NSAID)舒林酸与斯德酮亚胺联合用药，发现能够增强针对前列腺癌(PCa)细胞系的细胞毒性。其他代表化合物还有Molsidomine、SIN1等。马珂珂研究偶氮二醇烯鑰盐类NO供体药物，指出由一个二醇二氮烯N(O)=NO部分结合到亲核胺基上，包括伯胺、仲胺或多胺，能够以钠盐的干燥固体形式存在，相对稳定，偶氮二醇烯錙盐的02端被保护后可形成稳定的前药，进入肿瘤细胞后可以可控制的分解速率进行酶促裂解，后自发释放一氧化氮，表现出选择性抗肿瘤活性。代表化合物JSK能够选择性在急性髓白血病HL60细胞中产生一氧化氮消灭肿瘤细胞，而对正常细胞无细胞毒性。PABANO对细胞内的GSTr具有选择性，能够抑制人卵巢癌细胞，其化学毒性与顺铂相当。DETANO可通过引发级联反应预防或逆转肿瘤的多药耐药性，发挥抗癌活性113。凤琦研究一氧化氮金属配合物(NOmetalcomplexs)类NO供体药物，表面NO供体药物指金属元素与能够释放一氧化氮的配位基形成的配合物，代表性药物硝普钠(SNP)可通过抑制HIF1a、放射增敏等作用表现出良好的抗癌潜力。除了上述一氧化氮供体外，还有S亚硝基硫醇类、肟类一氧化氮供体等。综上所述，一氧化氮供体型抗肿瘤药物可分为两大类，一类以释放一氧化氮为目的的一氧化氮供体药物，主要通过一氧化氮的生物学活性达到抗肿瘤的目的；另一类则是通过与其他抗肿瘤活性药物联合使用，除了发挥一氧化氮自身作用外，还能够增强活性药物的药理作用，抑制化疗药物外排，逆转多药耐药性，通常疗效优于原药，而降低毒副作用。5NO供体药物合成研究NO供体类化合物多种活性的不断发现及应用范围的不断拓展已经引起了国内外很多有机合成研究人员的高度重视。通常化学方法合成NO供体类化合物主要包括两个关键点:(1)如何构建NO供体化合物的NO释放基团;(2)如何将NO释放基团准确地与已知功效的药物连接。Lopez等合成了带有NO供体基团的生育酚类似物。该反应通过成酯反应将带有NO供体基团的醇与生育酚类似物连接起来。此法适用于多数带有羧基的化合物与NO供体基团相连。Abdel-Hafez等合成一系列具有抗菌抗炎活性的NO供体化合物。该反应首先进行酰氯的醇解合成溴代产物，再用硝酸盐进行硝化获得有机硝酸酯类产物。药理研究表明，该化合物比原药具有更强的抗炎活性，而且致溃疡能力明显减弱。Abdellatif等报道在非甾体类抗炎药骨架上添加NO供体可以减轻非甾体类抗炎药的胃肠道副作用。该反应是先将非甾体类抗炎药的羧基酰氯化然后再。通过成酯反应将NO供体与药物偶联。该合成方案通过将羧基酰氯化使整个成酯反应更加容易进行。药理研究表明，该化合物具有与原药相当的抗炎活性，而且可以降低非甾体类抗炎药的胃肠道不良反应。Rolando等合成了带有NO供体基团的依达拉奉衍生物，依达拉奉是自由基清除剂，与NO供体基团偶联后可增强其抗氧化作用。该方法先用带有NO供体基团的羧酸进行酰氯化反应，再和药物依达拉奉进行成酯反应获得带有NO供体基团的依达拉奉衍生物。Digiacomo等合成了系列带有NO供体基团的胰岛素促分泌素衍生物。该方案直接将胰岛素促分泌素药物瑞格列奈和那格列奈与带有NO供体基团的醇类化合物通过成酯反应连接起来。药理实验证明这类化合物不仅可以降低血糖还具有血管保护作用，可以用来治疗II型糖尿病及其引起的血管并发症。Bertinaria等合成了系列具有NO释放能力的肌肽类似物NO供体。该反应可以一次引入两个NO供体基团，能够增强NO的释放。经药理研究表明此类化合物对治疗NO缺少引起的慢性血管病和神经疾病具有较好的效果。Biava等通过酰化反应合成了一系列具有高度选择性的C0X-2抑制剂。该反应通过酰胺化将羧基与带有NO供体的氨基直接进行偶合，简化了反应历程。其中NO供体基团是由氨基醇经发烟硝酸处理后硝化得到。Peng等合成了带有NO供体基团的白杨素衍生物。该方法先用二溴代烷进行亲核取代反应将溴代烷基连接到白杨素衍生物骨架上，