细菌耐药与抗菌药物的合理应用课件

细菌耐药

与抗菌药合理应用

药物种类作用机理抗菌活力β-内酰胺类

抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上快效抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上窄谱低抑高杀链阳菌素类（Streptogramins)同上窄谱低抑高杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸、DNA合成静止期抑菌剂抗菌药物种类及其作用机理

抗菌药物作用机制叶酸β内酰胺类,万古霉素氨基糖苷类四环素红霉素氯霉素克林霉素多粘菌素喹诺酮类利福霉素类磺胺类164352DNARNA核糖体青霉素类青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素阿莫西林250mg+双氯西林125mg半合成广谱青霉素加上一种β-内酰胺酶抑制剂青霉素G的抗菌谱与适应症抗菌谱适应症葡萄球菌疮、痈、疖子、败血症等链球菌猩红热、中耳炎、扁桃体炎等肺炎球菌肺炎

脑膜炎球菌脑膜炎淋球菌淋病白喉杆菌白喉破伤风杆菌破伤风炭疽杆菌炭疽坏疽杆菌气性坏疽

螺旋体梅毒、回归热、钩端螺旋体病放线菌放线菌病耐酸青霉素青霉素V(penicillinV)Grampositive(S.pneumoniae,enterococcus)耐酶青霉素类苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)S.aureus广谱青霉素氨苄西林(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)匹氨西林(pivampicillin)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)呋苄西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)美洛西林(mezlocillin)P.aeruginosa,otherGNRsClearance:predominantlyrenal头孢菌素类抗生素第三代（注射用）：(CSFpenetration,iv)头孢噻肟（cefotaxime）头孢唑肟（ceftizoxime）(GNRs,notP.aeruginosa)头孢曲松（ceftriaxone）(Streptococci,GNR)头孢地秦（cefodizime）头孢他定（ceftazidime）(P.aeruginosa,GNRs)头孢哌酮（cefoperazone）头孢匹胺（cefpiramide）头孢甲肟（cefmenoxime）头孢磺啶（cefsulodine）口服：头孢克肟（cefixime）头孢特仑酯（ceferampivoxil）头孢他美酯（cefetametpivoxil）头孢布烯（ceftibuten）头孢地尼（cefdinir）头孢泊肟酯（cefpodoximepivoxil）第四代（ivnosocomialinfections)头孢匹罗（cefpirome）头孢吡肟（cefepime）头孢利定（cefelidin）(GNR,P.aeruginosa,S.aureus)其他β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)美罗培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)(Verybroadspectrum)头霉素类头孢西丁(cefoxitin)头孢美唑(cefmetazole)头孢替坦(cefotetan)头孢拉宗(cefbuperazone)头孢米诺(cefminox)氧头孢烯类拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef)单环β-内酰胺类氨曲南(aztreonam)卡芦莫南(carumonam)(Gramnegativeonly)ß-lactams-ß-lactamaseinhibitorcombinations阿莫西林-克拉维酸哌拉西林-他佐巴坦其它β-内酰胺类抗生素(一)头霉素类①抗需氧菌作用与头孢菌素类似②对厌氧菌作用强③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺碳青霉烯类①抗菌谱最广，抗菌作用最强②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差常用品种：亚胺培南、美洛培南。美洛培南中枢神经系统不良反应少见。头孢菌素类抗生素的基本特点第一代第二代第三代第四代大多数G+G-，如葡萄、肺炎、链、淋球菌等；大肠、变形、肺炎等G-菌感染有效；绿脓杆菌等感染疗效差。对G–作用大于一代；对β-内酰胺酶稳定性大于一代；对G+菌小于一代；适用于大肠、变形、厌氧菌，肾功能不良、青霉素过敏者感染。对G–抗均谱大于一、二代；对G–作用大于一、二代；对β-内酰胺酶稳定性大于一、二代；对G+菌小于一、二代；胆汁，脑脊液中浓度高。主要用于绿脓、拟杆菌等G–菌感染。对G+G-厌氧菌抗菌谱大于三代；对G+G-厌氧菌抗作用大于三代；对β-内酰胺酶稳定性大于三代；iv、im均有较高血浓度；主要用于MRSA、肺炎球菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌等感染。头孢菌素类抗生素的不良反应过敏反应胃肠道反应低凝血酶原血症头孢哌酮、拉氧头孢戒酒硫样反应头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟大环内酯类抗生素红霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素（dirithromycin）

氟喹诺酮类抗菌药物氧氟沙星环丙沙星培氟沙星洛美沙星氟罗沙星左氧氟沙星四代：莫西沙星加替沙星：人工合成的四代，可用于万古无效的MRSA。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。氨基糖苷类抗生素抗肠杆菌科,假单胞菌庆大霉素

奈替米星,依替米星，阿米卡星妥布霉素(espP.

aeruginosa)抗分支杆菌链霉素,阿米卡星,卡那霉素抗肠球菌(withampicillin)庆大霉素抗原生动物(阿米巴病,隐孢子虫病)巴龙霉素抗淋球菌大观霉素其它抗菌药物磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。 "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

In1929Flemingsaid:抗菌药物过度使用导致卫生资源浪费细菌耐药性增加医院感染问题严重医院内耐药菌株的变迁1920197019602000链球菌葡萄球菌阴性杆菌MRCNSMRSAVRE念珠菌属AmpC1990耐药G+菌的历史和现状

1941年临床医生用青霉素治疗葡萄球菌感染时，所有菌株对青霉素均敏感，但到40年代末耐青霉素的葡萄球菌已占60％；

甲氧西林于1959年面世，至1960年，欧洲已爆发多起耐甲氧西林金葡菌（MRSA）引起的院内感染；我国直至1993年才在北京协和医院细菌室分离出第一株MRSA。附：葡萄球菌耐药史

青霉素耐药┄┈甲氧西林耐药（MRSA)┄┄糖肽类耐药(耐万古）┄┄恶唑烷酮耐药（目前还未发现）我国金黄色葡萄球菌耐药变迁图我国细菌耐药趋势“Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility”4montholdwithS.aureussternalwoundinfectionVancomycintherapyunsuccessfulafter6weeksS.aureusMICtoVancomycin=8µg/mlJAntimicrobChemother,1997常见耐药G+菌介绍1、MRSA：

往往引起重症肺炎、脓毒血症等，治疗上一定要做到早期确诊、早期干预应用有效药物。目前对MRSA有效的药物有万古、替考拉宁、利奈唑胺等2、MRSE：

在皮肤科和有深静脉置管、插管病史的患者较多见，在诊断由MRSE引起的败血症时，最重要的问题是在采血标本时注意皮肤彻底消毒。最好取两个部位的标本。目前的药物有万古、利奈唑胺等常见耐药G+菌介绍

3、肺炎链球菌：

是CAP最重要的致病菌，危害很大。尤其在老年人患流感继发耐药肺炎链球菌感染后，往往发展为重症肺炎。成人CAP中，耐药链球菌比例占30％－40%左右，耐药程度不高，大剂量的青霉素仍然有效。疗效不佳时可以选择第三代头孢及喹诺酮等，有时也需要加用万古霉素和一些新的抗G+菌的药，如利奈唑胺等。社区获得性肺炎患者的细菌学051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体病毒肺炎支原体军团菌属流感嗜血杆菌革兰阴性菌鹦鹉热衣原体伯奈德衣原体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它WoodheadMA,1998资料来源于10个国家26个前瞻性研究(5961例)青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=410中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐药率（%）常见耐药G+菌介绍4、肠球菌：

一半左右的粪肠球菌对青霉素、氨苄西林敏感。粪肠球菌如果对青霉素敏感，用万古的疗效反倒不如青霉素。

屎肠球菌耐药率比较高，往往表现为多药耐药。目前的药物有万古、利奈唑胺等。PercentNosocomialVancomycinResistanceamongEnterococci粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R％）我国细菌耐药趋势耐药G-菌的历史和现状

具有抗G-菌活性的青霉素类最早在1963年推向市场。临床上很快出现由质粒介导的β-内酰胺酶耐青霉素菌。

20世纪60、70年代发生了编码氨基糖苷类和耐甲氧苄啶的质粒传播，导致针对G-菌的青霉素类、氨基糖苷类和磺胺类被耐药。这种情况促进了喹诺酮类和头孢菌素类的开发。抗菌药应用与耐药发展抗生素发现年代临床应用耐药发生青霉素194019431940（MRSA1965）链霉素194419471947四环素194819521956红霉素195219551956万古霉素195619721987庆大霉素19631967197020世纪80年代头孢菌素的结构改造（第3代头孢菌素），使针对G-菌的治疗获得了突破。但头孢菌素的广泛使用也筛选出了耐药性。这种耐药性包括随着第3代头孢菌素的使用而出现的高产AmpCβ内酰胺酶和超广谱β内酰胺酶（ESBL）。抗菌药应用与耐药发展日益增长的ESBL和喹诺酮耐药性推动了碳青霉烯类抗生素的使用。接下来的问题是：这类药物对耐药生态学将会产生什么影响呢？

当前,产碳青霉烯酶的肠杆菌存在地域性和罕见性。我国大肠埃希菌耐药变迁图

我国细菌耐药趋势20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药耐药率耐药率(%)我国细菌耐药趋势我国铜绿假单胞菌耐药变迁图

13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药耐药率耐药率(%)7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药耐药率耐药率(%)治疗–

本院、本病区情况如何？国内外耐药菌流行趋势要了解本院、本病区耐药菌的流行现状更重要！

基因水平蛋白质水平细胞水平

染色体DNA改变作用靶位改变MRSAPRSPVREVRSA

膜通透性下降耐药基因主动外排

Tn生物膜形成质粒灭活酶、修饰酶产生ESBLs酶AmpC酶二、细菌耐药性发生机理个别细菌耐药xx耐药菌为主抗生素暴露

xxxxxxxxxx抗生素对耐药菌的选择细菌耐药性来源固有耐药基因：突变

抗菌药物选择压力

Antibioticsselectivepressure获得性耐药基因：接合-质粒传播转化-自动吸收DNAr

转导-噬菌体传播青霉素结合蛋白1、细菌产生灭活酶:β内酰胺酶CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—NCH-COOHR-C-NH-CH—CH=OCSCH3CH3O=CNHOH细菌耐药机制—蛋白水平青霉素结合蛋白青霉素青霉素结合蛋白Drug2.细菌改变靶位的结构Drug金黄色葡萄球菌产生新的PBP2a20世纪50年代发生了席卷全球的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，有5

000万人被感染，死亡达50多万人

青霉素结合蛋白2a金葡菌改变靶蛋白结构，生成耐万古霉素靶蛋白×万古霉素万古霉素2023/2/9细胞外膜、细胞壁细胞膜OprD23.细菌细胞膜对药物通透性降低：绿脓、肺克的细菌外膜存在对不同药物的特异性通道。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。DrugDrug喹诺酮大环内酯类亚胺培南喹诺酮大环内酯类亚胺培南外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质细胞质膜外排泵(MexB)膜孔蛋白Drug4.增强药物外排

细菌多重耐药的重要机制

耐药性特点

多重耐药（Multi-drugresistance，MDR）

对不同作用机制的抗菌药物同时耐药如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药

交叉耐药（Crossresistance）

对作用机制相同的各品种药物同时耐药如：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类美国动物用抗生素目的牛猪家禽鱼类治疗感染AmoxicillinCephapirinErythromycinGentamycinNovobiocinPenicillinSulfonamidesTilmicosintylosinAmoxicillinAmpicillinchlortetracyclinErythromycinGentamycinlincomycinnSulfonamidesTilmicosintylosinErythromycinfluoroquinolonGentamycinneomycinPenicillinSpectinomycinTetracyclineTilmicosintylosinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracycline促生长/添加AmpicillinBacitracinChlortetrecycline

lasalocidMonensinoxytetracyclineArsenilicacidBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTiamulinTylosinvirginiamycinBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTylosinvirginiamycinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracyclineAntibioticResistance

AGlobalHealthProblemIn1998,~2,500tonsofantibioticswereproducedintheU.S.Abouthalfwasusedinhumansandmostoftheremainderwasusedinfarmanimals.Sincemostantibioticsarerelativelystable,theylikelyhavealonghalf-lifeintheenvironment,wheretheycanpromoteresistance.Somenosocomialpathogensarevirtuallyuntreatableduetoantibioticresistance:“ThePostAntibioticEra”.耐药出现抗菌药物滥用使用怪圈抗菌药物应用与耐药新抗菌药物Post-antibacterialEra抗菌药物对耐药菌的选择作用药物种类和选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌(VRE)产超广谱ß-内酰胺酶的克雷白菌耐ß-内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，包括铜绿假单孢菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.共选择机制对X敏感

(MIC<8mcg/ml)对X耐药(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML对Y耐药

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素Science2009;325:1089美国制药企业抗感染药开发情况IND:investigationalnewdrugNME:newmolecularentity抗G+菌感染药物研究进展

近年来被批准用于临床的新抗生素有利奈唑胺(第一个用于临床的噁唑烷酮类药物)、达托霉素(第一个用于临床的脂肽类药物)泰利霉素(由克拉霉素衍生而来的酮内酯类药物)替加环素(静注用广谱四环素类药物)糖肽类抗生素:替考拉宁链阳霉素类:Synercid(奎奴普丁/达福普汀)抗G-菌感染药物研究进展第四代头孢菌素-内酰胺酶抑制剂复方制剂碳青霉烯类药物厄他培南亚胺培南美洛培南比阿培男多利培南帕尼培南抗G+活性++++++++++±+++++抗G-活性++±++±+++++±+++++抗铜绿假单胞菌活性－++++±+++++++对肾脱氢酶稳定性稳定不稳定稳定稳定稳定稳定半衰期4.51110.931中枢神经系统感染－不适合适合－－适合碳青霉烯类药物主要特点比较（一）抗菌药物合理使用的管理策略（二）抗菌药物合理使用的技术策略

三、抗菌药物合理使用的策略（一）抗菌药物合理使用的管理策略

1抗菌药物应明确规定为处方药物，加强对药品市场营销的管理；

2加强各级医院临床微生物检验实验室的建设，加强细菌耐药性监测研究；

3加强医师药师定期的知识更新再教育，加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育。抗菌药物应用医院数使用率%二联使用率%三联使用率%按药敏用药%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查中华医院感染管理专业委员会调查资料一级医院90%二级医院80%三级医院70%住院病人抗菌药使用情况

国际调查美国使用率20%WHO调查使用率30%中华医院感染管理专业委员会调查资料中国住院患者的抗生素使用率高达80％广谱抗生素和联合使用的占58％远远高于30％的国际水平中国细菌耐药性问题的严重程度已位居“

世界前列”!滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药＊抗菌药预防所有感染＊以广谱抗菌药对付常见感染＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种＊个人老经验就是真理急症发热性疾病谱感染41%肿瘤18%风湿免疫11.9%其它疾病14.4%病因未明14.7%根据资料统计在感染性疾病中，细菌性感染与病毒性感染大约各占50%左右

不合理使用抗菌药物的危害

1细菌产生耐药性

2菌群失调，导致二重感染

3药不对症，感染加重恶化

4引起药源性不良反应,轻者感到不适,

不便,重者致残,死亡

5浪费药物资源,增加医疗费用负担

病例1：女，28岁，会计，尿路感染住院，一般情况好，中段尿培养，大肠杆菌11万/mL。住院后每日肌注庆大霉素10万U，链霉素1克，卡那霉素1克。一周后，每日尿量减少，并感头晕，耳鸣。又过两日出现24小时无尿，双侧腰痛，头晕加重，频繁呕吐，不敢睁眼，睁眼和动头后呕吐加重，听力明显减退，肌肉发麻。化验：非蛋白氮54mg，尿量10ml/h。

诊断：急性肾衰，第8脑神经损害，神经肌肉传导障碍。

处理：停用一切抗生素，对症处理，35小时后血压恢复正常，尿量450mL，2周后第8脑神经损害逐渐恢复，3周后肾功能基本恢复。

讨论：该病例用药有什么问题？不良反应可否防止？

我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！！病例2：女，6岁，因肠梗阻，回肠盲端穿孔腹膜炎住院手术。化验致病菌为大肠杆菌和金葡菌，对多种抗生素耐药，对卡那霉素敏感，给该药0.5g，溶于250ml葡萄糖液中，缓慢静注。治疗后次日早晨神智昏迷，呼吸抑制，吞咽费力，四肢活动困难。医生未引起注意，当晚又给卡那霉素0.5g，患儿立即神智不清，呼吸呈喘息状，心音消失，血压测不到。医生突然清醒，当即静注新斯的明25mg，自发呼吸迅速恢复，四肢活动。心音及血压均转好。

讨论：该病例上述反应如何发生？应得到什么启发？病例讨论3：患者，女，40岁，1991年9月3日，以“月经量多三年，发烧15天入某医院妇产科。诊断为子宫肌瘤、结核性盆腔炎。入院后用链霉素与庆大霉素，6日上午10时行子宫次全切，常规硬膜外麻醉，出现单侧阻滞，ivgtt安定10mg，杜冷丁50mg，再行导管麻醉，麻醉不佳，病人疼痛难忍，考虑全麻。11时

25分诱导插管，iv2.5%硫喷妥钠10mL，司可林24mg后，又iv芬太尼0.2mg，ivg++普鲁卡因1.7%15mL，1h

30min，iv箭毒75mg，血压11/6kpa，即iv麻黄素35mg，血压不升，心跳停。行胸外心按摩，ivAd，心复跳，但30秒后又停跳。Ad行气管滴入，心复跳，约20秒又停，ivg++多巴胺80mg，氟美松20mg，阿托品0.5mg，冰袋降温，12hiv异丙肾0.5mg，又1mgivg++，心率60次/min，血压6.67/4kpa，但不久心跳又停，12h

10min

iv氟美松、Ad各mg，多巴胺60mgivg++

，去甲2mgivg++

，心电图示波呈直线，抢救无效死亡，某医院鉴定为麻醉意外死亡。家属不服上告。教训是什么？

为什么抗菌药物应规定为处方药1细菌感染性疾病可由不同致病菌引起，应由医生仔细检查，做出诊断；2抗菌药物有许多类别，应由医生根据临床经验和致病菌对抗菌药的敏感性和药物在人体内的临床药理特性，选择适当的药物治疗；3感染性疾病在发病、发展过程中,细菌耐药性都在不断改变，应在医生严密观察下，根据病人具体情况及时调整治疗方案,给予恰当的治疗。4抗菌药物可能引起药物不良反应或形成药源性疾病，应在医生观察下及时发现药物不良反应给予对症处理。

5病人自行购买、服用抗菌药物，可因药不对症，或诱导细菌产生耐药性，使感染加重恶化；

长期或经常服用广谱抗菌药物可引起菌群失调，发生二重感染，增加治疗难度。病例4：男，46岁，于24年前患急性痢疾，其后一直保持慢性腹泻状态，时轻时重，先后住院六次，用过磺胺药，四、诺氟沙星等抗生素，无效。此次入院时大便呈水样，多泡沫，酸性，肠菌群检查：肠球菌消失，大肠杆菌明显减少，产气杆菌占80%。诊断：肠菌群失调，发酸性腹泻，产气杆菌型。治疗措施：高蛋白低糖饮，药敏试验产气杆菌仅对新霉素敏感，4g/dx3，投药48h后大便中已无产气杆菌，另给复合vitB。一周后菌群恢复正常，症状消失，观察一年，病人反映有20年来从未有过的舒适感，体重增加6.5kg。讨论：该病例成功与失败的教训在哪里？（二）抗菌药物合理使用的技术策略1“降阶梯”治疗策略2抗生素循环（轮换）用药策略3抗菌药物的联合用药策略4根据抗菌药物PK-PD相关性,制定抗生素使用策略

（1）浓度依赖性抗菌药物的PK/PD指证（2）时间依赖性抗菌药物的PK/PD指证“降阶梯”治疗策略明确病原学诊断的“降阶梯”治疗重症感染最初经验治疗的“猛击”在重症感染及早、合理和足够的抗生素治疗显著降低患者病死率;一旦病原学诊断明确(48-72小时)则立即缩窄抗菌谱，改为敏感、针对性强的抗生素抗菌药物循环（轮换）用药策略由于抗生素耐药率不断上升，早在上世纪70年代就有人提出抗生素循环（轮换）用药，以减少同一种药物长时间使用造成耐药增加;目前对此虽然并不否定，但轮换周期、药物选择、如何监测等问题并无一致意见。DrugnDrug1Drug2Drug3Drug…抗菌药物联合治疗策略

联合治疗除增加覆盖面、取得协同效应外，还作为防止细菌耐药性的一种策略被提出，尤其对于铜绿假单胞菌、不动杆菌等高耐药细菌。合理联合提高抗感染疗效减少细菌产生耐药性减少不良反应发生率或减轻不良反应抗菌药物联合使用不合理联合菌群失调，二重感染导致细菌发展多重耐药增加不良反应发生率或加重不良反应程度抗菌药物的分类与联合应用结果分类一繁殖期杀菌药二静止期杀菌药三速效抑菌药四慢效抑菌药常用药物

青霉素类

氨基糖苷类

四环素类

磺胺类

头孢菌素类

多粘菌素类

氯霉素类TMP

万古霉素

利福平等

大环内酯类

环丝氨酸

杆菌肽

喹诺酮类？

洁霉素类合用效果1.一+二协同作用2.一+三拮抗减弱3.二+三协同或相加4.三+四同上5.一+四一般无大影响6.同类之间协同或拮抗

抗菌药物联合用药的模式1.

酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP）2有协同作用的二药联合：

如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷类某个品种3有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强菌作用，减少耐药性；抗结核四联化疗，三联或二联化疗

二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染4不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染。革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染需氧菌与厌氧菌混合感染细菌与真菌混合感染联合用药的适应症1.单药不能控制的严重感染2.单药不能控制的混合感染3.病因不明的严重感染4.长期用药有产生耐药性可能者5.长期用药有发生二重感染可能者6.感染部位药物的分布有缺陷者恰当地联合用药1.要有联合用药的适应症2.要了解联合用药的结果3.恰当选择联合用药方式，记取历史教训1）一般情况下二联即可；2）必要时可三联、四联；3）且莫认为越多越好，特别是年老体弱、年小体弱的病人。提高疗效，降低毒性，延缓或减少耐药性的产生病例5：男，78岁，一天来因发热、腹泻，陷入昏迷，于12月8日夜入院。入院一日腹泻加重，日泻8次，脓性黏液便，伴里急后重，高热41oC。入院后输液矫正脱水，静滴四环素及一般支持疗法，9日上午渐清醒，能对答问话，但不甚清楚，持续治疗3天后未进一步好转，大便次数较多。12日肌注氯霉素，利特灵保留灌肠，仍不见效。14日加用新霉素口服，15日大便减为3次，但17日又趋恶化，大便不可数，体温40oC，心率120次，昏迷，有严重全身衰竭表现。鉴于患者年老，病情危重，家属提出放弃积极治疗。医生当即停用一切抗生素，只静注葡萄糖液，内服维生素B1，C及针刺疗法。三日后体温降至38oC，37oC，大便转为正常，食欲增进，以后病情日益好转，12月30日病愈出院。诊断：菌痢伴有中毒性休克；肠菌群失调。

讨论：从该病例停用一切抗生素中得到什么启发？根据PK-PD相关性制定抗菌药使用策略

为使抗菌治疗发挥疗效和减少耐药菌株产生，必须根据药动学/药效学参数指导抗生素治疗。

PK=Pharmacokinetics,药代动力学

PD=Pharmacodynamics,药效动力学（1）时间依赖性抗菌药物：包括β-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等

决定疗效的参数是血药浓度高于MIC的时间即Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%～50%（一般可达到满意杀菌效果）

T>MIC≥60%～70%（能达到很满意杀菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

血药浓度高于MIC的时间即应达到给药间隙时间的40-50%（2）浓度依赖性抗菌药物：

包括喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本类药物能否达到满意疗效的指证为：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~AUC:曲线下面积(PK参数)Peak:血药峰浓度(PK参数)MIC:最低抑菌浓度(PD参数)抗生素PK/PD参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycin妥布霉素Ciprofloxacin环丙沙星Ticarcillin替卡西林氨基糖苷类：

具有抗生素后效应，推荐每天一次给药，以提高血药峰值浓度。喹诺酮类：

则应适当提高给药剂量，严重感染应用400mg静脉滴注q12h,疗效更确切、更安全。抗菌药选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格感染流行病学细菌感染常见致病菌

革兰阴性（G－）菌革兰阳性（G＋）菌

大肠埃希菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌溶血性链球菌不动杆菌属肠球菌

常见高度耐药菌金黄色葡萄球菌结核杆菌铜绿假单胞菌不动杆菌四、常见高度耐药菌的治疗㈠肺炎链球菌1.青霉素类全球范围内，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）的检出率呈显著的地域性差异；我国肺炎链球菌绝大多数属于低度耐药菌株；青霉素或氨苄西林等β-内酰胺类抗生素仍可作为我国CAP治疗的一线药物。青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=410中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-1602.大环内酯类

对大环内酯类抗生素的高耐药率是我国肺炎链球菌有别于他国的另一个重要耐药特性。据中国细菌耐药检测研究组2003监测：耐药率73.3％，其主要机制为靶位改变及主动外排系统。

曾有学者提出，克拉霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类抗生素组织分布好，感染局部浓度高，但疗效如何，有待探讨。

PRSP高度耐药菌株所致感染的治疗首选万古霉素中国5家医院阿奇霉素对肺炎链球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株对阿奇霉素高水平耐药（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐药率（%）肺炎链球菌经验治疗青霉素敏感株(MIC≤0.1mg/L)大剂量青霉素或氨苄西林低度耐药或中介株(1mg/L≥MIC＞0.1mg/L)头孢曲松或头孢噻肟不伴有中枢神经系统感染者亦可选用大剂量青霉素（≥1000万u/d）或氨苄西林（阿莫西林）亚胺培南、头孢吡肟、头孢呋辛亦有效新氟喹诺酮类亦具良好作用高度耐药株(MIC≥2mg/L)万古霉素±利福平或新氟喹诺酮类新氟喹诺酮类体外有效(二)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)

MRSA对氯霉素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类及磺胺类等均有较高的耐药率。对它的治疗主要应用万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。金葡、表葡和溶葡菌对不同药物的耐药率（R％）我国细菌耐药趋势(三)耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA）2002年出现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌目前13株以上耐药株。耐药机制复杂治疗:利奈唑胺或链阳霉素(四)耐万古霉素的肠球菌(VRE)肠球菌感染主要是粪肠球菌(80%)和屎肠球菌(20%)。耐药机制是由于存在耐药基因VanA,VanB,VanC等目前尚无有效的治疗药物。VanA型：

1.高剂量氨苄西林(氨苄西林/舒巴坦)+庆大霉素;2.环丙沙星+磷霉素钠+庆大霉素;3.克林沙星;4.链阳霉素对屎肠球菌有强大作用,对粪肠球菌差。VanB,VanC型：替考拉宁或加庆大霉素。

粪肠球菌(blue)和屎肠球菌(pink)对不同药物的耐药率（R％）我国细菌耐药趋势(五)产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的革兰阴性菌常见产ESBLs细菌为肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌等。产ESBLs细菌治疗

1.首选碳青霉烯类(亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南),严重者联合阿米卡星。2.次选-内酰胺酶抑制剂复合物(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等)，联合阿米卡星或环丙沙星。3.还可酌选头霉素类(头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦)、氧头孢稀类(拉氧头孢)。我国细菌耐药趋势我国铜绿假单胞菌耐药变迁图

产AmpC类诱导酶的革兰阴性菌产AmpC