幻灯片-从作用机制看LTRA儿童哮喘

从机制看LTRA一线哮喘控制剂地位05-2016-RESP-1118524-0000主要内容白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位气道炎症是导致哮喘症状的根本原因感冒病毒运动变应原触发触发常见哮喘症状1：喘息气促咳嗽胸闷症状气道炎症1.PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.触发白三烯是气道炎症的重要介质GINA2014指出2：半胱氨酰白三烯哮喘的关键炎症介质之一主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生强效的致支气管收缩和促炎因子唯一的一类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质2.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2014:OnlineAppendix.Availablefrom:/白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用白三烯的生物合成胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶前列腺素血栓素

PGE2PGD2PGF2PGI2血栓合成酶3.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.刺激物LTA4LTB4LTC4合成酶LTC4LTA4

水解酶5-LOFLAPLTD4LTE4**LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被γ-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯白三烯的生物合成4花生四烯酸FLAPLTA41988年克隆91990年发现101981年合成5-8LTD4LTE4LTC4LTB41999年克隆11CysLT1

受体5-LOLTA4水解酶LTC4合成酶4.ShirasakiH.ExpertOpinTherTargets2008;12(4):415-423.5.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair®),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch8

6.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2759-2762.7.RokachJ,etal.TetrahedronLett1981;22(29):2763-2766.8.RokachJ,etal,TetrahedronLett1981;22:979-982.9.DixonRA,etal.ProcNatlAcadSciUSA1988;85(2):416-420.10.DixonRA,etal.Nature1990;343(6255):282-284.11.LynchKR,etal.Nature1999;399(6738):789-793.5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白LTC4、LTD4和LTE4均含氨基酸半胱氨酰，因此称为半胱氨酰白三烯Leuko：由白细胞合成Tri-enes：3个共轭双键(烯烃)LTA4COOH花生四烯酸Cysteinyl：含氨基酸半胱氨酰4.ShirasakiH.ExpertOpinTherTargets2008;12(4):415-423.12.MontuschiP,etal.DrugDiscovToday2007;12(9-10):404-412.OOHCOOH5-HPETEOCOOHLTB4COOHOHOHCOOHOHSCONHCH2COOHNHCO(CH2)2CHCOOHNH2LTC4COOHOHSCONHCH2COOHNH2COOHOHSCOOHNH2LTD4LTE4LTC4、LTD4、LTE413.陈强等.实用儿科临床杂志2008,23(16):1284-1286.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.半胱氨酰白三烯13

LTC4LTD4LTE4γ-谷氨酰转肽酶半胱氨酰甘氨酸二肽酶收缩气道平滑肌的作用13,14LTD4>LTC4>LTE4对CysLT1受体的亲和力15LTD4>LTC4=LTE4(可在尿液中测量其水平)多种炎症细胞合成白三烯炎症细胞合成白三烯的能力LTB4LTC4、LTD4、LTE4中性粒细胞+++-巨噬细胞或单核细胞++++嗜酸性粒细胞-+++嗜碱性粒细胞-+++肥大细胞++++B淋巴细胞--CD4T淋巴细胞--CD8T淋巴细胞--14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用白三烯是强效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受体支气管收缩、粘液分泌炎症反应Th2免疫反应气道重塑/组织纤维化白三烯引起支气管痉挛以及粘液分泌增加13.陈强等.实用儿科临床杂志2008,23(16):1284-1286.16.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.减少粘液运输→气道上皮细胞增加粘液分泌阳离子蛋白(上皮细胞损伤)增加速激肽释放感觉神经C纤维平滑肌支气管收缩和增殖血管水肿白三烯嗜酸性粒细胞聚集炎症细胞(如肥大细胞，嗜酸性粒细胞)作用于呼吸道黏膜上皮，使粘液分泌增加，破坏纤毛削弱其活动，使粘液的转运减慢，加上坏死脱落的上皮细胞，形成活栓，部分或完全堵塞管腔，导致肺气肿、肺不张、呼吸道阻力增加和通气、灌注血流比例失调13作用于血管，使血浆成分外渗而引起黏膜水肿13作用于支气管平滑肌，引起支气管痉挛13白三烯的支气管收缩效应比组胺强1000倍*17.DahlénSE,etal.ProcNatlAcadSciUSA1983;80(6):1712-1716.LTC4LTD4LTE4组胺一项基础研究显示17：*以摩尔为单位。研究设计：一项基础研究，研究人员从实验室或供应商获得白三烯等炎症介质，从2名因支气管癌而接受手术的哮喘患者中获得肺组织（湿重约200g），这2名哮喘患者过敏性哮喘至少10年内，并对白桦花粉过敏。研究旨在确定哮喘患者的肺部是否可以产生白三烯，并确定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）对过敏原诱导的支气管收缩的作用。白三烯是强效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受体支气管收缩、粘液分泌炎症反应Th2免疫反应气道重塑/组织纤维化CysLT1受体在多种炎症细胞中表达中性粒细胞单核细胞巨噬细胞嗜碱性粒细胞多能造血干细胞T细胞嗜酸性粒细胞B淋巴细胞M-CSF、GM-CSF、IL-3LTC4、LTD4、LTE4肥大细胞LTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4代表CysLT1受体14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.18.FigueroaDJ,etal.AmJRespirCritCareMed2001;163(1):226-233.白三烯增加嗜酸性粒细胞的移行、黏附、存活和活化组织活化血液半胱氨酰白三烯可激发嗜酸性粒细胞的多种功能存活移行嗜酸性粒细胞黏附19.RothenbergME.NEnglJMed1998;338(22):1592-1600.Ref8,P1594,Fig1白三烯是强效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受体支气管收缩、粘液分泌炎症反应Th2免疫反应气道重塑/组织纤维化白三烯与Th2应答相互作用-放大炎症反应Th2细胞释放的白介素(IL)-13上调LTD4的合成与CysLT1受体表达LTD4上调IL-13的合成及其受体的表达，并通过CysLT1受体信号传导，影响免疫反应的启动LTD4嗜酸性粒细胞IL-13受体IL-13CysLT1受体Th2细胞平滑肌细胞14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.白三烯是强效的促炎因子LTC4

→LTD4

→LTE415.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.CysLT受体支气管收缩、粘液分泌炎症反应Th2免疫反应气道重塑/组织纤维化白三烯对气道重塑的影响在LTD4、LTE4作用下，气道上皮细胞表达粘蛋白、层粘连蛋白β2亚基的水平上调，引起气道收缩，减少气道顺应性，引起气道重塑，加重哮喘病理改变20,21一项体外试验显示21,a：20.韦欢,欧维琳.医药前沿2012,2(17):341-343.21.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.研究设计：a.一项体外试验，旨在探讨半胱氨酰白三烯对气道上皮细胞中粘蛋白（Tn）、层粘连蛋白（Ln）β2亚基合成的影响，并阐明白三烯受体对这种效应的作用。研究人员使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人气道上皮细胞，并使用免疫细胞化学、免疫印迹法、流式细胞术和逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）评估。此外，研究人员使用孟鲁司特或BAYu9773阻断白三烯受体。********与对照组相比，*P<0.01，**P<0.00144444444白三烯在炎症反应中广泛的生物学作用靶细胞作用LTB4白细胞增加T细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞募集增加Th2应答、细胞因子或趋化因子、活性氧LTC4、LTD4、LTE4白细胞增加T细胞和嗜酸性粒细胞募集增加Th2应答、细胞因子或趋化因子、活性氧树突状细胞增加细胞募集和活性上皮细胞增加粘液分泌和杯状细胞数量纤维母细胞或肌纤维母细胞增加胶原蛋白释放平滑肌细胞增加收缩与增殖内皮细胞增加血管通透性14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.白三烯是哮喘气道炎症的重要介质，

参与哮喘发生发展的全过程20收缩气道平滑肌、增加血管通透性、促进粘液分泌13促进炎性细胞的募集，引起炎症反应13；与其他炎症介质相互作用，导致炎症的持续存在和继续发展22影响免疫反应15引起气道重塑，加重哮喘病理改变2013.陈强等.实用儿科临床杂志2008,23(16):1284-1286.15.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.20.韦欢,欧维琳.医药前沿2012,2(17):341-343.22.Peters-GoldenM,SampsonAP.JAllergyClinImmunol2003;111(1Suppl):S37-S42.白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用激素是否能够有效抑制白三烯的形成？胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶前列腺素LTA4LTC4合成酶

PGE2PGD2PGF2PGI2LTA4

水解酶5-LOFLAP3.SpectorSL.AnnAllergyAsthmaImmunol1995;75(6Pt1):463-470,473;quiz473-474.糖皮质激素?血栓素血栓合成酶刺激物LTB4LTC4LTD4LTE4**LTC4被特异的跨膜转移蛋白移到细胞外，再被γ-谷氨酰转肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分别代谢为LTD4和LTE4。5-LO=5-脂氧合酶，FLAP=5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者气道中的白三烯0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治疗前支气管肺泡灌洗液中含量(pg/ml)23.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.一项纳入14名过敏性哮喘患者的研究显示23：研究设计：一项研究共纳入14名过敏性哮喘患者，患者在入组前2个月内未接受类固醇或色甘酸钠治疗，仅在需要时使用β受体激动剂。患者接受过敏原干预至少2周后，接受口服强的松9天减量治疗（60mg治疗3天，40mg治疗3天，20mg治疗3天）或口服强的松60mg/天的7天治疗，在基线和激素治疗后，搜集1个肺的支气管肺泡灌洗液，过敏原支气管镜灌注5分钟后，搜集另一个肺的支气管肺泡灌洗液，比较基线以及接受治疗后过敏原支气管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在评估激素对花生四烯酸通路的影响。强的松治疗后治疗前强的松治疗后强的松的剂量为20-60mg/日口服激素治疗难以有效抑制哮喘患者尿白三烯过敏原灌注前

过敏原灌注后对照组

强的松(20-60mg/日)组*与过敏原灌注前相比，P<0.0523.DworskiR,etal.AmJRespirCritCareMed1994;149:953-959.尿LTE4

(ng/mg肌酐)0.3050.100.050(n=9)**一项纳入14名过敏性哮喘患者的研究显示23：ICS治疗难以有效抑制哮喘患者的尿白三烯水平18.7P=NS一项纳入11名过敏性哮喘患者的研究显示24：24.O‘ShaughnessyKM,etal.AmRevRespirDis1993;147:1472-1476.ICS=吸入性糖皮质激素研究设计：一项随机、双盲、交叉研究，共纳入11名轻度过敏性哮喘患者，研究由2个为期14天的治疗期组成，2个治疗期期间有为期21天的洗脱期。在每个治疗期中，患者随机接受每日2次，每次2喷ICS或安慰剂治疗14天，在服用完最后一剂药物后1小时，进行支气管过敏原激发。4小时后收集尿液以测定LTE4含量，第1次过敏原激发后6小时进行第2次激发。研究主要评估吸入性糖皮质激素对变应原诱发的支气管狭窄、气道高反应性和尿LTE4的影响。氟替卡松1000μg/日安慰剂尿LTE4

(ng/mg肌酐)201612840(n=11)18.401020304050607080呼出气冷凝液中白三烯含量(pg/ml)ICS治疗难以有效抑制哮喘儿童的白三烯水平不使用ICS

(n=11)不使用ICS(n=11)低剂量ICS(n=13)高剂量ICS(n=13)正常哮喘轻度间歇轻度持续中重度持续P<0.05P<0.01P=0.0125.CsomaZ,etal.AmJRespirCritCareMed.2002;166(10):1345-1349.低剂量ICS：布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日；高剂量ICS：布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日。研究设计：一项临床试验，旨在探讨通过哮喘患儿的呼出气冷凝液检测白三烯的可能性和激素对白三烯的作用。研究共纳入48名7-14岁的儿童，包括11名健康儿童、11名轻度间歇性哮喘患儿、13名轻度持续性哮喘患儿和13名中至重度持续性哮喘患儿。轻度间歇性哮喘患儿的症状少于每周1次，仅在需要时使用β2受体激动剂；轻度持续性哮喘患儿接受ICS（布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日）治疗；中至重度持续性哮喘患儿接受高剂量ICS（布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日），部分患者的激素剂量≥布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日。患者没有接受白三烯受体拮抗剂治疗。测量参数包括肺功能、呼出气中NO水平、呼出气冷凝液中白三烯水平。一项纳入11名过敏性哮喘患者的研究显示25：尽管使用激素，嗜酸性粒细胞水平仍然较高26.LouisR,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(1):9-16.嗜酸性粒细胞(103/g)对照组低剂量ICS高剂量ICSOCSOCS±ICS

(n=10)(n=15)(n=10)(n=7)轻至中度哮喘重度哮喘20,00010,0001,000100101P<0.01P<0.01P<0.001P<0.001ICS=吸入性糖皮质激素；OCS=口服糖皮质激素研究设计：一项研究共纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者，其中2名间歇性哮喘患者、25名轻至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常规剂量ICS（200~3000μg/日）治疗，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服强的松（4-45mg/日）治疗，13名轻至中度和14名重度哮喘患者接受常规LABA治疗。研究旨在确立气道炎症与哮喘疾病活动度之间的关系。一项纳入74名哮喘患者和22名健康非特应性受试者的研究显示26：主要内容白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位LTRA为轻度持续性哮喘一线控制剂中国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2008)》指出27：白三烯调节剂能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛LTRA可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿LTRA=白三烯受体拮抗剂27.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志2008,46(10):745-753.孟鲁司特单药治疗

显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿的发作频率PREVIA研究孟鲁司特组(n=265)安慰剂组(n=257)P≤0.00132%一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.研究设计：PREVIA研究是一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入549名2-5岁间歇性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特4mgqd（n=278）或安慰剂（n=271）治疗12个月，治疗期间不允许使用其他预防性治疗。主要研究终点为哮喘急性发作次数（定义为任意连续3天出现日间症状和每天至少使用2次β受体激动剂治疗，或至少1天的口服/吸入糖皮质激素急救或因哮喘而住院）。次要研究终点包括口服和吸入糖皮质激素的疗程，哮喘持续发作时间，无哮喘天数比例，哮喘恶化严重程度，血嗜酸性粒细胞计数，哮喘发作患者比例，第一次哮喘发作时间和哮喘相关药物使用。孟鲁司特单药治疗显著减少2-5岁间歇性哮喘

患儿因急性发作使用ICS达39.8%P<0.02432%P<0.02740%P<0.368一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：PREVIA研究28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.29.Onlinedatasupplement(BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.)没有哮喘的一天定义为没有日间和夜间症状，不使用β受体激动剂、口服糖皮质激素或吸入性糖皮质激素，不利用哮喘相关医疗资源的一天。29哮喘急性发作时允许使用糖皮质激素，一个疗程定义为3天口服糖皮质激素或3-14天吸入性糖皮质激素治疗。29孟鲁司特单药治疗

显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿哮喘急性发作一项纳入549名间歇性哮喘患者的研究显示28：PREVIA研究28.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171(4):315-322.调整季节的影响后，与安慰剂相比，孟鲁司特显著减少哮喘发作(P<0.017)孟鲁司特治疗和季节的相互作用无显著性，提示治疗作用全年一致月份(按北半球标准)一月二月三月四月五月六月七月八月九月十月

十一月十二月孟鲁司特4mgqd安慰剂冬季春季夏季秋季510015哮喘急性发作的患者比例(%)P<0.017孟鲁司特单药治疗12周

显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿症状*与基线相比，P<0.05†与安慰剂组相比，P<0.05*与基线相比，P<0.05†与安慰剂组相比，P<0.0530.董文芳等.中国循征儿科杂志2011,6(4):245-249.日间症状评分包括咳嗽、喘息、呼吸困难和活动受限，各个症状从轻至重分为0~5分6个等级。夜间症状评分包括咳嗽、夜间觉醒次数，症状从轻至重分为0~4分5个等级。研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入131名5-14岁轻度持续哮喘患儿，研究旨在评估孟鲁司特单药治疗5-14岁轻度持续哮喘患儿的疗效和安全性。2周安慰剂洗脱期后，患者随机接受安慰剂（n=42）或孟鲁司特5mg（n=89）治疗12周。记录患儿日间及夜间哮喘症状评分，PEF值，每周短效β2受体激动剂的使用频率，因哮喘急性加重而需计划外急诊或住院的次数以及不良反应。一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：孟鲁司特单药治疗12周

显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿的肺功能*与基线相比，P<0.05†与安慰剂组相比，P<0.0530.董文芳等.中国循征儿科杂志2011,6(4):245-249.PEF=最大呼气峰流速一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：孟鲁司特单药治疗12周

显著改善5-14岁轻度持续性哮喘患儿的肺功能P<0.05P<0.0530.董文芳等.中国循征儿科杂志2011,6(4):245-249.FEV1=第一妙用力呼气量，FEF25%~75%

=呼气峰流速占用力肺活量的25%~75%一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：孟鲁司特单药治疗12周，显著减少

5-14岁轻度持续性哮喘患儿SABA的使用次数*与基线相比，P<0.05†与安慰剂组相比，P<0.0530.董文芳等.中国循征儿科杂志2011,6(4):245-249.一项纳入131名轻度持续性哮喘患者的研究显示30：SABA

=短效β2受体激动剂孟鲁司特单药治疗轻度持续性哮喘，

哮喘无急救天数不亚于氟替卡松孟鲁司特5mg/日(n=482)氟替卡松200μg/日(n=484)31.GarciaGarciaML,etal.Pediatrics2005;116(2):360-369.研究设计：MOSAIC研究是一项多中心、随机、双盲、非劣性研究，共纳入994名6-14岁轻度持续性哮喘患儿，随机接受孟鲁司特5mgqd（n=495）或吸入氟替卡松100μgbid（n=499）治疗12个月。主要研究终点为治疗期间哮喘无急救天的比例。MOSAIC研究一项纳入994名轻度持续性哮喘患者的研究显示31：P=NS主要内容白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位糖皮质激素可直接抑制生长板和结缔组织胶原合成，从而影响哮喘患儿生长速率32.PedersenS.AmJRespirCritCareMed2001;164(4):521-535.33.AllenDB.ActaPaediatr1998;87(2):123-129.肝脏生长板外源性糖皮质激素结缔组织

(胶原合成)肾上腺

(性激素分泌↓)GHRH生长抑素-+中断IGF-1循环自分泌IGF-1++++--++---(GH受体的表达与结合↓)(IGF-1活性↓)“+”代表刺激作用“-”代表抑制作用下丘脑脉动性GH分泌垂体糖皮质激素可直接作用于骨细胞，增加骨细胞凋亡，从而增加骨坏死、骨折风险34.WeinsteinRS.Glucocorticoid-inducedbonedisease.NEnglJMed2011;365(1):62-70.糖皮质激素(过量)破骨细胞破骨细胞形成降低早期一过性增加：破骨细胞存活率松质骨破骨细胞骨重吸收作用成骨细胞形成降低细胞凋亡率增加早期持续性降低：松质骨成骨细胞合成能力骨形成成骨细胞骨细胞凋亡率增加小管循环降低骨质降低骨折股骨头坏死棕色的细胞表示凋亡的成骨细胞和破骨细胞。骨细胞凋亡破坏了骨陷窝小管的网络结构。激素可抑制成骨细胞和破骨细胞的形成*即地塞米松浓度为0。研究设计：一项体外试验，在成骨细胞和破骨细胞中，探讨糖皮质激素刺激cAMP释放的机制。研究人员从肽鼠（20天）的颅骨中获得骨细胞，使用胶原酶顺序消化法分别获得成骨细胞和破骨细胞，然后进行细胞培养以及一系列分析。35.ChenTL,FeldmanD.JClinInvest1979;63(4):750-758.一项体外试验显示35：低剂量的糖皮质激素也可能减慢生长速率36.CrowleyS,etal.JPediatr1995;126(2):297-303.研究设计：一项纵向研究，旨在探讨哮喘和吸入性糖皮质激素治疗对青春期前儿童的生长、线性生长速率、生长激素轴的影响。研究共纳入56名4.4-11.7岁的哮喘患儿，分别进入以下四组：非激素治疗组（n=13）、布地奈德组（平均剂量762μg/m2/日，n=19）、倍氯米松组（平均剂量560μg/m2/日，n=20）和强的松组（n=4），观察时间为12个月。研究人员每3个月测量一次患儿的身高、体重、皮褶厚度和肺功能，半年测量一次24小时血浆生长激素浓度和胰岛素样生长因子1水平，于研究开始和结束时测量骨龄。一项纳入56名哮喘患者的研究显示36：非激素组(n=13)布地奈德组(n=19)倍氯米松组

(n=20)强的松组(n=4)-4-3-2-10123生长速率标准差评分(SDS)0.03-0.20-1.04-1.58-0.8SDS生长迟缓的评估标准出现生长迟缓的患儿布地奈德剂量：1555μg/m2/日(n=1)985μg/m2/日(n=1)630μg/m2/日(n=1)565μg/m2/日(n=1)出现生长迟缓的患儿倍氯米松剂量：1000μg/m2/日(n=1)655μg/m2/日(n=7)355μg/m2/日(n=1)310μg/m2/日(n=1)孟鲁司特不影响儿童生长速率P=NS{}P<0.001一项纳入360名轻度持续性哮喘患者的研究显示37：研究设计：一项两个阶段、包括16周单盲、安慰剂导入期和56周双盲治疗期的研究，共纳入360名6-9岁轻度持续性哮喘儿童，随机接受孟鲁司特5mg每日一次、吸入倍氯米松200μg每日2次或安慰剂治疗。研究的主要终点是线性生长率。37.BeckerAB,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:800-807.糖皮质激素抵抗的机制多种不同的分子机制导致了糖皮质激素抗炎作用的减弱这些分子机制包括：家族性激素耐药糖皮质激素受体的磷酸化使核转录降低：如IL-2+IL-4、IL-13或巨噬细胞移行抑制因子(MIF)引起p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，炎性细胞因子引起c-jun氨基末端激酶(JNK)激活，微生物超抗原引起细胞外信号调节激酶(ERK)激活糖皮质激素受体的亚硝基化(NO含量增加)、泛素化，从而降解糖皮质激素受体糖皮质激素受体β表达的增加，这种受体与糖皮质激素结合，可能抑制糖皮质激素的抗炎作用致炎转录因子的增加，包括激活蛋白-1、JNK等组蛋白乙酰化存在缺陷：氧化应激作用、磷酸肌醇-3激酶激活增加P糖蛋白增加：增加激素外排38.BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol2010;120(2-3):76-85.主要内容白三烯是哮喘的关键炎症介质白三烯的生物合成白三烯是强效的促炎因子激素难以有效抑制白三烯的作用孟鲁司特用于儿童哮喘疗效的临床研究哮喘控制剂长期应用的耐受性考虑激素对儿童生长速率的影响孟鲁司特不影响儿童生长速率激素抵抗的机制国内外指南中白三烯受体拮抗剂的推荐地位中国《儿童支气管哮喘防治指南(2008)》对LTRA的介绍27新的非激素类抗炎药，能抑制气道平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加，气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛LTRA可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏性鼻炎的患儿有证据表明LTRA可减少2-5岁间歇性哮喘患儿的病毒诱发性喘息发作LTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛与ICS联合治疗中重度持续性哮喘患儿，可减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效27.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志2008,46(10):745-753.EAACI/AAAAI

-PRACTALL儿科共识报告(2008)指出39：

LTRA为轻度持续性哮喘一线控制剂*若患者合并鼻炎，LTRA治疗可能特别有效**检查患者的依从性，避免过敏原，重新评估诊断结果***检查患者的依从性，考虑向专家咨询对2岁以上的哮喘患儿预防性治疗的方案ICS(200μgBDP当量)提高ICS剂量(400μgBDP当量)提高ICS剂量(800μgBDP当量)或增加LABA考虑其他方案：茶碱口服糖皮质激素LTRA*(按年龄调整剂量)增加ICS到LTRA增加LTRA到ICS未获得充分控制**未获得充分控制**未获得充分控制***适时降级治疗适时降级治疗升级治疗以达到控制病情或或或39.BacharierLB,etal.Allergy2008;63(1):5–34.EAACI/AAAAI-PRACTALL儿科共识报告(2008)对LTRA的推荐39持续性哮喘的一线控制剂有证据支持LTRA用于儿童轻度哮喘的初始治疗，年龄10岁以下和高尿白三烯水平均提示治疗反应较好适用于不能或不愿使用ICS的儿童，如果患者合并鼻炎，尤其有益与ICS作用机制不同，具有互补作用，因此联合治疗同样有效建议病毒诱发性喘息的低龄儿童使用6个月龄*患儿使用也有获益39.BacharierLB,etal.Allergy2008;63(1):5–34.*顺尔宁®(孟鲁司特钠)中国说明书适应症：最小可用于1岁哮喘患儿。ICON儿科哮喘国际共识(2012)中

LTRA的治疗地位1.PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.Omalizumab+OCS4×ICS2-4×ICS+LABA2-4×ICS+LTRA

2-4×ICS+茶碱

2×ICSICS+LABA

ICS+LTRA