008-药物性肝损伤诊疗策略-韩英

药物性肝损伤诊疗策略药物性肝损伤的定义药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。传统中药（TCM）是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。天然药（NM）是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.药物性肝损伤的危害药物性肝损伤（DILI）是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡1。药物性肝损伤急性肝衰竭、慢性肝损、肝移植、死亡17%的患者转变为慢性肝损210%的患者死亡或需要肝移植237%急性肝衰竭的血液病患者发生死亡3。影响合并症的治疗3影响化疗疗效与化疗患者中位生存期缩短及不良的预后相关1.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.2.ChalasaniN，Gastroenterology.2015Mar6.pii:S0016-50853.血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志,2012;3(33):252-256.药物性肝损伤的发病率国外DILI的发病率在发达国家，DILI发病率估计介于1/100000~20/100000或更低。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100000。2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100000。我国DILI的发病率我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.引起DILI的常见药物已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括：中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.非甾体类抗炎药（NSAIDs）中枢神经系统药物激素类药物抗感染药物（含抗结核药物）抗肿瘤药物心血管系统药物代谢性疾病用药某些生物制剂TCM-NM-HP-DSTCM：传统中药NM：天然药HP：保健品DS：膳食补充剂我国报道的引起DILI的药物药物比例（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药

14心血管药物10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物2.6报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.在我国抗结核药、传统中药和保健品是引起DILI的最主要原因ZhouY，etal.EurJGastroenterolHepatol.2013；25(7):825-829.一项DILI的病因学研究系统分析，汇总1994~2011年的相关文献，279项独立研究，24112名患者。研究结果显示，在我国，抗结核药、传统中药和保健品是引起DILI的最主要原因。引起DILI的药物种类病例数引起DILI的药物种类病例数抗结核药7538(31.3)心血管系统用药489(2.0)传统中药和保健品4486(18.6)降血糖药385(1.6)抗生素2331(9.7)抗真菌药344(1.4)非甾体抗炎药1835(7.6)降血脂药311(1.2)抗肿瘤药1134(4.7)抗病毒药207(0.9)抗精神病药656(2.7)激素199(0.8)甲亢用药636(2.6)性激素162(0.7)免疫调节剂556(2.3)消化系统用药129(0.5)其它2714(11.3)DILI的危险因素123药物因素化学性质剂量疗程药物相互作用宿主因素基因多态性年龄性别妊娠环境因素过量饮酒吸烟各类基础肝病糖尿病HIV感染中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性耐受性是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分耐受性、适应性和易感性对于权衡停药和继续用药具有重要意义。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的发病机制原发性损伤线粒体通透性改变肝细胞死亡环境因素年龄、性别、酒精、潜在并发症遗传因素CYP、NAT2、GSTMA、UGT2B7、MDR3、HLA类抗原TNF-A、线粒体DNA

药物直接细胞应激直接线粒体阻滞坏死外源性途径

凋亡内源性途径

免疫反应

DILI的三步机制模型：药物或其代谢物首先直接引起细胞应激(内在途径)，触发免疫反应(外在途经)和/或直接损害线粒体功能。这种“初步攻击”可能导致线粒体通透性转变。在第三即最后一步中，根据三磷酸腺苷的可用度，它会启动细胞凋亡或者坏死性细胞死亡。SukKT，etal.ClinMolHepatol.2012；18(3):249-57.DILI的发病机制FromentyB.JHepatol.2013；58(4):824-6.肥胖患者的药物引起的急性肝损伤肥胖非酒精性脂肪肝CYPs活性(CYP2C9,CYP2D6,CYP2E1)GSH水平(细胞，线粒体)药物活性代谢产物线粒体功能失调氧化应激肝细胞溶解清

除产物ROS

MRC活性肥胖患者：越来越多的证据表明：至少对一些药物来说，肥胖和NAFLD会增加DILI的风险。肥胖患者药物的过度消耗和原患疾病，增加肝脏对药物引起的肝毒性的内在易感性—肥胖患者更容易发生DILI。对肥胖患者所提出的DILI机制如下：DILI的病理学改变DILI损伤的靶点主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝脏血管内皮细胞（包括门静脉分支、肝窦及肝小静脉），以前两种靶细胞的损伤为主。极少数DILI可表现为肿瘤。肝细胞损伤型DILI在病理上可表现为急性小叶性肝炎、慢性小叶性肝炎及肝细胞脂肪变性等。胆管损伤型DILI在病理上可表现为单纯毛细胆管淤胆，也可与肝细胞损伤同时存在而表现为混合型。胆管损伤伴轻度肝细胞损伤称为淤胆性肝炎，伴明显肝细胞损伤称为混合性肝炎。慢性胆汁淤积型DILI在病理上可表现为胆管慢性损伤、胆管消失、细胆管反应性增生、汇管区炎症和纤维化及胆汁性肝硬化等。门静脉小支内皮损伤可引起特发性门静脉高压在(IPH)。肝窦和肝小静脉内皮损伤可引起肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病(SOS/VOD)。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南解读.上海科学技术出版社.2015.DILI的组织病理学特征图A-正常肝脏的高倍镜下的视图，其包括肝门束及周围的肝血窦。细胞和细胞核的大小和染色特性相对一致。未显示肝静脉。图B-中间视图显示了小叶紊乱肝细胞的气球样变性。图C-肝门束显示出了淋巴细胞和嗜酸性粒细胞所包围的严重受损的胆管。外周血中的嗜酸性粒细胞达到了42%。图D-同一患者八个月后的随访活检样本证明了胆管的消失（胆管消失综合证）。这里的肝门束显示了正常动脉和静脉，未见明显的剩余胆管。图E-重度中央小叶和中间地带坏死，伴有肝门束和门静脉周围肝细胞坏死。图F-存在细胞内小型脂肪囊泡的显著累积，以及中度炎症性浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞。LeeWM，etal.NEnglJMed.2003；349(5):474-85.DILI的临床分型基于发病机制的分类固有型DILI特异质型DILI基于病程的分类急性DILI慢性DILI基于受损靶细胞类型的分类肝细胞损伤型DILI胆汁淤积型DILI混合型DILI肝血管损伤型DILI中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的临床表现急性DILI临床表现通常无特异性；潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月；多数患者可无明显症状，仅血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高；部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等；少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现；病情严重者可出现急性肝衰竭或亚急性肝衰竭。慢性DILI临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等；少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等；SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的实验室检查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。GGT对胆计淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。GGTTBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。TBil、白蛋白、凝血功能ALT显著上升是肝细胞损伤相对可靠的标志；ALT敏感性较高，特异性相对较低；一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上。ALTALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。ALP中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的影像检查中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性急性肝衰竭患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化以及脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现。SOS/VOD患者CT平扫见肝肿大，增强的门脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病DILI新的生物标志物中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.目前尚缺乏DILI诊断的特异性生物标志物（BM）。近年陆续报道多种新的与细胞损伤相关的血清学、生化学和组织学BM，包括与细胞凋亡相关的BM、与细胞坏死相关的BM、线粒体特异性BM、针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体、反映胆汁淤积的BM、反映对DILI易感性的遗传学BM等，但上述BM对DILI的诊断均缺乏特异性。目前仅发现吡咯-蛋白加合物对土三七、NAPQI和APAP蛋白加合物对APAP引起的肝损伤具有特异性。DILI的病理组织学检查中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。常见DILI病理组织学改变有：汇管区周围炎症小叶炎症汇管区炎症浆细胞、嗜酸粒细胞和嗜中性粒细胞肉芽肿肝细胞凋亡桥接或多腺泡炎症融合性或凝固性坏死纤维化胆汁淤积胆管损伤胆管缺失慢性胆汁淤积脂肪变性血管损伤DILI的诊断要点DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。追溯可疑药物应用史，除外其他肝损伤病因当有基础肝病或多种肝损伤病存在时，仔细甄别肝损伤的最可能原因国际严重不良反应协会（iSAEC）的DILI生化学诊断标准肝组织活检出现以下任一情况：（1）ALT≥5×ULN（2）ALP≥2×ULN（3）ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的因果关系评估（RUCAM）事件发生时间肝损伤类型得分肝细胞合并胆汁淤积首次治疗第2次治疗首次治疗第2次治疗从摄入药物到反应发生5-90天1-15天5-90天1-15天+2从停药到反应发生<5或者>90天<或者=15天>15天<或者=15天<5或者>90天<或者=30天>90天<或者=30天+1+1反应过程峰值ALT和ULN值之间的差异峰值ALP（或者胆红素）和UNL之间的差异8天时>50%改善+330天时>50%改善180天时>50%改善+2180天时<50%改善+1缺乏信息或无改善0恶化或30天时<50%改善-1危险因素酒精酒精或妊娠+1年龄>或者=55岁年龄>或者=55岁+1同步治疗无：0；带提示时间药物：-1；带提示时间的已知肝毒素：-2；带其他作用证据的药物：-3非药物相关原因的排除HAV，HBV，HCV(急性)，胆道阻塞，酒精中毒，最近低血压(休克肝)，CV，EBV和疱疹病毒感染-3to2肝毒性的宝贵信息产品标签中的反应：+2，已公布的反应；无标签：+1，未知反应：0激发试验阳性：+3，配伍：+1，阴性：-2，未进行或者未说明：0结果>8分，确定；6~8分，很可能；3~5分，可能；1~3分，不太可能；<0分，排除SukKT，etal.ClinMolHepatol.2012；18(3):249-57.DILI的诊断流程中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.ALT、ALP及TBil等升高腹水、静脉曲张等门静脉高压表现和/或详细采集

性别、年龄

用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应

既往病史、饮酒史、疫区旅游史

症状特点、体检所见

实验室检查、B超、CT及MRI等鉴别诊断

病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性疾病、遗传代谢性肝病感染：肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变RUCAM评分必要时肝活检药物性肝损伤？计算R值*肝细胞损伤型混合型胆汁淤积型R≥52＜R＜5R≤2SOS/VOD？PH？BCS？IPH？NRH？肝血管损伤型*R值=(ALT实测值/ULN)/(ALP实测值/ULN)DILI严重程度分级0级（无肝损伤）患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级（轻度肝损伤）ALT和（或）ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5×ULN，且INR＜1.5；可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄瘟、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级（中度肝损伤）ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5；上述症状可有加重。3级（重度肝损伤）ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5；患者症状进一步加重。4级（急性肝衰竭）ALT和（或）ALP升高，TBil≥10×ULN，INR≥2.0或PTA＜40%；可同时出现：①腹水或肝性脑病，或②与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级（致命）因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.DILI的治疗原则及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；01根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；03应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；02急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。04中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.停药原则及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施；停药后约95%患者可自行改善甚至痊愈，少数发展为慢性，极少数进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭；美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：

（1）ALT或AST＞8×ULN；（2）ALT或AST＞5×ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛

或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.药物治疗常用药物作用机制推荐治疗S-腺甘蛋氨酸360全面作用（解毒，抗氧化、保护细胞膜，保护细胞骨架，再生肝细胞，抗纤维化，改善脂质代谢）胆汁淤积型DILI(2B)熊去氧胆酸促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出胆汁淤积型DILI(2B)N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基APAP引起的固有型DILI(1A)；早期ALF患者(1A)糖皮质激素抗过敏、免疫抑制超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能(1B)异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI(1A)双环醇诱导细胞色素P450酶活性轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI(2B)甘草酸制剂控制肝脏炎症水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜低分子肝素抗凝SOS/VOD早期应用中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.临床肝胆病杂志.2015；31(11):1752-69.APAP：对乙酰氨基酚；ALF：急性肝衰竭；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞征。S-腺苷蛋氨酸的作用机制转甲基半胱氨酸还原型谷胱甘肽转硫基转丙胺基蛋氨酸亚精胺精胺腐胺叶酸胱硫醚DNA,蛋白质磷脂神经递质调节细胞膜流动性促进肝细胞再生解毒、抗氧化1.AnsteeQM，etal.JHepatol.2012；57:1097-1109.2.LuSC，etal.PhysiolRev.2012；92:1515-1542.3.WilliamsAL，etal.ClinInvestMed.2005；28(3):132-139.4.思美泰®产品说明书.药物性肝损伤患者S-腺苷蛋氨酸合成降低，更易引起肝细胞损害和肝内胆汁淤积药物性肝损伤时，肝细胞代谢及生理活动异常，导致腺苷蛋氨酸合成下降1。PPi+PiMAT合成下降肝细胞损害和肝内胆汁淤积ATP肝细胞线粒体功能损伤，线粒体通透性改变，ATP耗竭1MAT基因被甲基化修饰，无法正常表达氧化应激，NO合成增高以及炎症因子灭活残留的MAT2蛋氨酸S-腺苷蛋氨酸1.RussmannS，etal.CurrMedChem.2009；16(23):3041-3053.2.AnsteeQM，etal.JHepatol.2012；57(5):1097-1109.S-腺苷蛋氨酸通过保护细胞膜改善胆汁形成和分泌三组大鼠对照组n=6结晶氨基酸组n=6结晶氨基酸+腺苷蛋氨酸组n=6结果：结晶氨基酸组胆汁流动及Na+-K+-ATP酶活性较对照组均显著降低（P均<0.05），而加入SAMe后可恢复其胆汁流速及Na+-K+-ATP酶活性，提示腺苷蛋氨酸通过保护细胞膜脂质环境维持正常肝脏细胞膜Na+-K+-ATP酶活性而改善胆汁形成和/或分泌。**P＜0.025，VS对照组及结晶氨基酸溶液+SAMe***P＜0.005，VS对照组及结晶氨基酸溶液+

SAMeNa+K+-ATPase(μmolPl/mgprotein/hr)Belleflow(μl/min)2520151050*****BelliDC，etal.journalofHepatology.1994；21:18-23.S-腺苷蛋氨酸提高血清谷胱甘肽水平，解毒抗氧化S-腺苷蛋氨酸治疗能提高药物性肝损伤患者血清谷胱甘肽水平，抵抗氧化王雪明，等.中国基层医药.2002；9(6):497-498.S-腺苷蛋氨酸对14例因各种药物引起的肝损害患者给予治疗，连续静脉给药800mg/d，3周。观察谷胱甘肽水平变化情况。GSH(mmol/L)S-腺苷蛋氨酸促进肝细胞再生***Δ*ΔΔ***Δ#ΔΔΔS-腺苷蛋氨酸在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生PH：部分肝切；B：缓冲液;SAM：腺苷蛋氨酸;GSH,：谷胱甘肽;BSO：丁硫氨酸亚砜胺*P<0.05，

vs.剖腹手术ΔP<0.05，vsPH+B#P<0.05，PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevsPH+BSOMilanHolecˇeka，etal.DrugRes.2000；50(II):1093-1098.S-腺苷蛋氨酸有效减轻B-XELOX引起的肝功能损害程度78位肿瘤患者随机分为A组(n＝32)、B组(n＝46)，予以贝伐珠单抗+希罗达＋奥沙利铂方案治疗，其中A组患者在治疗第1天加用S-腺苷蛋氨酸800mg静滴(仅1天)，治疗第14天，与未用S-腺苷蛋氨酸的B组比较，A组使用S-腺苷蛋氨酸治疗的患者肝酶水平明显较低。VincenziB，etal.SupportCareCancer.2011；(E-Pubaheadofprint)荟萃分析：S-腺苷蛋氨酸降低DILI患者TBil优于对照组赵攀等.胃肠病学和肝病学杂志2011;20(4):341-344.治疗DILI4周时S-腺苷蛋氨酸降低TBil优于对照组检索2010年9月以前在CBMdisk等数据库公开发表的有关腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的随机对照临床研究共126篇文献，经筛选和评价后纳入4篇文献，评估两组的血清总胆红素、ALT。结果显示,S-腺苷蛋氨酸组(治疗组)可显著降低药物性肝损伤患者的血清总胆红素水平。荟萃分析：S-腺苷蛋氨酸降低DILI患者ALT优于对照组治疗DILI4周时S-腺苷蛋氨酸降低ALT优于对照组赵攀等.胃肠病学和肝病学杂志2011;20(4):341-344.检索2010年9月以前在CBMdisk等数据库公开发表的有关腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤的随机对照临床研究共126篇文献，经筛选和评价后纳入4篇文献，评估两组的血清总胆红素、ALT。结果显示,S-腺苷蛋氨酸组(治疗组)可显著降低药物性肝损伤患者的ALT水平。S-腺苷蛋氨酸有效治疗各型DILI32例药物性肝损患者，其中（1）肝细胞损害型4例,（2）肝内胆汁淤积型10例，（3）混合型18例TangS，etal.ClinicalMedicineofChina.2002；18(12):1104-5.S-腺苷蛋氨酸有效治疗各型DILI治疗组：能量合剂+复方氨基酸+腺苷蛋氨酸1.0g+5%葡萄糖注射液250ml,静脉滴注,每日1次,共4周对照组：基础护肝药物及疗程同治疗组腺苷蛋氨酸组与对照组治疗前后肝功能变化比较治疗前两组肝功能指标均无显著性差异(P>0.05);治疗后两组ALT、AST均有明显改善,对照组TBiL、γ-GT及ALP变化不明显;治疗组AST、TBil、γ-GT及ALP的疗效明显高于对照组,ALT变化两组比较无显著性差异。治疗组显效24例(75.0%),有效8例(25.0%),总有效率为100%;对照组显效15例(50.0%),有效11例(36.7%),总有效率86.7%，(P<0.05)。TangS，etal.ClinicalMedicineofChina.2002；18(12):1104-5.S-腺苷蛋氨酸有效治疗各型DILI腺苷蛋氨酸组与对照组肝功能指标复常率比较(例,%)显效病例肝功能复常时间比较,治疗组复常时间(23±4.17)天,明显短于对照组的(29.44±6.23)天(P<0.01)；