抗菌药的联合应用

联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有0-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。（一） 抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%〜70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%〜10%,繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。（二） 联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：混合感染。2.严重感染。3.感染部位为一般抗菌药物不易透入者。4.抑制水解酶的菌种感染。5.为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。（三） 常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头抱噻吩、头抱毗啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；头抱噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低，氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙类加头抱菌素（头抱唑啉、头抱呋肟等），0-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其它氨基糖甙类抗生素）效果很好。（四）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的0-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与0-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头抱菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶硷、耐火酸氢钠等）配伍。青霉素类与头抱菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5〜1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头抱菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。在治疗感染性疾病时，为了增抗生素的疗效，缩短病程，减少细菌耐药性的产生，我们常常把两种或两种以上的抗生素联合起来使用，叫做'抗生素的联合用药”。现代临床药理学认为，联合使用抗生素可能出现以下四种情况：一、增强作用：两种抗生素联用时的效果大于它们单独使用时的效果之和；二、相加作用：它们联用时的效果等于单用两种抗生素效果之和；三、无关作用：两种抗生素联用的效果，仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果；四、拮抗作用：两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。我们联合使用抗生素的目的是为了增强疗效，缩短病程，如果联合使用抗生素后得到的是无关作用或者是拮抗作用，这不仅降低疗效，不利于缩短病程和加快病愈，而且还会增加不良反应的发生率。临床实践证明，两种杀菌性抗生素联合使用时，其产生增强或协同作用的机会较多，比如常见的青霉素联用庆大霉素，这两种抗生素联合使用后之所以表现为增强作用，主要是因为青霉素抑制了敏感细菌繁殖期的细胞壁合成，而庆大霉素则抑制了敏感细菌静止期的蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡；两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用，比如红霉素联用氯霉素，红霉素联用四环素，或四环素联用氯霉素等，这些快速性抑菌性抗生素联合使用后之所以表现为相加作用，主要是因为它们均是通过抑制敏感细菌的蛋白质合成而起作用的，作用途径相同；而杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，一般多表现为无关作用或拮抗作用，比如青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等，这是因为青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素则是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，如果把它们与青霉素联用，则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，而青霉素也无形中削减了红霉素、四环素和氯霉素的抑菌能力。有临床药学工作者统计过，联合使用抗生素约60%〜70%的情况下都表现为无关作用或相加作用；约20%〜25%的情况下表现为增强作用；约10%〜15%的情况下表现为相互拮抗作用。在临床中使用抗生素治疗感染性疾病时，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，尽量不要使用第二种和第三种，只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染、或估计使用一种抗生素难以控制感染时，才考虑联合使用相应的抗生素。抗菌药物是临床应用范围广，品种繁多的一大类药物，抗菌药物的合理应用体现在选择的药物品种、剂量、用药时间、给药途径、疗程是否与患者的感染状况及其生理、病理状态相适宜，目的是有效控制感染，同时防止人体内菌群失调，减少患者药物不良反应与细菌耐药性的产生。因此，要求医院要有严格的管理措施促进和保证抗菌药物的合理应用，临床医生使用抗菌药物要严格掌握适应症并遵循安全、有效、经济的原则。一、抗菌药物使用基本原则与要求（一） 抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用（个别也可局部应用）的各种抗生素以及喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑类、硝基呋喃类等化学合成药。抗菌药物用于细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染性疾病，非上述感染原则上不用抗菌药物。（二） 力争在使用抗菌药物治疗前，正确采集标本，及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。未获结果前或病情不允许耽误的情况下，可根据临床诊断针对最可能的病原菌，进行经验治疗（附表1）。一旦获得感染病原培养结果，则应根据该病原菌的固有耐药性与获得性耐药特点以及药敏试验结果、临床用药效果等调整用药方案，进行目标治疗（三） 感染性疾病的经验治疗直接关系到患者的治疗效果与预后，因此十分重要，需认真对待。在经验治疗前应尽快判断感染性质，对轻型的社区获得性感染，或初治患者可选用一般抗菌药物。对医院感染或严重感染、难治性感染应根据临床表现及感染部位，推断可能的病原菌及其耐药状况，选用覆盖面广、抗菌活性强及安全性好的杀菌剂，可以联合用药。对导致脏器功能不全、危及生命的感染所应用的抗菌药物应覆盖可能的致病菌。（四） 培养与药敏试验结果必须结合临床表现评价其意义。根据临床用药效果，尽快确定致病菌及其耐药状况，以便有针对性地选用作用强的敏感抗菌药。无感染表现的阳性培养结果一般无临床意义，应排除污染菌、正常菌群和寄殖菌的可能（五） 临床医生在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应和给药剂量、用法，制订个体化的给药方案。限制无指征的抗菌药物使用，非感染性疾病和病毒性感染者原则上不得使用抗菌药物。选用药物应以同疗效药物中的窄谱、价廉的药物为先。力求选用对病原菌作用强，在感染部位浓度高的品种，此外要综合考虑以下因素：1.患者的疾病状况：疾病、病情严重程度、机体生理、病理、免疫功能状态等。药物的有效性：包括抗菌药物的抗菌谱，抗菌活性、药代动力学特点吸收、分布、代谢与排泄，如半衰期、血药浓度、组织浓度、细胞内浓度等），药效学特点及不良反应等。本地区、医疗机构、病区细菌耐药状况：选用病原菌敏感的抗菌药物。给药途径：应根据感染的严重程度及药代动力学特点决定给药途径，轻症感染尽量选用生物利用度高的口服制剂。有多种药物可供选用时，应以窄谱、不良反应少、价廉者优先。其它：药物的相互作用、供应等。（六） 抗菌药物的更换：一般感染患者用药72小时（重症感染48小时）后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。（七） 疗程：一般感染待症状、体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药2—3天，特殊感染按特定疗程执行。（八） 抗菌药物治疗的同时不可忽视必要的综合治疗，不过分依赖抗菌药物。有局部病灶者需同时进行局部引流等治疗。（九） 尽量避免皮肤粘膜局部用药，以防对临床常用药物耐药的菌株产生。若局部感染较轻，或感染较重但全身用药在局部感染灶难以达到有效浓度时，可考虑局部选用如下外用制剂：呋喃西林、新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银、莫匹罗星、磺胺醋酰钠等。不允许擅自将全身用制剂在局部使用，包括抗菌药物的呼吸道吸人给药。（十）加强对抗菌药物使用中的不良反应监测，及时发现不良反应并妥善处置，认真执行药品不良反应报告制度。疗程中对已知或发生率高的不良反应进行临床监测，并采取必要的防治措施。必须使用某些不良反应明显的抗菌药物时，尤其是老年、婴幼儿及肾功能减退等患者应进行治疗药物浓度监测，提高用药的安全性和疗效。对较长时间使用抗菌药物的患者，要严密监测菌群失调、二重感染，特别是深部真菌感染。（十一）对病情复杂的难治性感染病例，应组织有关专业人员进行会诊，制定给药方案，提高治疗效果。制定抗菌药物治疗方案时应注重药物的成本一效果比。二、医院对临床抗菌药物使用的管理（一） 各医疗机构应将临床抗菌药物应用的管理纳入医院医疗质量管理和综合目标考核中，要有具体的管理办法并有保证实施的监督措施。（二） 各级医疗机构应在医疗质量管理委员会内成立'合理使用抗菌药物专家咨询小组”，由主管业务院长、医院感染管理科、医务科、临床抗感染专家、临床微生物医师及临床药师组成。该小组的职责和任务为：根据医院内抗菌药物管理的目标、任务和要求，制定具体工作计划并组织实施与监督；根据医院等级及本院院内感染病原微生物药敏谱等情况，以本指导方案为基础制订本院抗菌药物使用管理实施细则；汇同药师和临床微生物医师定期下病房检查，调查和分析全院抗菌药物使用合理性，督促临床人员严格执行抗感染药物应用的管理制度和应用原则，对存在问题及时提出改进措施；定期统计分析全院及各科室的抗菌药物使用率、用量等，随时掌握任何异常使用情况；对于三级以上医院要会同医院感染管理科和微生物科（室）定期公布全院及某些重点科室（如ICU、血液科、呼吸科等）的常见病原菌分部及耐药情况，提出临床经验用药方案；定期组织医务人员进行临床微生物学、抗菌药物合理使用、抗菌药物滥用与医院感染的相关性等知识的宣教，提高全院抗菌药物合理使用水平；组织评价各类抗菌药物的不良反应，淘汰疗效较差和不良反应严重的抗菌药物。（三） 实行抗菌药物分线使用并有计划地对同代药物轮换使用。（四） 对广谱抗菌药物及（去甲）万古霉素等的使用应实施严格审批制度，对某些价格昂贵、毒性大或较易导致严重耐药性的品种须高级职称医生或科室主任开具医嘱。万古霉素应用指征：①多重耐药菌MRSA、MRCNS、肠球菌等革兰阳性球菌感染；②其他药物治疗无效的耐药革兰阳性球菌感染；③分泌物涂片葡萄球菌阳性的重症感染的初始用药；④口服给药用于甲硝唑治疗失败的或严重的艰难梭菌感染（伪膜性肠炎）；⑤可能有高耐药性的MRSA、MRCNS感染的外科移植及人工植入物手术的预防性使用。（五） 预防用药仅适用于外科围手术期及符合预防用药指征的非手术病人。如不属于外科围手术期用药，主管医生应填写“外科非围术期抗菌药物使用申请表'，由主任医生或科主任审批后使用，特殊情况时须报请医院“合理使用抗菌药物专家咨询小组”审批后方可使用。审批表留作病历档案，“合理使用抗菌药物专家咨询小组”须定期抽查复核。（六） 门诊处方抗菌药以单用为主，原则上不超过三天量，最多不超过7日（抗结核药物除外）。严格控制多药联用，对多药联用应制定相应的管理措施。（七） 对使用、更改、停用抗菌药物均要求在病历上有详细的分析记录，并纳入病历质量考核。（八） 二级医院以上医疗机构必须建立相应的微生物培养、鉴定与药敏试验系统。细菌的分离、鉴定及药敏试验按卫生部临检要求进行质量控制。三级医院应开展重要耐药菌如耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VISA及VRSA）。耐万古霉素肠球菌（VRE）的监测。有条件时应开展革兰阴性杆菌超广谱p一内酰胺酶（ESBLs）等检测。（九） 提倡使用或更改抗菌药物前采集标本作病原学检查，力求做到有样必采，住院病人有样可采送检率力争达到60%以上。对有样不采者应制订相应处罚措施。（十）医院药房应建立各类抗菌药物的出入及消耗登记制度，对某些价格昂贵和不良反应较大的抗菌药物实行限制性应用，发现有明显药商违规行为的品种，上报“合理使用抗菌药物专家咨询小组”进行查处，必要时予以停用。（十一）医院应实行奖罚制度，与科室、个人挂钩，奖惩分明。医务科、感染管理科、药剂科等参与考核管理。住院病人抗菌药物使用率，三级医院力争控制在65%以下，二级医院力争控制在50%以下。三、抗菌药物的分级管理原则（一） 抗菌药物分级原则第一线药物：抗菌谱相对较窄、疗效肯定、不良反应小、价格低廉、货源充足的抗菌药物，依临床需要使用。第二线药物：抗菌谱较广、疗效好但不良反应较明显或价格较贵的药物，例如第三代头抱菌素等，应控制使用。第三线药物：疗效独特但毒性较大、价格昂贵、新研制上市的抗菌药物以及一旦发生耐药即会产生严重后果的品种，例如万古霉素、第四代头抱菌素、碳青霉烯类、两性霉素B、恶唑烷酮类等，应严格控制使用。（二） 抗菌药物分级使用管理根据患者病情需要，按临床治疗用药方案需要二线药物治疗时，有药敏结果证实；若无，应由高级职称医师签名，无高级职称医师的科室须由科室主任签名或有感染专科医生会诊记录。根据患者病情需要，按临床治疗用药方案需要三线药物治疗时，应由具有高级职称的科主任签名或有感染专科医生会诊记录，或有全院疑难病例讨论意见，或报“合理使用抗菌药物专家咨询小组”批准下列情况可直接使用一线以上药物进行治疗，但若培养及药敏证实第一线药物有效时应尽可能改为第一线药物。感染病情严重者如：①败血症、脓毒血痼Sepsis)等血行感染，或有休克、呼吸衰竭、DIC等合并症；②中枢神经系统感染；③脏器穿孔引起的急性腹膜炎、急性盆腔炎等；④感染性心内膜炎、化脓性心包炎等；⑤严重的肺炎、骨关节感染、肝胆系统感染、蜂窝组织炎等；⑥重度烧伤、严重复合伤、多发伤及合并重症感染者；⑦有混合感染可能的患者免疫功能低下患者发生感染时，包括：①接受免疫抑制剂治疗；②接受抗肿瘤化学疗法;③接受大剂量肾上腺皮质激素治疗者；④血WBC<1X109/L或中性粒细胞<0.5X109/L；⑤脾切除后不明原因的发热者；⑥艾滋病；⑦先天性免疫功能缺陷者；⑧老年患者。病原菌只对二线或三线抗菌药物敏感的感染。四、抗菌药物预防性使用原则抗菌药物的预防性应用，包括内科系统非手术预防用药和外科围手术期预防应用抗菌药物，需充分考虑感染发生的可能性、预防用药的效果、耐药菌的产生、二重感染的发生、药物不良反应、药物价格以及患者的易感性等多种因素，再决定是否应用。要规范用药品种与给药方案，不应随意选用广谱抗菌药或某些新品种以及耐药后果严重的药物作为预防用药。非手术感染的预防用药是指尚未感染的非手术患者预防使用抗菌药物；应有相当或一定效果，如果不用药发生感染后果严重者抗菌药物不能长期预防一切可能发生的感染，只能在特定的应激状态或针对某些专门的病原菌进行短期有效的预防已明确为病毒感染者不应预防性使用抗菌药物通常针对一种或二种可能细菌的感染进行预防用药，不能盲目地选用广谱抗菌药，或多种药物联用预防多种细菌多部位感染。一旦疑有感染存在，应送有关标本作病原学检查，并应尽快开始经验性治疗，病原学诊断明确后则应根据该病原菌的耐药特点和药敏试验结果调整用药方案，进行目标治疗。常见非手术感染的预防用药指征及方法外科围手术期预防应用抗菌药物适应证：应用抗菌药物预防外科防手术部位感染(SSl)作用是肯定的，但并非所有手术都需要。一般的I类即清洁切口，应注意严格的无菌技术及细致的手术操作，大多无需使用抗生素。预防应用抗菌药物的具体适应证有II类(清洁一污染)切口及部分III类(污染)切口手术，主要是进入消化道(从口咽部开始)、呼吸道、女性生殖道等的手术；使用人工材料或人工装置的手术，如心脏人工瓣膜置换术、人工血管移植术、人工关节置换术等；清洁大手术，手术时间长、创伤较大，或一旦发生感染后果严重者，如开颅手术、心脏和大血管手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术等；病人有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下、营养不良等此外，经检测认定在病区内某种病原菌所致SSI发病率异常增高时，除追究原因外应针对性预防用药。已有严重污染的多数m类（污染）切口及w类（污秽一感染）切口手术（如开放创伤、消化道穿孔等），应在手术前即开始治疗性应用抗菌药物，术中及术后继续应用，不列为预防性应用。围手术期预防用药方法围手术期用药必须根据各类手术术中污染程度、手术创伤程度、最易引起手术部位感染（SSl）的病原菌、手术持续时间等因素，合理使用抗菌药物（1） 给药方法：术前半小时（通常在麻醉诱导期）使用抗菌药物一次，静脉推注或快速滴注（20-30min内滴完），以保证在发生污染前血清和组织中的抗生素达到有效药物浓度（＞MIC90），如手术超过4小时，术中追加一次（长半衰期抗生素头抱曲松不需追加剂量）。术后可不再使用或仅使用24—72小时，原则上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步降低SSI发生率。（2） 预防用抗生素的选择：根据各种手术发生SSI的常见病原菌、手术切口类别、病人有无易感因素等综合考虑。原则上应选择相对广谱、杀菌、价廉、安全性高的药物，尽可能避免多药联合使用。通常选择头抱菌素，以第一、二代头抱为主，个别情况下可选用头抱曲松等第三代头抱，避免选用超广谱抗菌药物及喹诺酮类药物。围术期抗菌药物预防性应用的注意事项（1） 必须重视无菌技术，不能期望以预防使用抗菌药物替代严格的无菌操作。做好消毒隔离、患者营养支持、环境消毒等。（2） 严格控制术前预防用药：术前预防用药原则上仅适用于术前有感染病灶的手术病人及结直肠术前肠道准备。术前肠道准备应选择口服吸收少、肠道内药物浓度高、受肠内容物影响小、对致病菌及易移位的革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌等有较强杀菌作用，同时对肠道微生态影响较小的药物，如新霉素、红霉素和制霉菌素等。五、 细菌性感染经验治疗选药方案（一） 经验治疗选药原则临床医生须熟悉和掌握常用抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、药物动力学特性、不良反应等，了解本地区、本单位重要病原菌对抗菌药物的耐药水平，进行个性化给药。经验治疗不能忽视病原学诊断：在开始抗菌药物治疗前应力争采集标本送病原学检查，以提高检出率，为经验用药提供科学依据。一旦获得病原学检查结果，应及时有针对性地调整用药方案。确定感染性质：轻型的社区获得性感染或初治病人可选用一般抗菌药物，而医院耐药菌株或严重感染、难治性感染应评价感染病原菌的耐药性及其治疗效果，选用针对性强、抗菌活性高的抗菌药物剂。有局部病灶者需作局部引流或病灶清除。（二） 临床常见感染性疾病经验治疗选用药物参考表1。六、 抗菌药物的联合用药原则（一）严格掌握联合用药的原则和指征，以期达到提高疗效、减少患者不良反应、减少细菌耐药性产生。（二）联合应用一般为两种或两种以上的抗菌药物联合应用，特殊情况下要加抗真菌药。常采用繁殖期杀菌剂（p一内酰胺类、磷霉素、万古霉素等）与静止期杀菌剂（氨基糖苷类等）联合或p一内酰胺类与p一内酰胺酶抑制剂联合，以获协同抗菌作用。联合用药适用于下列情况：病原体不明的严重感染。单一药物不能有效控制的混合感染。单一药物不能有效控制的严重感染。单一药物不能有效控制的耐药菌株感染，特别是医院感染。联合用药的协同作用可使单一抗菌药物剂量减小，因而减少不良反应。需长期用药并防止细菌产生耐药性，如结核病，强化期治疗时应采用四联、三联，巩固期以二联为宜。七、特殊情况下抗菌药物使用注意事项肾功能不全患者选择抗菌药物时的注意事项肾功能不全患者选择抗菌药物时除考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑：抗菌药物对肾脏毒性的大小，患者肾功能损害程度，肾功能减退对抗菌药物药代动力学的影响，血液透析及腹膜透析对药物清除的影响等。肾功能不全患者抗菌药物选择，给药剂量、给药间隔时间的调整肾功能不全患者抗菌药物品种选择见表7。此外，也可按估计法调整剂量。估计法：若抗菌药物绝大部分通过肾脏清除，其维持剂量可通过下表进行估算。肾功能减退时抗菌药物给药剂量的估计肾功能试验正常轻度损害中度损害重度损害肌酐清除率(ml/min)>90>5010—50<10给药剂量正常剂量1/10〜1/51/2〜2/3正常量1/5〜1/2正常量1/10~1/5正常量肾功能损害的程度以内生肌酐清除率最具参考价值，并可根据内生肌酐清除率调整给药剂量及给药时间间隔。内生肌酐清除率可直接测定或通过患者血肌酐值按下述公式计算：成年男性内生肌酐清除率(m1/min)=(140-年龄)x标准体重(kg)/(72x血肌酐浓度成年女性内生肌酐清除率(ml/min)=(140-年龄)x标准体重(kg)/(85x血肌酐浓度)必须选用某些不良反应明显的品种时，有条件者应作血药浓度监测。肝功能不全患者选用抗菌药物时的注意事项肝功能不全患者选用抗菌药物时除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物发生毒性反应的可能性，肝功能减退对该类药物药代动力学的影响等。但目前还难以根据肝功能试验的结果对抗菌药物的给药剂量与方案作出较为准确的调整。（三） 新生儿患者选用抗菌药物时的注意事项新生儿患者选用抗菌药物时除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑新生儿迅速变化的病理生理状态，新生儿抗菌药物药代动力学特点，如肝脏代谢功能、肾脏排泄功能尚未充分发育完全、药物表观分布容积与成人的差异等，以及抗菌药物对新生儿生长发育的影响等。新生儿不宜肌内注射（四） 妊娠期使用抗菌药物的注意事项妊娠期选择抗菌药物时除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑药物对胎儿的影响、妊娠期妇女药代动力学变化等因素。妊娠期使用抗菌药物应注意：避免不必要的用药，选择其风险/效果之比最小的药物。在必须用药时，要告知患者对继续妊娠可能引起的风险。（五） 哺乳期妇女使用抗菌药物时的注意事项必须使用抗菌药物时，须使用最安全的药物，并调整用药与哺乳时间，如哺乳结束后立即用药，或在婴儿较长睡眠前用药，可使婴儿可能接触药物的量降至最低。（六） 老年人使用抗菌药物时的注意事项老年人的生理病理状态与青壮年人不同，如组织器官萎缩、生理功能减退、重要脏器功能储备降低、往往患有多种原发疾病等，自身生理调节能力下降，对疾病及药物的耐受能力降低。老年人易患感染性疾病，尤其是严重的细菌性感染，且临床表现往往不典型，病情变化较快，并发症较多，易引起多器官功能衰竭，药物疗效较年轻人差，病死率高。抗菌药物在老年人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程均可发生变化，其中以药物排泄过程的影响最大。老年人的肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管分泌功能下降，明显地影响药物自肾脏的排泄，使药物血浆浓度增高，延缓药物自体内的消除，从而使老年人更容易发生药物不良反应，甚至加重病情或导致药源性疾病的发生。因此，老年人使用抗菌药物时，必须根据感染程度、细菌培养和药敏试验结果以及药品不良反应等具体情况，结合老年人的生理特点合理使用抗菌药物，尽量使用不良反应小的杀菌药物，并依据肾功能（内生肌酐清除率）调整用药剂量及给药间隔时间，以达到安全、有效的使用抗菌药物。肝功能不全患者抗菌药物应用：可使用正常剂量的抗菌药青霉素G、头抱唑啉、头抱他定、亚胺培南、氨基糖苷类、环丙沙星、万古霉素、（去甲）万古霉素、美洛培南慎用或需减量使用的抗菌药苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、头抱噻肟、头抱哌酮、头抱曲松、林可霉素、克林霉素，大环内酯类（除酯化物），氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、氟胞嘧啶，氨曲南、诺氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、氟康唑、伊曲康唑、甲硝唑，替卡西林/克拉维酸.异烟肼、磺胺药避免选用的抗菌药氨苄西林酯化物，大环内酯类酯化物、利福平、氯霉素、酮康唑、昧康唑、两性霉郭、四环素类各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择：（参考《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》，中华外科杂志2003年41卷第7期刊登）手术最可能的病原菌预防用药选择心脏手术：金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定；头抱呋辛神经外科手术金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定；头抱曲松血管外科手术金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定乳房手术金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定头颈外科手术金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定经口咽部粘膜切口的大手术金黄色葡萄球菌，链球菌，甲咽部厌氧菌（如消化链球菌）头抱唑啉（或头抱拉定）十甲硝唑腹外疝外科金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定应用植入物或假体的手术金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌头抱唑啉或头抱拉定；头抱呋辛矫形外科手术（包括用螺钉、钢板、金属关节置换）金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，革兰阴性杆菌头抱拉定或头抱唑啉；头抱呋辛胸外科手术（食管、肺）金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌，肺炎链球菌，革兰阴性杆菌头抱唑啉或头抱拉定；头抱呋辛；头抱曲松胃十二指肠手术革兰阴性杆菌，链球菌，口咽部厌氧菌（如消化链球菌）头抱呋辛；头抱美唑胆道手术革兰阴性杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）头抱曲松或头抱哌酮；头抱呋辛阑尾手术革兰阴性杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）头抱呋辛或头抱噻肟；+甲硝唑结、直肠手术革兰阴性杆菌，厌氧菌（如脆弱类杆菌）头抱曲松或头抱呋辛或头抱噻肟；+甲硝唑泌尿外科手术革兰阴性杆菌头抱唑啉或头抱呋辛妇产科手术革兰阴性杆菌，肠球菌，B族链球菌，厌氧菌头抱呋辛或头抱曲松或头抱噻肟；+甲硝唑滥用抗菌药导致的严重后果，已逐渐被人们所认识。但是儿童使用抗菌药的特殊性却容易被忽视，有的家长错误地把儿童用药看成是成人用药的缩影，造成儿童用药成人化，以致滥用抗菌药给孩子带来不良反应。许多抗菌药是通过肝脏代谢、通过肾脏排泄的，儿童处于生长发育阶段，肝、肾功能发育还不成熟，代谢功能不健全，特别容易被部分抗菌药的毒副作用所伤害。同时，滥用抗菌药很容易破坏儿童体内的正常菌群，降低机体抵抗力，导致二重感染（即抗菌药在杀灭病菌的同时也杀灭体内的正常微生物，导致患者真菌感染，如鹅口疮、肠炎等）。儿童对抗菌药极为敏感，不仅包括注射药品、口服药品，而且包括局部外用软膏、滴眼剂等。儿童应当慎用或禁用抗菌药主要有：四环素类抗生素如四环素、土霉素、多西环素等，8岁以下儿童禁用。此类药物能与新生成牙齿中的钙结合形成黄色结合物沉着，逐渐变成无荧光的棕色沉着，导致牙釉质发育不良，俗称“四环素牙”。此类药物还能与骨中的钙结合抑制婴儿的骨骼生长。喹诺酮类抗生素如诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、氧氟沙星等，12岁以下的儿童禁用。12岁以前，人体骨骼的骨骺软骨细胞不断增殖、肥大、钙化，使儿童不断长高。而此类药物可使儿童骨骺软骨细胞提前骨化，不仅影响儿童长高，还易引起负重骨关节组织的损伤。氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、链霉素等，儿童慎用。此类药物对儿童的不良反应是耳毒性和肾毒性。耳毒性一方面损害内耳的运动平衡系统，患者表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调；另一方面损害内耳的听神经系统，表现为听力减退、迟发性和永久性耳聋。肾毒性是由于此类药物与肾组织亲和力极高，从而引起患者肾组织肿胀，出现蛋白尿、管型尿、血尿、甚至肾脏急性坏死。氯霉素早产儿（妊娠32〜37周之间出生）和新生儿（出生后4周内）禁用，儿童慎用。此药易引起早产儿和新生儿循环系统衰竭，表现为呕吐、腹胀、腹泻、休克、虚脱、皮肤呈灰紫色，甚至死亡，称为'灰婴综合征”。此药还可抑制骨髓，导致儿童发生不可逆性再生障碍性贫血。第一代头抱菌素如头抱噻吩（先锋霉素I）、头抱噻啶（先锋霉素II）、头抱氨苄（先锋霉素IV）、头抱拉啶（先锋霉素VI），儿童谨慎大剂量使用。此类药物对肾脏有一定的毒性，可引起患者血尿、肾组织坏死，与氨基糖苷类抗生素或强利尿剂合用时毒性增加。磺胺类药物如磺胺嘧啶、增效联磺等，早产儿和新生儿慎用。此类药物与人体血液中的胆红素“竞争”血浆蛋白，使胆红素游离，引起早产儿和新生儿黄疸、粒细胞减少等。痢特灵新生儿慎用。此药可引起新生儿溶血性贫血。儿童抗感染较适宜使用的抗菌药为青霉素类、红霉素类、第二、三代头抱菌素类药物，急症期使用的时间一般不超过5天，使用剂量必须严格按照儿童剂量计算，并注意观察药物是否有过敏等不良反应。同时，孕妇和哺乳期妇女也应该避免使用儿童慎用和禁用的抗菌药物，以免这些药物通过母体或母乳影响胎儿或婴儿的生长发育不同部位感染的抗生素应用:handshake抗生素的选择应该根据细菌培养和药敏试验的结果，但由于时间及条件的限制，医生在开始治疗的第一时间就根据试验的结果是不现实的。这就要求医生根据感染的部位经验性选择药物。本文对不同部位感染如何选择抗生素做一简要介绍。呼吸系统感染时抗生素的选用上呼吸道感染上呼吸道感染是一个统称，包括普通感冒、急性鼻窦炎、扁桃体咽炎、喉炎、咽炎。其病原体90%以上为病毒，常见的有鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等。细菌只占10%左右。此类病人临床上多数表现为血象不高，病程较短（通常为1周）。治疗以休息、多饮水及对症为主不必使用抗生素。如果症状持续7〜10天没有改善，并出现发热、白细胞升高,或发生化脓性或非化脓性并发症（风湿病、肾小球肾炎）时可使用抗生素。抗生素首选青霉素族（青霉素G、阿莫西林），也可选用一、二代头抱及大环内酯类药物。一般抗生素的疗程为5〜7天，伴有风湿病、肾小球肾炎者10〜14天。若有严重化脓性并发症者抗生素疗程可视病情延长。下呼吸道感染是最常见的感染性疾病。包括急慢性支气管炎、肺部感染等。其病原体有细菌（常见的有革兰氏阳性球菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌;革兰氏阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌厌氧杆菌，如棒状杆菌、梭形杆菌等）、病毒、真菌、原虫、支原体、衣原体等。成人细菌感染率为80%，儿童为70%。在免疫抑制状态、老年、大量使用激素、抗生素等情况下真菌性感染的比例明显升高。目前医学界公认院外获得性下呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为主（主要为肺炎球菌），其次为革兰氏阴性杆菌（最常见的为肺炎克雷伯杆菌）。院内获得性感染约60%为革兰氏阴性杆菌，其中最多的是绿脓杆菌。院外下呼吸道感染以往治疗以青霉素为首选，但近年来细菌的耐药性有了较大的变化。如肺炎球菌对苯唑西林、氨苄西林耐药率达50%，对红霉素及克林霉素耐药率达50%〜70%。金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌对青霉素的耐药率达97%以上,对红霉素及克林霉素耐药率达70%左右，对万古霉素耐药的葡萄菌国外亦有报道。但对复方新诺明和喹诺酮类耐药率低，特别是新一代喹诺酮类药物。故复方新诺明和喹诺酮类合用常常可以获得理想的疗效。院内下呼吸道感染治疗首选氨苄青霉素、羟氨苄青霉素或二代头抱菌素。合并厌氧菌感染时可加用甲硝唑或克林霉素。根据血药浓度与效应关系，抗菌作用随着血药浓度的增加而提高，分次给药可使总有效时间增加。P-内酰胺类抗生素主张分次给药。对于轻、中度感染可口服给药，对于严重下呼吸道感染或合并其他疾病的患者主张静脉给药，并可联合使用抗生素,一般二联即可达满意效果。下面简述几种呼吸系统常用抗生素的作用及机制：喹诺酮类抗生素是近年来治疗下呼吸道感染的重要药物。其具有组织浓度高、最低抑菌浓度低等特点。该药在支气管黏膜中的浓度比血液中高2倍，在肺泡上皮中比血液中高2〜3倍，在肺泡巨噬细胞中比血液中高9〜15倍。0-内酰胺类抗生素在治疗呼吸道感染中应用最为广泛。主要包括青霉素族、头抱菌素族及非典型0-内酰胺类抗生素。0-内酰胺类抗生素与0-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）合用可明显增加抗菌活性并减少耐药菌株的产生。泰能、特美汀、马斯平对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧杆菌均有强效杀菌活性。大环内酯类抗生素最常用于治疗院外细菌性呼吸道感染，对革兰氏阳性球菌（肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）有强大的抗菌活性，对革兰氏阴性杆菌（如流感嗜血杆菌）及梭形杆菌以外的各种厌氧菌均有抗菌活性，并对不典型肺炎（支原体、衣原体、军团菌）有肯定疗效。其新一代药物（如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素）对胃酸稳定，生物利用度高,组织细胞浓度及血药浓度高维持持久不良反应少。氨基糖苷类抗生素对革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性，其主要不良反应为耳毒性、肾毒性。不良反应与血药浓度密切相关。此类抗生素有很长的抗生素后续效应。这一现象呈浓度与时间依赖性,故主张短疗程、大剂量、每日1次的治疗方案。此类药物通过细胞摄取进入细胞内，速度缓慢,局部用药能保持良好的浓度。消化系统感染及抗生素的应用胆系感染胆系感染是指整个胆道系统的急、慢性炎症病变，多为结石、肿瘤所引起的继发性病变，而炎症又促进了结石的形成和增多，并有较高的病死率（11.8%）。正常情况下,胆汁是无菌的。由于胆道与肠道的解剖结构和生理特点决定了胆系感染的途径为肠道的上行感染或门静脉系统及淋巴系统感染。感染胆系的细菌大多数直接从肠道经Oddi括约肌反流入胆道，故致病菌与肠道菌丛基本一致，以大肠杆菌为主，其次为假单胞菌、肠球菌、变形杆菌,且常为两种以上的混合感染。厌氧菌感染率比其他部位高51%左右。选用抗生素时应考虑致病菌种、细菌耐药性、抗生素的抗菌谱及其在胆汁中的浓度等因素,胆汁培养及药物试验具有重要的指导意义。在得到药敏试验结果之前，要选择具有强大抑菌或杀菌力、在胆汁中浓度高、不良反应小的药物。青霉素类青霉素G在胆汁中浓度不高,对胆系感染一般无效。羟氨苄青霉素、羧氨苄青霉素胆汁中浓度低于血药浓度，效果不理想。而氧哌嗪青霉素对胆道致病菌有强大的杀菌活性，同时，胆道浓度高于血清浓度。头抱菌素类第一代头抱主要对革兰氏阳性球菌有效,故肠球菌感染时可用。二代头抱对部分革兰氏阴性杆菌及革兰氏阳性球菌有效头抱呋肟、头抱羟唑、头抱氧哌唑钠（先锋必）的胆道浓度高于血清浓度，可用于胆系感染，但对绿脓杆菌无效。三代头抱对革兰氏阴性杆菌、绿脓杆菌有强大杀菌能力，且肾毒性低，但对革兰氏阳性球菌不如第一、二代。喹诺酮类 对多数革兰氏阳性球菌及革兰氏阴性杆菌均有杀菌活性，在胆汁中可达有效浓度，对胆道混合感染病人较为适宜，但对中枢神经系统、肝、肾、骨有一定毒性。氨基糖苷类抗生素对革兰氏阴性杆菌有强大杀菌作用，但因有耳、肾毒性使其在临床上的应用受到一定的限制。对万古霉素和氨基糖苷类药物耐药的肠球菌对新近研发出来的唑烷酮类抗生素Linezol2id及Oritarancin敏感。甲硝唑对常见厌氧菌有较强的抗菌活性,且胆汁中浓度大于血清浓度，故常用于胆系感染的治疗，与其他药物联合使用具有较好的疗效。常用的联合用药方案为甲硝唑加氧哌嗪青霉素,或加二、三代头抱（除头抱他定、头抱美他醇），或加喹诺酮类药物，均可获得良好的效果。大环内酯类抗生素对革兰氏阳性球菌有一定抗菌活性，胆汁中浓度大于血清浓度，但有一定肝毒性,故肝功能受损者慎用。胆系感染抗生素一般采取静脉给药方式，应用至体温正常，症状消退后3〜4天即可停药。对于病因不明的严重感染，需要较长时间用药时,容易产生细菌耐药，应采取联合用药。腹腔感染2.2.1肝硬化伴有腹腔感染肝硬化患者免疫力低下，易发生细菌性腹腔感染，且腹腔感染与病死率有直接关系。感染的细菌以大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌居多。较为理想的抗生素是第三代头抱菌素。喹诺酮类药物由于其抗菌谱广、抗菌活性强而普遍用于治疗腹腔感染。但国外资料报道对大肠杆菌耐药率达50%。发生腹腔感染后,患者病情迅速恶化，故强调早期、足量、联合应用抗生素，开始几天剂量要大，不能等待细菌培养结果,根据治疗反应及培养结果调整用药，用药时间不少于两周。其他原因的腹腔感染经常是多种细菌的混合感染，治疗需选用对多种细菌有效的抗生素。国外专家推荐轻至中度感染选择单一药物，严重感染联合用药。能静脉给药尽可能静脉给药，并分次给药为宜一般血象正常、体温正常3〜5天停药。泌尿系感染泌尿系感染的发病率仅次于呼吸系统感染85%的尿路感染为大肠杆菌所致，其次为副大肠杆菌，绿脓杆菌、变形杆菌、厌氧杆菌及葡萄球菌等。经验治疗给予复方新诺明、诺氟沙星等喹诺酮类药物治疗3天后若病情没有改善则根据药敏结果换药（用药前应先行尿培养加药敏试验）。要尽可能选用肾毒性小、不良反应少、服用方便、细菌不易产生耐药性的抗生素，并尽可能单一用药。单一用药失败、严重感染、混合感染或出现耐药菌株后应联合用药，但一般以二联为主。常使用一种基糖苷类加一种半合成广谱青霉素或三代头抱菌素。由于这些药物半衰期均较短,1日剂量分次给予才能维持有效的尿药浓度，达到最佳治疗效果。疗程一般为2周。中枢神经系统感染及抗生素的应用中枢神经系统感染是临床上非常危重的病症，早期及时正确地应用抗生素治疗是挽救患者生命、减少后遗症的关键。中枢神经系统感染常见的致病菌为脑膜炎双球菌、肺炎球菌、单核李司特菌及流感嗜血杆菌。对于成年患者要注意选用易透过血脑屏障和血脑脊液屏障的药物,才能在中枢神经系统中发挥作用。红霉素、林可霉素、氨基糖苷类不易达到中枢神经系统病灶,而氨苄青霉素、青霉素、磺胺药、头抱噻肟、头抱曲松、美洛培南都是治疗中枢神经系统感染的有效抗生素。中枢神经系统感染多为一种细菌的感染，故采用一种有效的抗生素即可。尽量采用杀菌药、静脉给药、剂量宜大。联合用药必须要有明确的指征。中枢神经系统感染也可鞘内给药，但要注意小剂量、低浓度、慢速度逐次给药。骨科感染性疾病骨科感染性疾病主要有急慢性骨髓炎、化脓性关节炎及硬化性骨髓炎。其致病菌主要为假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血链球菌及变形杆菌。在治疗骨和关节感染时，宜选用在骨组织和关节腔中能够达有效浓度、细菌不易产生耐药性及毒副作用少的药物。青霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、头抱菌素等易进入关节腔,故宜于使用;而红霉素、氯霉素、氨基糖苷类等不易渗入关节腔，且毒性相对较大,故不适宜应用。因致病菌常为金黄色葡萄球菌，故通常选用一种针对革兰氏阳性球菌的药物,另一种为广谱抗生素。细菌培养结果回报后应及时调整用药，抗生素宜连续应用3周。皮肤软组织的感染皮肤软组织与外界的各种病原体直接接触，并且受到外伤的机会远远高于其他各系统及器官。其致病菌主要为金黄色葡萄球菌、溶血链球菌及大肠杆菌。轻者口服给药，中、重度者应采取全身给药。治疗以青霉素、头抱菌素类为宜。腹腔、会阴的感染以革兰氏阴性杆菌为主，故应选用喹诺酮类、氨基糖苷类及甲硝唑为宜。综上所述，不同部位感染的细菌及抗生素敏感性均有不同的特点，在药敏试验结果回报前,临床医师应该根据病人的病情、感染部位经验性选用抗生素。对于每个感染患者应尽可能取得药敏试验的结果，进行个体化治疗。不可盲用、滥用、长时间大剂量使用或低浓度使用抗生素，否则不仅会造成经济上的浪费及抗生素的毒副作用,更重要的是会导致致病菌的耐药性及耐药菌种类增加，使得人类在与细菌的长期的战争中处于被动地位。抗生素联用的效果，与肌体免疫功能的强弱和病原菌对所联用抗生素的敏感性有关，还与抗生素联用的合理性有很大的关系。药理性配伍禁忌两种或两种以上抗生素合用时，可出现增强、相加（增强、相加合称协同）、无关、拮抗四种现象。如I类和II类合用时，由于青霉素类或头抱菌素类破坏了细菌细胞壁的完整性，从而使氨基甙类更易进入细菌体内破坏细菌蛋白质而达到加速杀灭细菌作用。因此，I类和II类合用，可获增强作用。临床上对病原菌不明的细菌性感染，常选用青霉素类（如青霉素C、氨苄青霉素、邻氯青霉素等）与氨基甙类（如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等合用。这不仅对C菌有较强的杀灭作用，而且对C菌和耐青霉素C的金葡菌也有效。I类和W类合用，一般不发生拮抗，多呈现无关作用。II类和W类合用，可获增强或相加作用。如多粘菌素和磺胺药合用，可增强对变形杆菌的抗菌作用。TMP可增强四环素、庆大霉素、卡那霉素的抗菌作用。III类和W类并用，一般不发生拮抗而呈现相加作用。I类和III类合用，理论上I类可拮抗I类的抗菌效能。因为I类主要妨碍细菌细胞壁的合成，在细菌迅速繁殖期作用最强，对受抑制而不繁殖的细菌作用较弱。I类可迅速抑制细菌的生长繁殖，从而抑制I类的作用。所以I类和I类通常不能并用。不过也有例外，如治疗脑膜炎时，常将氯霉素和大剂量青霉素合用。但要注意用药顺序，应先用青霉素，2小时〜3小时后再用氯霉素，避免拮抗作用的发生。一般认为，II类和I类合用，可获增强或相加作用。如四环素和链霉素联用，能增强对布氏杆菌的治疗作用。红霉素和链霉素联用，对猪链球菌病有较好疗效，但要注意并不是所有的II类和I类均可联用，如氨基甙类和氯霉素合用时，因氨基甙类主要使细菌的核蛋白聚合体分解，而氯霉素不但能稳定此聚合体，而且阻碍氨基甙类进入细菌体内发挥作用，从而拮抗氨基甙类的杀菌效能。同样道理氯霉素还可拮抗喹诺酮类的杀菌效能。目前不少基层兽医将氯霉素和链霉素（或庆大霉素）合用治疗仔猪水肿病，或将氯霉素和恩诺沙星联用治疗仔猪下痢，都是不合理的联用，必须引起足够重视。一般说来，同类抗生素不宜联用，因为同类抗生素毒性反应相似，联用后可使毒性增强。如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基甙类抗生素，临床上不能合用。但作用点不同的抗生素可以联用，如氯霉素与四环素、链霉素（或庆大霉素）与多粘菌素、庆大霉素（或卡那霉素）与喹诺酮类、磺胺药与抗菌增效剂等，由于它们可阻碍蛋白质合成的不同环节，故可产生增强或相加作用。抗菌菌药物是一类对治疗人体微生物感染的药物，包括天然、合成、半合成三类。我在这里想谈谈我在医院临床药学工作期间，对抗菌药物使用的一点点看法。在抗感染治疗时，药物的选用要注意：药物对微生物的杀灭作用，人体自身对微生物的免疫作用，药物对人体的作用和人体对药物的处理四个方面。第一个方面，也就是感染的微生物是否对选用的抗菌药物敏感，这点很重要，若病原菌对药物不敏感，药物就无效，不仅增加了病人的经济负担，而且延误了病情的治疗。我在临床碰到过这样一个事情。一个年轻的患者腋下又一包块，用了比较好的一些抗感染药物，像：头抱曲松钠，左氧氟沙星，克林霉素，治疗了一月有余，效果均不明显，肩膀甚至不能抬起。患者来到我们科室咨询，我们建议先作药敏试验，然后再建议用药。药敏结果提示，患者包块的分泌物培养对庆大霉素敏感。于是建议使用庆大霉素，患者3天后，症状，明显缓解。其实这类问题的处理很简单，如果注意对菌选药，将事半功倍。第二个方面，即是注意人体自身免疫的作用，注意免疫力的正向调节，不提倡抗菌药物和甾体类抗炎药物联合使用。我们发现，很多次，医生将抗菌药物和地塞米松一起使用，甚至在同一输液中配伍使用，这些都不好。第三方面，即药物对人体的作用，这里我不是说得药物的疗效，而是说的抗菌药物的不良反应（ADR）。因为抗生素的选择性越大，对于人体就越安全。我们在收集ADR时，其中，绝大多数是由抗菌药物引起的。氟喹诺酮类药物，以脉管炎多见，头抱类药物以皮疹队间。氟喹诺酮类药物的光敏性不容忽视，第四代加替沙星对血糖的影响值得重视。头抱菌素中有双硫仑样反应的药物，如头抱哌酮，在使用期间和一周内不得饮酒。我曾经碰到一位患者，在使用头抱哌酮后，出现醉酒硫反应，来院就诊的病例。第四个方面，人体对药物处理，也就是药物的代谢动力学。抗菌药物分为时间依赖性和浓度依赖性，时间依赖性的药物，在药物浓度超过最低义军浓度后，药物的疗效和药物浓度无关，只与药物浓度在MIC之上的事件相关。浓度依耐性药物的疗效和浓度成正比。人体对抗菌药物的处理快慢，可以表现在半衰期上，我们在选择治疗方案是，可以根据药物的半衰期，确定给药间隔。根据人体排泄药物的方式，来判断肝肾功能异常时，药物的剂量是否要调整。大环内酯类抗生素，主要在肝脏代谢，肝功能异常时，应减少给药剂量，或延长给药间隔。还有，青霉素由肾小管分泌排泄，凡也在肾小管分泌排泄的药物，也可干扰青霉素的排泄。可以使用这种方法延缓青霉素的疗效，但要注意，在延长作用时间的同时，也增加了药物不良反应的发生机率。由于我是最近才上的论坛，又是在11点写的东西，所言仓促，有不对的地方请大家指正。如果想进一步讨论，可以在群里一起探讨学习。谢谢!！适应症：病因未明的严重感染：免疫缺陷、白血病、化疗等人人单一抗菌药物不能控制的严重感染：败血症、中性粒细胞下降等单一抗菌药物不能控制的混合人感染：细菌、厌氧菌人 长期用药细菌有产生耐药可能者：结核降低毒性、减少药物剂量：两性霉素B+5-FC人入药物：青霉素、头抱菌素、+氨基糖苷类（繁殖期杀菌剂）+（静止期杀菌剂）抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头抱菌素类等其他0内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。肝肾功能损害时抗菌药物的应用肝肾功能损害时抗菌药物选用人 主要经肝清除肝功损害时导致毒性反应人避免使用：氯、利福平、红酯化物、氨苄、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑主要经肝清除但无肝毒性人人慎用：红霉素（不包括酯化物）、林可、克林主要经肾排泄，肝功能损害时不需调整剂量人入氨基糖苷类、青霉素、头抱唑啉、头抱他啶、万古、多粘肾功能损害时抗菌药物选用1） 不宜应用：四环素类、呋喃类、萘啶酸2） 有明显肾毒性，且主要经肾排泄剂量必须减少：氨基糖苷类、万古、多粘、氯、两性霉素B3） 轻度肾毒性剂量适当调整：羧苄、青霉素、头抱他啶、唑肟、唑啉、氟嗪酸不需减量：大环内酯类、利福平、头抱哌酮、三嗪、噻肟妊娠期感染的治疗1） 妊娠期避免应用：四环素、红、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古、异烟肼、磺胺、呋喃妥因、阿糖腺苷、5-FC2） 妊娠早期避免应用：TMP、乙胺丁醇、利福平3） 妊娠后期避免应用：磺胺、氯4） 妊娠期可以应用：青霉素类、头抱菌素、磷霉素、红霉素（除酯化物）1）应从老人用药的顺应性考虑，老年病人多种疾病缠身，反应迟钝，近事记忆受损，部分老人顺应性差，不能遵守医嘱按时服药的情况常见。因此药物使用方法应简便，剂量、用法要明确，尽量避免多药并用。医师要耐心向病人及其家属叮嘱按时服药的重要性和注意事项。2）应从老人药代动力学特点考虑。口服给药，大多数药物在胃肠道是被动吸收，此种吸收取于药物浓度梯度和油水分布系数，因此在药物有吸收量各吸收速度方面，老人与中青年一般没有明显差别。由于肠蠕动减弱产生便秘而经常使用泻药的老人，对药物的吸收易受影响。至于胃肠道外给药，则由于老人血液循环差、肌肉萎缩等原因，皮下及肌注时药物吸收较差。由于老于组织器官血流减少，非脂肪组织/脂肪组织比例改变和血浆蛋白的降低，尤以妇女为甚，导致水溶性较大的药物如乙醇吗啡等产生较高血浆浓度，而组织分布却减少。老年人血浆白蛋白比成年人平均降低薪20%，由于许多药物都结合于血浆蛋白，在老年人结合型药量减少，游离型药量增多，从而药物作用增强。尤其应注意老人常几种药物合用，若药物之间在血浆蛋白结合时发生竞争性置换则药效增强甚至产生严重不良反应。药物自体内消除主要归之于肝脏转化和肾脏排泄。老人肝脏代谢功能随年龄增长而降低此与肝细胞数减少，肝血流量降低，肝微粒体药物代谢酶系活性减弱有关。老人肾血流量明显减少，肾小球滤过率明显下降，肾小管分泌能力显著减弱。因此，由于老人肝、肾对药物消除能力下降，多以给药的稳态血浓度将提高，则疗效成/和不良反应增加，故用药应减少剂量或延长间隔时间。3）应从老人药效学特点考虑。衰老的组织器官生理功能衰退，对药物的适应力和耐受性降低，机体对药物敏感性改变。老人调节水盐、酸碱平衡机能较差，应用利尿药等药物，应密切观察，避免失衡。同时老人对血压调节功能降低；对糖代谢调节功能减退，对胰岛素耐多性下降，因此应用阻断药，利尿药、抗高血压药时体位性低血压发生率高，口服降糖药易引起低血糖和低血糖性昏迷抗菌药物的联合应用在治疗感染性疾病时，为了增强抗生素的疗效，缩短病程，减少细菌耐药性的产生，常常把两种以上的抗生素联合起来使用，这叫做“抗生素的联合用药”。但是，在一些基层医院，特别是村卫生站和私人诊所，医生们误以为联合使用抗生素就是越多越好。这是不对的。对于联合使用抗生素，我们应该权衡利弊，从正反两个方面、一分为二地正确看待。现代临床药理学认为，联合使用抗生素可以出现以下四种情况：一、增强作用：两种抗生素联用时的效果大于两种抗生素单独使用时的效果之和；二、相加作用：两种抗生素联用时的效果等于分别使用两种抗生素效果之和；三、无关作用：两种抗生素联用的效果，仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果；四、拮抗作用：两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。而联合使用抗生素的目的是为了增强疗效，缩短病程，加快疾病痊愈。但物极必反，如果联合使用抗生素后得到的是无关作用或者是拮抗作用，这不仅不利于缩短病程和加快病愈，而且还会因滥用抗生素而造成不必要的浪费，增加不良反应的发生率。临床实践证明，两种杀菌性抗生素联合使用时，其产生增强作用的机会较多，比如青霉素联用庆大霉素，克林霉素联用红霉素，头抱霉素联用氯霉素等。这些抗生素联合使用后之所以表现为增强作用，主要是由于青霉素和头抱菌素抑制了敏感细菌的细胞壁合成，庆大霉素、红霉素和氯霉素抑制了敏感细菌的蛋白质合成而使细菌死亡之故。而两种抑菌性抗生素联合使用时却会产生相加作用，比如红霉素联用氯霉素，红霉素联用四环素，或四环素联用氯霉素等。这些抗生素联合使用后之所以表现为相加作用，主要是由于它们均是通过抑制敏感细菌蛋白质合成的快速抑菌剂。而杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，一般多表现为无关作用或拮抗作用，比如青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等。这是因为青霉素是快速杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用最强，而红霉素、四环素和氯霉素则是快速抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，如果把它们与青霉素联用，则可导致青霉素'无菌可杀”，无形中削弱了青霉素的杀菌能力，反之亦然。有临床药学工作者作过统计，联合使用抗生素时，约60%〜70%的情况下都表现为无关作用或相加作用；约20%〜25%的情况下表现为增强作用；约10%〜15%的情况下表现为相互拮抗作用。由此可见，联合使用抗生素有利有弊，甚至弊大于利。因此，在临床工作中，使用抗生素治疗感染性疾病时，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，不要使用第二种和第三种。只有这样，才符合有效、简便、经济和降低不良反应发生率的原则。只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染或估计使用一种抗生素难以控制的感染时，才考虑联合使用相应的抗生素。抗生素的使用原则临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则：（一） 严格掌握适应证，凡属可用可不用的尽量不用，而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。（二） 除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜用抗生素。因抗生素用后常使致病微生物不易检出，且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。（三） 病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素。抗生素对各种病毒性感染并无疗效，对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是无害无益的。咽喉炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定为细菌感染者外，一般不采用抗生素。（四） 皮肤、粘膜局部尽量避免应用抗生素，因用后易发生过敏反应且易导致耐药菌的产生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外，其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应用抗生素要选择适合的时期和合适的剂量。（五） 强调综合治疗的重要性。在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，应充分认识到人体防御机制的重要性，不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体内在的因素，当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下或吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗则难以奏效。因此，在应用抗生素的同时应尽最大努力使病人全身状况得到改善；采取各种综合措施，以提高机体抵抗能力，如降低病人过高的体温；注意饮食和休息；纠正水、电解质和酸碱平衡失调；改善微循环；补充血容量；以及处理原发性疾病和局部病灶等。（1）查清病原体，针对病原治疗；用药剂量符合要求，保证体内血药浓度＞药物MIC；该做皮试的一定要皮试，停药一天的要全新做；有不少抗生素不能一起用；有不少药物与抗生素联用可以影响抗生素代谢，提高抗生素的血药浓度，要注意减量;能口服的不注射治疗；对孕妇、哺乳期妇女、儿童，特别注意有些抗菌药物是禁用的如四环素、喹诺酮类、链霉素等。以下药物是哺乳期妇女应忌用或禁用的：中药炒麦芽、花椒、芒硝等，西药左旋多巴、麦角新碱、雌激素、维生素B6、阿托品类和利尿药物。这些药能使母亲退乳，故母亲在哺乳期中不可轻易服用。青霉素族抗菌素，包括青霉素、新青霉素II、新青霉素III、氨基苄青霉素等。这类药很少进入乳汁，但在极个别情况下可引起乳儿过敏反应，应予以注意。磺胺类药物，如磺胺异恶唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺脒、丙磺舒、甲氧苄氨嘧啶、制菌磺、双嘧啶片、复方新诺明等等。磺胺类药物属弱酸性，不易进入乳汁，对乳儿无明显的不良影响。但是，鉴于乳儿药物代谢酶系统发育不完善，肝脏解毒功能差，即使少量药物被吸收到婴儿体内，也能产生有害影响，导致血浆内游离胆红素增多；还可使某此缺少葡萄糖6一磷酸脱氢酶的乳幼儿发生溶血性贫血。所以，在哺乳期不宜长期、大量使用此类药，尤其是长效磺胺制剂，更应该限制。异烟肼(雷米封)，对乳儿尚无肯定的不良作用，但由于抗结核药需长期使用，为避免对乳儿产生不良影响，最好改用其它药物或停止哺乳。灭滴灵，为广谱抗菌药，常用于治疗滴虫性阴道炎及厌氧菌感染。口服后虽然对哺乳儿的损害尚未最后肯定，但仍主张最好不用。氯霉素，乳儿特别是新生儿，肝脏解毒功能尚未健全，若通过乳汁吸入氯霉素，容易发生乳儿中毒，抑制骨髓功能，引起白细胞减少，甚至引起致命的灰婴综合征，应禁用。四环素和强力霉素，这两种药都是脂溶性药物，易进入乳汁。特别是四环素可使乳儿牙齿受损、珐琅质发育不全，引起永久性的牙齿发黄，并可使乳幼儿出现黄疸。所以也应禁用。氨基比林及含氨基比林的药物，如去痛片、撒烈痛片、安痛定等，能很快进入乳汁，应忌用。硫酸阿托品、硫酸庆大霉素、硫酸链霉素等药物，在乳汁中浓度比较高，可使婴儿听力降低，应忌用。抗甲状腺药物甲基硫氧嘧啶，可由母乳而抑制乳儿的甲状腺功能。口服硫脲嘧啶，可导致乳儿甲状腺肿和颗粒性白细胞缺乏症，故应禁用。抗病毒药金刚烷胺，常有医生将它开始给病人抗感冒。哺乳母亲服此药后，可致乳儿呕吐、皮疹和尿潴留，应禁用。哺乳母亲患了癌瘤，应停止哺乳，否则抗癌药随乳汁进入乳儿体内会引起骨髓受抑制，出现颗粒性白血球减少。感染病领域动向：社区获得感染日益受到重视发病率高CAP每年11.6人次/1000人（美、加，1996）病死率高，高危人群（年龄两端、糖尿病等）中20—40%难治感染增多免疫缺陷、多重耐药、医院获得感染细菌耐药性日趋严重抗菌药分类：P内酰胺类 四环素类 化学合成抗菌药青霉素类 氯霉素类 毗咯类抗真菌药头抱菌素类 利福霉素类 氟胞嘧啶单环类碳青霉烯类头霉素类 多肽类万古霉素替考拉宁 抗结核药部分品种甲硝唑磺胺药P内酰胺酶抑制剂 多粘菌素类 甲氧苄啶氨基糖苷类 磷霉素呋喃类大环内酯类 制霉菌素B 喹诺酮类林可霉素类 制霉菌素抗感染药应用基本原则：诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药尽早查明感染病原，按患者感染病原微生物及药敏用药按患者病理、生理情况用药按药物体内、外药效和体内过程特点用药综合患者病情、病原种类及抗菌药特点用药抗菌药物的不合理应用：非治疗用药适应证非预防用药适应证药物选用不当耐药金葡菌一第三代头抱菌素铜绿假单胞菌一氨苄西林肾功能减退一氨基糖苷类肝功能减退一红霉素酯化物抗菌药的不合理应用：剂量用法不当头抱唑啉8g/日，哌拉西林6g/日两种氨基糖苷类合用，疗程过长给药方法：青霉素类一日一次无指征二联、三联、多联用药频繁换药、加药（种类、剂量）药物相互作用：哌拉西林、氨基糖苷类同瓶静滴口服药：空腹、进餐不合理用药后果：不良反应发生率上升过敏反应严重者致命、肾衰过敏反应严重者致命、肾衰耳毒性（先天、后天）、二重感染耐药菌增多大