移植与多发性骨髓瘤

移植与多发性骨髓瘤移植与多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰MP首次报道大剂量Tt1983VAD1984ASCT>CC1996沙利度胺1999双次ASCT>单次2003万珂2004,Lenalidomide2005传统治疗移植新药±移植

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤01020304050607080901000123456+Estimatedpercentagestillalive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527RandomizedTrials;6633patients传统化疗疗效CC的CR率﹤10％，OS:33mons

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤MM干细胞移植方法单次自体骨髓／外周血造血干细胞移植双次自体骨髓／外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤

比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.72

5%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后无新的研究报告均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤StudySchemaofBMTCTN0102trialDavidG.Maloney2011Patientswere

classifiedashavingstandardriskdiseaseiftheirserumβ-2microglobulin

was<4·0mg/L

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤PFSandOSforstandardriskpatients

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤PFSandOSforhighriskpatients

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤异基因移植的发展概况BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植

传统治疗时代两者长生存无差异Harousseauetal.Blood.

1995;3077-3085DataformIFM,1984-1991

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植

传统治疗时代两者长生存无差异DataformUK,1989-1995NRaje,etal.BJH.

1997;1684--1689

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤骨髓移植vs.外周血移植-近期疗效BeforeASCTN=20AfterASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCPB39.235.714.37.157.121.47.114.3BM42.936.719.05.155.730.411.42.5Pvalue0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤骨髓移植vs.外周血移植—长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤NDMM,R/RMMeligibleforASCTInduction:Bortezomibbasedregimensfor2-4cyclesHD-CTX+G-CSFmobilizationPBSCTPBSCcollectionBMTMel200mg/m2HematologicRecoveryThal200mgQNMaintenanceStemCellreinfusionMel200mg/m2Schema

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨：

--大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？

--G-CSF动员骨髓瘤干细胞?--免疫细胞对移植后MM进展的影响？

--骨髓间质细胞对MM长生存的影响？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤102030%CRVAD5%自体移植ASCT30-40%VAD诱导治疗自体移植的CR率

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤含新药的移植前诱导方案StudyNo.ofPatientsRegimen≥nCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P<10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤移植后疗效对生存的影响CR：NRnCR：NRPR：61.6m≤MR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7m≤MR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察

李娟中华内科杂志2012,51(4)期

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤不同治疗策略的PFSPFS41.1±9.818.7±1.518.5±1.9P=0.001

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤不同治疗策略的总体生存OSNotReached37.5±12.935.6±2.5P=0.001

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!!

移植与多发性骨髓瘤小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR.nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓／外周血造血干细胞移植

目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持PRVGPRCRsCRmR

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持

IFM2008II期研究诱导治疗：3程VRD来那度胺25mg/d(第1到14天)硼替佐米1.3mg/m2(第1,4,8,11天)口服地塞米松40mg/天(第1,8,14天)外周血干细胞采集≥5x106/kg(环磷酰胺3g/m2和G-CSF5µg/kg/d)ASCT

马法兰200mg/m2

（第-2天）+培非司亭6mg第2天巩固治疗：2程VRD维持治疗12个月：来那度胺来那度胺10mg/天共3个月，如果耐受好则改为15mg/天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价采用IMWG标准和免疫表型sCRCourtesyofMurielRousselRousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持

IFM2008II期研究缓解率的改善：巩固治疗:患者缓解率改善(P＜0.05)Rousseletal.ASH2011(Abstract1872),posterpresentation患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR17363938CR66910VGPR39263628

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤巩固治疗2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCR→CR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PD→CR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤维持治疗对生存的影响有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP<10-7有维持治疗：40.5m无维持治疗：20.7mP=0.01OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤小结3自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS

巩固治疗的作用有待进一步临床研究

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤含新药方案诱导治疗疗效

已明显提高ASCT的作用和时机？

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤在Imid-based诱导治疗中

早期vs晚期ASCT的作用比较回顾性研究N=290诱导：TDorRD早期ASCT：诊断12月内(n=173)；晚期ASCT：诊断时间大于12月(n=112)结果：4年OS两组均为78%，但TTP在早期20月：晚期16月

Kumaretal,Cancer，2011

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤含硼替佐米的诱导化疗序贯ASCT治疗多发性骨髓瘤的时机选择：早期移植

or晚期移植ChinJCancerRes,2013,25(2):166-174中山大学附属第一医院血液科

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果—疗效EfficacyofBortezomib-basedinductionfollowedbyASCTEfficacyPost-inductionPost-ASCTNDMMR/RMMNDMMR/RMMORR42(91.3%)#13(81.2%)45(97.8%)#15(93.8%)CR10(21.7%)5(31.2%)24(52.2%)7(43.8%)nCR22(47.8%)4(25%)15(32.6%)6(37.5%)CR/nCR32(69.5%)#9(56.2%)39(84.8%)#13(81.3%)PR10(21.7%)4(25%)6(13.0%)2(12.5%)#NewlydiagnosedVS.relapsed/refractory,P>0.05

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果—干细胞采集#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果—造血重建#P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent*P<0.05vsnewlydiagnosedandR/Rwithoutexposuretoalkylatingagent

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果：OSP=0.522

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果：PFS46PFS

rate1year2year3yearMedianPFS（mons）NDMM95.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤结果：PFS的影响因素47MultivariateanalysisofPFSinpatientswithMuitiplemyelomaFacorsP-valueHazardratio95%CINewdiagnosed/R/R0.0007.5682.725-21.013Mproteintype0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤我们的结论

接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYET

IFM2009Study：ISS.FISH.GEP.CGH危险度分析方法msMART-off-study:

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤IFM/DFCI2009Study

NewlyDiagnosedMMPts(SCTcandidates)RandomizeRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgMelphalan200mg/m2+ASCTRVD×2RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationPET-CT/MRI/MRDevaluationStratificationISS,FISHSystematicGEP,CGH→Risk-adaptedstrategyRVD×3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5×104cells/kgRVD×5RevlimidPET-CT/MRI/MRDevaluationSCTatrelapseMEL200mg/m2if<65yrs，≥65yrs140mg/m2

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤mSMART-Off-Study

TransplantEligibleHgihRisk4cyclesofVRdAutologousstemcelltransplant,especiallyifnotinCRVRdforminimumof1yearIntermediateRisk4cyclesofCyBordAutologousstemcelltransplantBortezomibbasedtherapyforminimumof1yearStandardRisk4cyclesofRdorCyBordCollectStemCellsAutologousstemcelltransplantContinueRdLenalidomidemaintenanceDispenzierietal.MayoClinproc2007;82-323-341;Kumareral.MayoClinproc200984:1095-1110v9Revisedandupdated:Jun2011

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤小结4晚期移植：增加复发和耐药的机会肾功能衰竭↑PS↓相关死亡率↑早期：晚期移植符合条件90%：75%早期移植：自体移植相关死亡率小于2%费用早期比晚期少OS:早期移植与晚期相当PFS:早期移植优于晚期预后差早期优于晚期早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选

中山大學

附属第一医院移植与多发性骨髓瘤自体骨髓／外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs