第12章杂环化合物

第十二章杂环化合物与生物碱Definition环中含有C以外的杂原子的有机环状化合物统称为杂环化合物。第一节杂环化合物杂环中非碳原子称为杂原子。1,4-二氧六环四氢吡咯环醚、内酯、环酐、内酰胺等杂环化合物性质上类似于脂肪族环状化合物。四氢呋喃

THF

杂环化合物在自然界分布很广，如叶绿素、血红素、花色素、核酸等。生物碱、维生素、抗生素中大多含有杂环，不少合成药物（磺胺、吡唑酮、呋喃类）、染料中也含有杂环。青霉素G注：本章重点讨论芳香性杂环化合物答案休克尔规则思考：如何确定杂环化合物具有芳香性？（1）按环的大小分五元环六元环（2）按环的数目分单环稠环一、杂环化合物的分类二、杂环化合物的命名（一）基本杂环的名称A、母杂环：杂环化合物的命名采用外文名的音译，用带“口”字的同音汉字表示。B、编号：从杂原子开始编号；有些稠杂母环有特定编号。1、五元杂环茂（环戊二烯）

呋喃(furan)

噻吩(thiophene)

吡咯(pyrrole)五元杂环中含两个或两个（至少含有一个氮原子）以上的杂原子的体系称唑(azole)编号按O,S,NH,N的顺序编号

咪唑(imidazole)

吡唑(pyrazole)

噻唑(thiazole)

噁唑(oxazole)

异噁唑(isooxazole)

2、六元杂环

吡啶

哌啶、六氢吡啶

哒嗪(pyridazine)

嘧啶(pyrimidine)

吡嗪(pyrazine)

哌嗪α--吡喃

γ--吡喃

α--吡喃酮

γ--吡喃酮3、稠杂环

茚吲哚(indole)

嘌呤(purine)

喹啉(quinoline)

异喹啉(isoquinoline)

芴（fluren)咔唑（carbazole)丫啶吩嗪吩噻嗪请务必熟练掌握以下16个杂环化合物！哒嗪嘧啶吡嗪异噁唑噁唑咪唑吡唑噻唑呋喃噻吩吡咯吡啶吲哚嘌呤喹啉异喹啉（二）取代杂环化合物的命名编号原则：①单杂环以杂原子为起点②两个及两个以上相同杂原子的杂环编号之和最小③不同杂原子，按照O,S,NH,N的顺序编号④稠杂环的编号按照相应的芳环母体（嘌呤特殊）命名步骤：①确定杂环母体名称②编号③取代基的名称连同位置编号以词头或词尾的形式加在杂环名前或后吡咯3-甲基α-甲醛呋喃杂环作取代基糠醛4-氨基吡啶4-氨基嘧啶4,6-二羟基嘧啶4-嘧啶甲酸5-硝基-2-呋喃甲醛N,N-二甲基-3-吡啶甲酰胺1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮7-溴-8-羟基喹啉-5-磺酸命名时，这些问题需要注意：①杂环含有最多数目的非累积双键时，常含互变异构体，饱和氢原子（“指示氢”或“标氢”）的位置不相同。常用位号加“H”作词头（斜体）表示标氢位置不同的异构体。1H-吡咯2H-吡咯α--吡喃γ--吡喃2H-吡喃4H-吡喃②杂环不含有最多数目的非累积双键时，多出的氢原子为外加氢，要指明外加氢的位置和数目。1H-吲哚3H-吲哚9H-嘌呤7H-嘌呤2,5-二氢吡咯四氢呋喃

THF③无特定名称的稠杂环命名：将两个单杂环合并在一起，在此基础上命名。

基本环附加环并呋喃苯命名步骤：①确定基本环和附加环（原则）②附加环用1,2,3······标注各原子③基本环用a,b,c·······表示各边原则(1)杂环为基本环（2）大环为基本环（3）N.O.S顺序（4）杂原子数多（5）杂原子种类多（6）编号小的噻吩并［3,2-b］吡咯数字编号要与基本环边的走向一致咪唑并［2,1-b］噻唑杂原子数目多为基本环杂原子种类多为基本环基本环稠合原子在附加环中的编号噻吩并［2,3-b］呋喃附加环稠边在基本环中边的编号按N,O,S,的顺序吡唑并［4,5-d］噁唑6H-9-甲基苯并［h］异喹啉5-苯基咪唑并［2,1-b］噻唑④取代稠杂环化合物的命名首先对环编号，确定取代基位置，原则与单环相似，共用杂原子编号，共用碳原子一般不编号，如需编号时，则根据其前面相连碳原子号X以Xa标示（如2a,3a)（一）结构与芳香性环上所有原子都采取sp2杂化；各原子以sp2轨道相互形成σ键；三种杂环均具有芳香性杂原子具有供电子作用，使杂环活化。三、五元杂环化合物亲电反应活性顺序：吡咯呋喃噻吩＞＞苯＞＞∴吡咯、呋喃和噻吩非常容易进行芳香亲电取代反应。稳定性顺序：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃吡咯、呋喃和噻吩都是无色液体。（沸点：131℃31℃84℃）（二）含一个杂原子的五元环状化合物的性质1、物理性质（1）酸碱性结构上属于仲胺，但碱性很弱？pKa~56.4101625微弱酸性pKa152、化学性质吡咯钾盐用来合成吡咯α-取代衍生物。

α-吡咯甲酸α-吡咯甲醛α-乙酰基吡咯α-甲基吡咯（2）亲电取代反应（呋喃、吡咯避免强酸下开环）亲电取代主要在α位①卤代吡咯活性最大，往往得到四取代物。

②

硝化

非质子硝化试剂:硝酸乙酰基酯③磺化

吡咯、呋喃对强质子酸不稳定。α-吡咯磺酸吡啶盐α-吡咯磺酸盐酸吡啶盐非质子磺化剂α-噻吩磺酸④F-C酰化反应

吡咯、呋喃、噻吩在温和催化剂下，可发生F-C反应；吡咯活性最大，直接酰化。2-乙酰基吡咯备注：F-C烷基化反应是多烷基化的混合物（3）催化加氢

四氢吡咯有机碱呋喃、吡咯、噻吩催化加氢后，失去芳香性，得到饱和的杂环化合物。四氢呋喃THF性质类似环醚重要溶剂四氢噻吩3、吡咯及其重要衍生物（1）性质无色液体，苯胺味，难溶于水，易溶于有机溶剂，易氧化，颜色变深，遇酸易聚合成树脂状。（2）重要衍生物---血红素、叶绿素血红素叶绿素A4、呋喃及其重要衍生-----糠醛α-呋喃甲醛无色液体，沸点162℃，在空气中易被氧化变黑。用途：优良溶剂；精炼石油，溶解含硫物质及环烷烃，脱除色素，溶解硝酸纤维，重要的化工原料，用于合成酚醛树脂及药物呋喃、吡咯具有明显的共轭二烯特征，可发生D-A反应。顺丁烯二酸酐呋喃的重要衍生物：（了解）

呋喃坦啶1-［（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基］氨基-2,4-咪唑烷二酮杀菌剂，主治泌尿系统感染呋喃丙胺N-异丙基-E-β-（5-硝基-2-呋喃基）丙烯酰胺抗日本血吸虫病呋塞米强利尿药；与降压药合用，增强降压作用2-氯-4-（2-呋喃甲氨基）-5-羧基苯磺酰胺（三）唑

含有两个杂原子（至少有一个是N原子）的五元杂环。

咪唑(imidazole)

吡唑(pyrazole)

噻唑(thiazole)

噁唑(oxazole)

异噁唑(isooxazole)

异噻唑(isothiazole)

唑的分子结构：碱性咪唑1.物理性质分子极性增加，熔沸点较高，水溶性增加(与水有氢键）2.化学性质（1）碱性唑类分子中2-位或3-位氮有孤对电子，呈碱性(2）亲电取代反应唑类分子中2-位或3-位氮有吸电子性，使环电子云密度降低,亲电反应比苯难.碱性：咪唑＞噻唑＞噁唑>>>亲电反应活性降低，对氧化剂、对酸不敏感.

4-硝基吡唑5-硝基咪唑1,2-二唑亲电取代位置思考:亲电取代反应发生在几号位?(3)互变异构现象3-甲基吡唑5-甲基吡唑3(5)-甲基吡唑4-甲基咪唑5-甲基咪唑4(5)-甲基咪唑3.吡唑及其重要衍生物吡唑无色针状晶体，熔点70℃嘧吡唑解热镇痛消炎药4-甲基-2-（3-甲基-5-甲氧基吡唑基）-6-甲氧基嘧啶安乃近（罗瓦尔精）解热镇痛药；抗风湿药1-苯基-2,3-二甲基-4-（甲基-甲磺酸钠氨基）-5-（2,5-二氢-1H）吡唑酮甲硝羟乙唑（甲硝唑）“灭滴灵”抗滴虫、阿米巴原虫药；治疗口腔溃疡2-甲基-1-（β-羟乙基）-5-硝基咪唑4.咪唑及其重要衍生物无色固体，熔点90℃组氨酸组胺（降血压）阿苯哒唑“肠虫清”广谱驱虫药［（5-（丙巯基）-1H-苯并咪唑-2-基）］氨基甲酸甲脂西咪替丁治疗十二指肠溃疡﹑胃溃疡﹑反流性食管炎﹑应激性溃疡5.噻唑及其重要衍生物无色液体，沸点117℃，与水互溶具有碱性。青霉素G阿莫西林β－内酰胺类抗生素硫胺素，治疗脚气病，神经炎，胃肠道疾病。法莫替丁吲哚(indole)

苯并吡咯

白色片状结晶，熔点52.5℃，有极臭的气味，但却可以作香料。咔唑亲电取代较容易，主要在杂环β位3-溴吲哚（四）五员稠杂环化合物重要的吲哚衍生物消炎痛－吲哚美辛镇静及降血压药物利血平RegistryNumber: 479-41-4靛玉红

从中药青黛（IndigoferatintcoraL）中分离出来的抗白血病的有效成分，为一双吲哚类抗肿瘤药物。抑制DNA聚合酶，影响DNA的聚合（一）吡啶四、六元杂环化合物1、结构与芳香性亲电取代反应活性：吡啶＜苯＜吡咯N上电子云密度大，有极性。π56π662、物理性质

无色有恶臭的液体，与水混溶，优良溶剂（可溶部分无机盐），药物合成原料。3、化学性质①N的碱性、亲核性与无机酸或路易斯酸成盐

非质子磺化试剂用于呋喃和吡咯的磺化α—甲基吡啶γ—甲基吡啶吡啶与叔胺相似，能与碘代烷作用得到季铵盐

碘化-N–甲基吡啶②亲电取代反应

结论：进行芳香亲电取代反应比较困难。原因：（1）N的吸电子性，类似于-NO2（2）碱性，与酸性物质结合成强吸电子性的铵盐

3-溴吡啶3-硝基吡啶3-吡啶磺酸吡啶环上电子云出现的几率密度2-氨基-5-溴吡啶2,6-二甲基-3-硝基吡啶齐齐巴宾反应此处离去基团为H-③亲核取代反应---易（α和γ位）γ-苯乙烯基吡啶2-(β-羟乙基)吡啶侧链α-H----吡啶吸电子效应，酸性增强，易于羰基化合物脱水缩合④氧化还原反应

4-吡啶甲酸3-吡啶甲酸(烟酸）哌啶（缺电子的环易被还原）（吡啶比苯环稳定）吡啶与30%的H2O2和HAc作用，可发生类似叔胺的氧化反应，生成N-氧化物N－氧化吡啶4、重要的吡啶衍生物（2）异烟肼---抗结核药烟酸烟酰胺（1)维生素PP---烟酸和烟酰胺（3)VB6族吡哆醇吡哆醛吡哆胺治疗妊娠呕吐、放射性呕吐等（二）嘧啶

哒嗪(pyridazine)

嘧啶(pyrimidine)

吡嗪(pyrazine)二氮嗪无色结晶，熔点22℃，易溶于水。碱性比吡啶弱；

亲电取代更困难；亲核取代更容易。1、结构①一元碱②亲电取代---难（需活化基团）③亲核取代--易（主要在2,4,6-位上）2、性质3、重要的嘧啶衍生物核酸的三个碱基胞嘧啶C2-氧-4-氨基嘧啶尿嘧啶U2,4-二氧嘧啶胸腺嘧啶T5-甲基-2,4-二氧嘧啶VB1硫胺素磺胺嘧啶SD甲氧苄氨嘧啶（磺胺增效剂）5-（3,4,5-三甲氧基苄基）-2,4-二氨基嘧啶氟尿嘧啶鲁米那抗癌药安眠药1、喹啉和异喹啉

喹啉(quinoline)

异喹啉(isoquinoline)

无色恶臭油状液体，水溶性很小，高沸点溶剂，碱性比吡啶稍弱。化学性质类似于吡啶及α-硝基萘。①亲电取代反应异环取代----5位和8位

钝化（三）六元稠杂环化合物?②亲核取代反应

主要在2,4位③侧链α-H反应

喹啉和异喹啉类似于吡啶，在喹啉2,4位侧链及异喹啉1位侧链上有活泼H，可进行缩合和亲核取代反应。④氧化及还原反应

重要的喹啉衍生物－－－－－双碘喹啉治疗阿米巴痢疾磷酸伯氨喹抗疟疾药奎宁（金鸡钠碱）2、嘌