基于品种药品风险管理计划研究与制定

基于品种药品风险管理计划研究与制定提纲药品风险的起因与组成药品风险管理计划的制定与举例关于药品风险管理模型的表述药品风险管理的主要任务企业应当特别注意的问题小结2023/2/6提纲药品风险的起因与组成药品风险管理计划的制定与举例关于药品风险管理模型的表述药品风险管理的主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应当特别注意的问题小结2023/2/6药品本质四大要素预防、治疗、诊断//有目的//适应症或者功能主治//用法和用量沈阳药科大学工商管理学院药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。《药品管理法》质量均一性风险/效益比药品的本质规定性2023/2/6沙利度胺事件

被称为20世纪最大的药物灾难！沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6a-对沙律度胺认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效益比）b-并没有明确的法规支持获得较为全面的认识沈阳药科大学工商管理学院该起事件的本质原因a-对沙律度胺认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效益比）b-并没有明确的法规支持获得较为全面的认识A-认识的局限性（未能较为全面地认识其风险/效益比）B-管理制度原因2023/2/6药物性耳聋千手观音21位演员中18人因药致聋沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6a-对氨基糖苷类的严重的不合理使用（人为放弃了对该类药品风险/效益比的认识）b-对该类药品风险/效益比的认识，并没有有效地传导给应当知晓的医务人员沈阳药科大学工商管理学院该类事件的本质原因C-不合理用药（人为放弃了对该类药品风险/效益比的认识）D-风险信息的传播问题2023/2/6近几年药品风险大事记2006-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂沈阳药科大学工商管理学院误投辅料（二甘醇），引起肾衰竭致死——破坏了药品质量的均一性2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-3百易事件——血液制品（白蛋白）注射剂无理由调整生产工艺，导致灭菌不完全——破坏了药品质量的均一性擅自更改质检规程——破坏了药品质量的均一性E-生产环节的控制问题F-宏观政策引发的成本竞争问题2023/2/6近几年药品风险大事记沈阳药科大学工商管理学院疑为生产工艺环节污染硫酸长春新碱（强神经毒性药物），不排除人为因素——破坏了药品质量的均一性2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射剂2007-7华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）不排除人为破坏的因素——破坏了药品质量的均一性2008-10云南红河刺五加事件流通过程中染菌——破坏了药品质量的均一性G-流通环节的控制问题H-关联社会矛盾引发的问题2023/2/6近几年药品风险大事记通过药品不良反应监测，该品种的不良反应情况显示——风险/效益比不能接受沈阳药科大学工商管理学院2006-6鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂I-注册管理和评价水平的历史性局限问题J-药品研发水平问题2023/2/6药品风险的根本来源对于药品质量的均一性或已经形成的风险/效益比认识的各种挑战因素，并且这些挑战因素并非纯粹的技术问题沈阳药科大学工商管理学院对于药品风险/效益比认识的局限性，并且这种局限性是客观的质量均一性风险/效益比所有风险事件就其原因而论，无不与药品质量均一性/药品风险效益比的可接受性有关2023/2/6药品风险的组成天然风险人为风险药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素认知局限用药差错沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品风险的起因天然风险的起因从药品可获得性的道德立场出发，认知的局限性，是不可以以时间的无限延展性作为代价来弥补的。尽管我们清楚地知道，假以时日，我们是可以更加清晰地认识到某药某种特性及其意义，但是我们同时不能忽视维护健康的现实需要。药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性风险的组成和起因上市前研究局限性动物实验临床试验FIVETOO:设计－toosimple范围－toonarrow人数－toosmall受试者-toomiddle时间－tooshort

沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品风险的组成社会管理因素人为风险研究环节生产环节使用环节流通环节沈阳药科大学工商管理学院质量均一性风险/效益比风险2023/2/6提纲药品风险的起因与组成药品风险管理计划的制定与举例关于药品风险管理模型的表述药品风险管理的主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应当特别注意的问题小结2023/2/6风险管理风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补

沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6风险管理FDA——2005.3发表药物警戒规范和药物流行病学评价指导原则风险最小化行动计划的制定和应用指导原则上市前风险评估指导原则沈阳药科大学工商管理学院EMEA——2005.11发表人用药品风险管理系统规范指导原则ICH——2005.11发表质量风险管理指导原则(Q9)2023/2/6药品风险管理的主要任务风险处置识别风险风险处置效用评估风险信息传播、利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险最佳的境界----先了解风险的起因及其影响因素，构建机制和制度，追求消除风险于未形成的境界，达到求真务实的风险最小化水平评估药品风险/效益比的核心原则乃是以适应证为导向的综合评价。无论是上市前抑或是上市后。2023/2/6上市后安全性监测与评价开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药品的风险管理贯穿于始终药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6沈阳药科大学工商管理学院药品停市区间R/BT(时间)1.0E（评价曲线）0.0上市前上市后药品上市区间药品技术评价2023/2/6药品风险管理通过对上市前研究信息的评价，提出风险效益比的结论，当风险/效益小于1时，药品被准予上市。药品注册管理宏观层面----政府视角的药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院药品再评价管理通过对上市后研究信息的评价，提出对原有的风险效益比的结论的影响，当风险/效益比发生改变时，要进一步分析改变的原因，提出针对的管理建议。药物警戒鉴于对药品风险/效益比的认识之局限性是绝对的，因此，在整个药品生命周期中，源源不绝的安全性有效性的信息，会不断地影响我们对药品风险/效益比的认识。总体上随着信息的不断充盈，我们对药品风险/效益比的把握和认识会越来越接近真实状态。2023/2/6药品风险管理药品生产监管宏观层面----政府视角的药品风险管理沈阳药科大学工商管理学院药品市场监管药品不良反应监测解决生产系统的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。主要针对保障药品质量的均一性问题。解决流通领域的各种具体的操作对药品风险/效益比的影响问题。质量相关因素（仓储条件、运输条件…）;使用相关因素（零售的技术人员条件、管理的制度…）；信息的正确传播（广告、药品分类管理…）……2023/2/6药品风险管理针对药品风险管理的本质要求和主要任务，建立结合企业自身特征的风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系沈阳药科大学工商管理学院微观-----企业视角的风险管理针对企业自身的品种，以风险效益比、质量均一性为纲绳，建立序贯不断的风险识别评价控制评估机制为每一个品种建立独立的风险管理计划，并有效实施之2023/2/6提纲药品风险的起因与组成药品风险管理计划的制定与举例关于药品风险管理模型的表述药品风险管理的主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应当特别注意的问题小结2023/2/6药品风险管理模型风险处置识别风险风险处置效用评估风险信息传播、利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险模型最为重要的技术支持是药品评价技术模型最为关键的也是贯彻始终的基础是良好的风险信息的传播2023/2/6药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院识别风险素材：此间已经拥有的所有信息加工工具：药品评价技术加工原则：质量均一性、风险效益比影响质量均一性的因素影响风险效益比的因素2023/2/6药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院分析风险可接受风险加工工具：药品评价技术不可接受风险影响质量均一性的因素影响风险效益比的因素风险可接受性难以确定2023/2/6药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院风险处置可接受风险加工工具：药品评价技术不可接受风险暂置，留观务必详陈可接受之原因风险去除或最小化措施2023/2/6药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院风险处置效用评估可接受风险加工工具：药品评价技术不可接受风险暂置，留观务必详陈可接受之原因风险去除或最小化措施评估暂置，留观理由是否继续存在评估风险去除措施的效用，风险最小化措施的效用识别风险2023/2/6药品风险管理模型风险处置识别风险风险处置效用评估风险信息传播利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险内部的信息流外部的信息流2023/2/6药品风险管理模型沈阳药科大学工商管理学院任何风险/效益比发生改变的情况，均必须分析改变发生的原因。无论是风险/效益比向有利或无利的方向变化，均应如此。并非仅是与药品科学本身有关的信息应当被注意，任何可以对药品风险/效益比发生影响的信息都应被给与同等的关注和研究。使用环节应当被特别地关注。重视常规的药物警戒不良反应监测，以便掌控最为重要和经济的风险信息源。2023/2/6提纲药品风险的起因与组成药品风险管理计划的制定与举例关于药品风险管理模型的表述药品风险管理的主要任务沈阳药科大学工商管理学院企业应当特别注意的问题小结2023/2/6药品风险管理计划原则上，企业应针对每一个产品制定风险管理计划；每一个风险管理计划均是一个广泛、及时吸纳信息的循环系统药品企业为更好的发挥药品的效用、减少药品风险而制定的计划，其目的是使药品风险最小化、患者收益最大化

顾名思义，为实施上市后药品风险管理而制定的计划沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6如何制定药品风险管理计划首要的任务是全面评价药品风险/效益比的现时状况。风险管理计划基于对药品风险的深入认识。理论上，任何产品在上市之前都应当考虑定制风险管理计划。现实中，在我国已经上市的产品都没有明确的风险管理计划。高风险产品尤当考虑风险管理计划。沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品风险管理计划贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持制定风险管理计划的步骤按照前述风险管理模型：1-收集关于该产品的所有信息，尤其是安全性信息；2-分析识别于质量均一性、风险效益比有影响的因素；3-评价这些因素，得出风险可接受或者不可接受的意见，其中尚且不能确定可否接受的风险，列入不可接受风险的范畴；4-针对不可接受的风险设计风险处置措施；5-实施处置措施，评估其效果，视情补正；6-确定适宜的评估期限并循环期限；7-贯彻始终的药品不良反应监测体系质量好运转。沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品风险管理计划贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持制定风险管理计划的步骤按照前述风险管理模型：1-收集关于该产品的所有信息，尤其是安全性信息；2-分析识别于质量均一性、风险效益比有影响的因素；沈阳药科大学工商管理学院关键在于收集资料的完整性2023/2/6药品风险管理计划贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持制定风险管理计划的步骤按照前述风险管理模型：3-评价这些因素，得出风险可接受或者不可接受的意见，其中尚且不能确定可否接受的风险，列入不可接受风险的范畴；4-针对不可接受的风险设计风险处置措施；沈阳药科大学工商管理学院关键在于对于产品特点把握的准确性和完整性，尤其是结合现实状况2023/2/6药品风险管理计划贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持制定风险管理计划的步骤按照前述风险管理模型：5-实施处置措施，评估其效果，视情补正；6-确定适宜的评估期限并循环期限；沈阳药科大学工商管理学院关键在于准确和有效的实施以及评估指标、期限的早期预置2023/2/6药品风险管理计划贯彻始终的风险信息有效传播依赖于良好的制度支持制定风险管理计划的步骤按照前述风险管理模型：7-贯彻始终的药品不良反应监测体系质量好运转。沈阳药科大学工商管理学院关键在于以有效的制度保障贯彻始终药品应用阶段的问题应当被高度重视，之一是因为所有此前没有能够认识或控制的风险都会首先在这一个阶段表现出来；之二使用环节的复杂的社会性对于产品风险的放大具有十分危险的含义。2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院背景：鱼腥草注射液是地标升国标的产品，起源于大搞中草药时代，基础研究的资料十分有限，大部分企业是文号移植而来，没有重新进行过基础研究的补充。1-三个最具权威性的文献，是我们制定风险管理的主要依据：药品质量标准、药品使用说明书、药品不良反应监测数据2-发表于刊物上的关于药学研究、安全性研究、临床研究的文献，应经过循证评价后，作为参考。2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院我们假定第二部分的文献参考意义有限而放弃考虑（在现实中情况大抵如此，因为并没有促使科学研究的基本动因），我们主要依赖于第一部分三个权威的文献。1-药品质量标准2-药品使用说明书3-药品不良反应监测数据2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【处方】鱼腥草2000g【制法】取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

【性状】本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。

2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【鉴别】(1)取本品5ml，置分液漏斗中，加稀盐酸1ml，用氯仿振摇提取2次，每次5ml，分取氯仿液，挥干，残渣加氢氧化钠试液3ml使溶解，加二硝基苯肼试液1ml，振摇，即生成橙红色沉淀。(2)取本品2ml，加品红亚硫酸试液3～5滴，放置片刻，即显粉红色或红紫色。【检查】pH值0～6.0(附录ⅦG)。异常毒性取本品，依法检查(二部附录ⅪC)，按静脉注射法给药注射，应符合规定。热原取本品，依法检查(附录ⅩⅢ

A)。剂量按家兔体重每1kg注射3.5ml，应符合规定。不溶性微粒取装量为100ml或100ml以上的本品1瓶，依法检查(二部附录ⅨC)。应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(附录Ⅰ

U)。

2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【含量测定】照气相色谱法(附录ⅥE)测定。色谱条件与系统适用性试验以硅酮(OV17)为固定相，涂布浓度为9%；柱温为150℃，用氢火焰离子化检测器检测，正十五烷为内标，理论塔板数按甲基正壬酮峰计算应不低于1000；甲基正壬酮峰与内标物质峰的分离度应大于2.5。校正因子测定取正十五烷适量，用正己烷溶解并稀释成每1ml含20μg的溶液，摇匀，作为内标溶液。另取甲基正壬酮对照品适量，精密称定，用正己烷溶解并稀释成每1ml含20μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取用碳酸氢钠饱和的蒸馏水100ml置分液漏斗中，精密加入对照品溶液和内标溶液各5ml，密塞，振摇5分钟，静置待分层，分取有机层，缓缓滴加无水乙醇5滴以破乳，取上清液5μl注入气相色谱仪，计算校正因子。测定法取本品150ml加碳酸氢钠使饱和，精密量取上清液100ml，置250ml分液漏斗中，精密加入正己烷5ml、内标溶液5ml，密塞，振摇5分钟，静置使分层，分取有机层，缓慢滴加无水乙醇5滴以破乳，取上清液5μl注入气相色谱仪，测定，计算，即得。本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8μg。

2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品质量标准【功能与主治】清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。【用法与用量】肌内注射，一次2～4ml，一日4～6ml。静脉滴注，一次20～100ml，用5～10%葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。

【规格】每支(1)2ml(2)10ml(3)50ml(4)100ml【贮藏】密封，遮光，置阴凉处。2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品说明书1-成分：鲜鱼腥草2-性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体3-功能主治：清热、解毒、利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。4-用法用量：肌内注射，一次2～4ml，一日4～6ml。静脉滴注，一次20～100ml，用5～10%葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。——自药典

2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品说明书5-不良反应：偶见不良反应6-禁忌：对本品过敏或者严重不良反应史者禁用7-注意事项：禁辛辣刺激油腻食物；不宜与其他药物在同一容器中混用；本品为中药制剂，保存不当可能影响产品质量，使用前必须对光检查，发现变色、沉淀、浑浊、漏气或瓶身细微裂痕者，均不能使用；如出现不良反应，遵医嘱2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品说明书8-贮存：密闭，遮光，置阴凉处9-有效期：两年10-批准文号：…11-……2023/2/6举例（假定性）鱼腥草注射液风险管理计划的制定沈阳药科大学工商管理学院药品不良反应监测结果1-监测到总数逾5000例，其中严重病例站库总病例比例值得关注。2-死亡病例多数为儿童。3-死亡病例近期（指暂停决定前期）发生频率增加4-严重病例原患疾病：多为呼吸道感染，扁桃体炎，咽炎等，使用该药抗感染。5-严重病例用药途径：肌内注射者1例，其余静脉滴注；合并用药情况：单独用药者与合并其他药物使用者各半。6-死亡病例报告28例，多数由过敏性休克和全身过敏反应引起。

2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院国食药监安[2006]218号国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射液等7个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品存在临床用药安全隐患。根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，国家食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。

特此通告

国家食品药品监督管理局

二○○六年六月一日2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院1-资料分析1-1质量均一性存在的问题1-1-1工艺描述粗糙，两次蒸馏时间等条件未作规定，各家及每家内可自行安排1-1-2吐温80辅料的质量控制问题（据知到目前为止国内尚无注射用辅料正式标准）1-1-3鉴别反应基于质量研究的有限性，只有两个显色反应，特异性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)

为指标成分对鱼腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及不得少于0.8μg的下限控制与上限控制的缺失1-1-5产品规格设计的合理性问题2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院2-分析风险1-1-1工艺描述粗糙，两次蒸馏时间等条件未作规定，各家及每家内可自行安排1-1-2吐温80辅料的质量控制问题（据知到目前为止国内尚无注射用辅料正式标准）1-1-3鉴别反应基于质量研究的有限性，只有两个显色反应，特异性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)

为指标成分对鱼腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及不得少于0.8μg的下限控制与上限控制的缺失1-1-5产品规格设计的合理性问题1-2-1临床剂量确定的依据。肌内注射与静脉注射剂量差可达50倍之巨，在同一适应症1-2-2不良反应内容空洞表述无任何警示意义1-2-3临床适应症确定的可考性存疑1-2-4合理用药的指导1-2-5安全性基础研究的缺失均属不可接受风险2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接受风险处置措施评估时间点1-1-1明确鲜草保存条件；全面的工艺研究，确定详细的工艺参数；提取物半成品保存？1-1-2研究制定吐温80质控标准；考察制剂质量稳定性1-1-3全面的质量研究工作；考虑质量指标的设定与内在质量和临床效果的对应性1-1-4全面的质量研究工作；考虑质量指标的设定与内在质量和临床效果的对应性1-1-5规格设计应与临床研究的结果相衔接2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接受风险处置措施评估时间点1-2-1进行有对照的临床试验，探索确定适宜的临床应用剂量和周期1-2-2结合已有监测数据，并文献分析，将关联和不能确定非关联的不良事件整理列入；针对性地对后者开展监测或研究1-2-3进行有对照的随机临床试验；或者以其他事宜的方法考察有效性1-2-4在众多因素不明的情况下，建立适宜的合理用药教育机制以及重要不良反应/事件的救治具体规划和技术要求培训1-2-5在均一性确立的前提下，全面研究安全性问题，尤其首先研究过敏机制及病人剔除机制2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院3-风险处置不可接受风险处置措施评估时间点1-3-1临床使用环节既存的严重不良事件比如过敏致死的原因不明，无预先控制的方法1-3-1-1明确规定使用的医疗机构的条件，必须可以实施过敏抢救等1-3-1-2收集并详细研究每一例严重的不良反应病例，不间断评估进展1-3-1-3建立完善的不良反应监测制度，辅以充分的人力物力资源1-3-1-4定期评估此一常规警戒的结果备注上述作为风险总体控制项目2023/2/6举例（假定性）沈阳药科大学工商管理学院4-效用分析4-1在各个项目确定的时点，展开分析，取得单个的实施效果意见，比如，工艺改进之后足以支持产品质量的均一性4-2鉴于每个项目的评估时点是不一致的，因此在每个项目完成评估时，应再与其时总体控制项目----不良反应监测项目的结果作对应分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需要作更为具体的分析，以便确定之间关系的性质4-3当所有单个项目结束后，应再与其时总体控制项目----不良反应监测项目的结果作对应分析，两者之间的非一致或者一直的结果，都需要作更为具体的分析，以便确定之间关系的性质4-4鱼腥草注射液基于历史原因的资料缺失，使得研究工作几乎成为风险控制的所有内容，但应特别同时注意临床应用风险的即时控制反应的敏感性和效率问题，一直作为弥补历史缺陷的基础和条件4-5全面总结，结论和建议2023/2/65-风险信息的传播和利用贯彻始终风险处置识别风险风险处置效用评估风险信息传播利用沈阳药科大学工商管理学院分析风险内部的信息流外部的信息流2023/2/6共13章

概述

风险管理计划在什么情况下制定资料的要求安全性特征描述药物警戒计划

风险最小化措施及其所需条件评估风险最小化计划风险最小化措施/工作上市许可确保风险最小化措施的有效实施风险管理计划实施的总结风险管理计划更新材料的提交ema药品风险管理制度简介2023/2/6一、风险管理制度概述定义目的：针对某一具体药品或某一类药品，无论对单个病人还是目标人群，最大程度确保其效益大于风险。风险与效益的辨证关系效益风险

管理重点应当放在如何减少其“风险”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就应被考虑，因为对于病人而言，尽可能的治疗好其疾病是最有益的。2023/2/6二、风险管理计划第一部分：安全性特征描述药物警戒计划第二部分：风险最小化措施及其所需条件的评估风险最小化计划（当需要采取非常规风险最小化措施时）2023/2/6药品风险管理计划0.产品的基本情况（Productdetails）1.产品安全性的详细说明陈述（Safetyspecification)2.药物警戒计划（Pharmacovigilanceplan）3.风险最小化需求的评估（Evaluationoftheneedforriskminimizationactivities）药品风险管理计划——RMPEMA药品风险管理计划主要内容沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品风险管理计划4.风险最小化计划（Minimizationplan）5.风险管理计划概要（Summaryoftheriskmanagementplan）6.风险管理计划的联系人（ContactpersonfortheRMP）药品风险管理计划——一个专有名词沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6三、在什么情况下应当制定RMP下列产品上市许可时：①任何有含一种新的活性成份的产品②所有类生物制品③仿制/衍生药（当其被仿或对照（原研）药的某一特定风险最小措施已被确认时）④对于有显著改变并进行上市许可时。（增加新剂量、改变给药途径、改变工艺的生物技术产品、适应症的显著变化等）

2023/2/6三、在什么情况下应当制定RMP通过“集中许可程序”：

①已知的活性成份②衍生药与其对照（原研）药相比可能产生其他风险时③申请列入产品专论④复方制剂申请2023/2/6三、在什么情况下应当制定RMP当MAA/MAHs在任一产品的生命周期内的任一时期，发现应当关注的与安全有关的问题时，均应主动上报提交。风险管理计划的提交是非强制性的，在其提交申请前可以与管理当局共同探讨。在一个产品生命周期的任何时候（例如上市前、上市后）都可以被要求提交风险管理计划。2023/2/6四、资料的要求与上市申请其他资料一并提交，格式要求更新报告独立上交2023/2/6五、安全性特征描述对一个药品重要已识别风险、重要潜在风险以及其他重要的遗失（忽视）信息的综述。

应当告知任何可能使用该药品的公众，其可能遭受的风险和突出的安全性问题，并向公众保证，将在上市后进行相关的调查、研究，以真实还原其风险/效益状况。

2023/2/6五、安全性特征描述非临床临床（使用人群安全性数据的局限性

（上市后使用人群（非研究性质））

上市前未被列入研究范围的人群（上市后）不良事件/不良反应（对潜在风险的深入评价）

已确认和潜在相互作用（声明：将更深入研究）流行病学（附件A）药理学分类效应欧盟的其他要求--过量相关、可能造成传染源传播、因非法目的误用

、药品核准标示外使用、药品核准标示外使用于儿童

）2023/2/6五、安全性特征描述（总结）已识别（确认）风险

是指已发生的一个不良事件，现存证据能够充分地证明其与药品存在关联。

潜在风险

是指一个不良事件，存在某些证据，怀疑与药品存在关联性，但未被证实。

遗失（忽视）信息

是指那些在提交“风险管理计划”时仍未获得的可能与药品安全相关的信息，这些信息可以预示该药品一旦上市可能发生某些安全性问题。2023/2/6六、药物警戒计划以安全性特征描述为基础，并就已被确认的风险提供建议性措施（管理、技术）。药物警戒计划不能以当前的安全性信号监测系统的修补来替代。常规的药物警戒（没有特殊的问题需要关注）

额外的药物警戒开展和相关措施计划

主要针对重要的已确认、潜在风险或重要遗失信息，提出适当的控制措施。仅开展常规的药物警戒不足以规避所有安全性风险。

当MAA/MAHs对是否应该开展额外的其他药物警戒工作存在疑惑时，应当与管理当局（CA）进行沟通。2023/2/6六、药物警戒计划目的主要是：

①在一个较大规模或者不同人群中研究其发生率；②与对照药品进行发生率差异性的比较；③在不同剂量和暴露时间，其风险危害度的考量；④识别风险影响因素；⑤进行性关联性评价。

2023/2/6六、药物警戒计划安全性问题措施计划

安全性问题拟采取措施的目的具体措施措施的实施基础对安全性问题的监测和措施评估和报告的时间点针对每个安全性问题的控制措施要制定实施计划，并要在计划中予以陈述和声明

2023/2/6七、风险最小化措施及其所需条件评估应当对任何一个安全性命题进行评价，提出是否需要制定风险最小化方案。程度严重且性质特殊

风险最小化控制实施可以被叫停，其中最重要的一种情形是，该产品无法达到安全、有效的目的。

用药错误（命名、制剂形式、产品信息、使用说明、包装、装置）--在研发、上市前产品设计阶段2023/2/6八、风险最小化计划针对药品的每一个安全性问题所制定的，控制或减少其安全风险发生，以达到风险最小化目的的各种管理措施的详尽实施方案。常规和额外（非常规）

针对一个安全性问题，要达到风险最小化的目的，所制定的管理措施可以是一种，也可以是多种。2023/2/6九、风险最小化措施

对于具体产品的风险最小化措施给出十分精确的指导是十分困难的，几乎是不可能的因为针对不同产品的安全性问题是不同的，在制定风险最小化管理措施时，必须针对具体问题提出建议，而不能泛泛而谈。2023/2/6九、风险最小化措施风险沟通不但是风险管理非常重要的一个环节，而且也是风险最小化的一个非常重要举措。产品特征描述总结、患者信息手册、其它教育材料

针对不同目标人群，根据要达到的不同效果，其沟通内容的详细程度、文字的表达形式以及措辞等均应不同。

2023/2/6十、上市许可在上市申请过程中所提出的各种限制与条件，可以被作为风险最小化的具体举措。随着产品上市后的具体使用情况而被不断的补充、完善和修订。“法律状态”:使用范围（例如，只能在医院中使用）或者处方人的资质（例如，某一领域的专家）进行框定。对于处方药，仍然可以附加一些限制性要求，例如严格处方管理或特殊处方管理，对其处方类别加以控制。政府与企业双方提出2023/2/6十、上市许可一个药品获得上市许可，无论是销售还是使用，通常附带有各种强制性约束条件，包括只有达到什么条件才能够使用于患者。-----一个药品的“法律状态”。2023/2/6十一、确保风险最小化措施的有效实施精力、经费投入说明。弥补措施。措施有效性的评价。此举也同时有助于理解和认识所制定的具体措施对具体的安全性问题是否最适宜。2023/2/6十一、确保风险最小化措施的有效实施风险最小化的评估（无论任何时候）针对某一药品的相关研究会随着上市时间越来越多，整理汇总相关内容，建立数据库，将会对风险管理中发挥重要作用。如果将处方数据库与病人临床治疗结果进行深入链接，则针对“处方过程适宜性”的研究，可以被深化设计为减少风险性的研究。

2023/2/6十一、确保风险最小化措施的有效实施如果风险可以被直接度量，出于伦理和实际操作的考虑，许多前瞻比较性研究将不能再行开展。

采用比较的方法在干预和非干预之间进行研究是非常困难的。（e.g迟发、非常罕见）对于新上市药品，只有和已上市产品的历史数据进行对照，才能制定出风险最小化计划。

认为不可行，可以运用新的研究方法进行监测和评价。

2023/2/6十二、风险管理计划实施的总结针对每一个重要安全性问题开展工作的总结（表格）

安全性问题–-----措施s所有开展工作以及所取得成果的总结全面评估2023/2/6十二、风险管理计划实施的总结在提交研究结果时，应当制定一个时间表，并按照时间进度组织相关成果。对于时间进度的安排应当从以下方面进行考虑：什么时候可能监测到一个已被假设发生率、并在预置的可信区间内的不良反应。对发生率进行假设时，其对患者和公众的风险影响程度，一定应在可接受的范围内。什么时候是可能对一个与多种风险因素相关的不良反应进行充分、准确评价的最好时间点。2023/2/6十二、风险管理计划实施的总结什么时候可以开展相应的安全性研究，而且什么时候可以得到预期结果。

所建议的风险最小化措施应当与风险的严重性和危害程度相对匹配。针对最小化措施效力的评价应当尽早开始，而风险程度越高，对其控制措施效力的评价应当越频繁。

2023/2/6十三、风险管理计划更新材料的提交变更风险管理计划的内容应及时提交管理当局2023/2/6附件A：药品上市后安全性研究流行病学研究方法

研究设计主动监测（标志、集中、处方事件、登记）比较观察性研究

（横断面、队列、病例对照、其他新的）临床试验（大样本简洁试验largesimpletrial）其它研究（疾病发生率、药品应用研究）数据源2023/2/6附件B：风险最小化方法信息告知（额外的（非常规）教育资料）药品的法律地位药房的控制处方大小或正确性的控制知情同意及其他与病人相关限制性获得计划患者登记2023/2/6主要的风险最小化措施风险最小化措施修改说明书、提高标准、改进工艺信息告知、重点监测、宣传、培训、教育药房控制、处方大小或正确性控制患者知情同意、限制性获得计划召回、暂停、撤消沈阳药科大学工商管理学院2023/2/6药品质量风险管理的原则1-以科学为基础，