第16章抗癫癎药

第十六章

抗癫痫药Antiepilepticdrugs

和

抗惊厥药Anticonvulsants癫痫（epilepsy）

:是大脑局部神经元异常高频放电，并向周围正常组织扩散，所引起反复发作的慢性脑疾患。第一节抗癫痫药Antiepilepticdrugs

概述原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。表现：突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有脑电图异常。癫痫发作分类局限性发作1.单纯性局限性发作2.复合性局限性发作（精神运动性发作）全身性发作1.失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作3.强直－阵挛性发作（大发作）4.癫痫持续状态大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波目前药物治疗癫痫的方式有两种（抗癫痫药物机制）：①作用于病灶神经元，减少异常放电；②作用于病灶周围正常组织，防止异常放电的扩散。上述作用与抑制Na+、Ca2+内流，抑制K+外流，增强脑内GABA介导的抑制作用有关。苯妥英钠(phenytoinsodium；又名大仑丁，dilantin)[药理作用及机制]

不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散，对正常低频放电无影响。抑制突触传递的强直后增强（PTP）

膜稳定作用：

阻断电压依赖性Na+、Ca2+通道，降低膜通透性，Na+、Ca2+内流↓，影响动作电位形成，细胞膜兴奋性↓,兴奋阈值升高。

对钙调素激酶系统的影响增强脑内GABA介导的抑制作用抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期[体内过程]

1、因强碱性（pH＝10.4），刺激性大，不宜im。口服吸收缓慢而不规则，连续服用治疗量(0.3—0.6g／d)，需6—10天才达到稳态的血药浓度(10～20μg／m1)。因此，在改用苯妥英钠时，应逐渐停用其他抗癫痫药，一般需要将苯妥英钠与原来的药物合用7～10天，才可停服原药。2、血浆蛋白结合率约90％3.60％～70％在肝代谢，以原型由尿排出者不足5％4.消除速率与血浆浓度有密切关系＜10ug/ml——恒比消除，t1/26～24h＞10ug/ml——恒量消除，t1/220～60h

与肝药酶羟化反应饱和有关（受遗传基因影响）注意：个体差异大，剂量个体化；最好血药浓度监测下给药。2.

抗外周神经痛作用：三叉神经痛>舌咽神经痛3.

抗心律失常：如洋地黄中毒引起的心律失常。[临床应用]1.

抗癫癎：大发作、局限性发作——首选药持续状态有效——次选神经运动性发作——有效

小发作——无效（诱发或加重）。*[不良反应]1.局部刺激胃肠反应——本药局部刺激性较大。宜饭后服用iv过快——心律失常、血压下降。静脉炎。2.齿龈增生发生率20%。药物自唾液排出刺激胶原组织增生。

30%外周神经炎久用叶酸↓，抑制二氢叶酸还原酶－－巨幼RBC性贫血－－补甲酰四氢叶酸20ug/ml左右——小脑—前庭功能障碍（焦虑、眩晕、共济失调、复视、眼球震颤等）＞40ug/ml——精神错乱（言语不清、表情呆滞、谵妄与幻觉）＞50ug/ml——昏睡、昏迷3.神经系统反应：4.血液系统反应6.过敏反应皮疹、粒C↓、再障、肝损7.其他反应：男性乳房增大、女性多毛等。致畸：胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等5.骨骼系统反应加速VD代谢－－低钙血症、佝偻病样改变－－骨软化症[药物的相互作用]1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药——药效↓2、肝药酶抑制药，如氯丙嗪、异烟肼等，可提高苯妥英钠的血药浓度。3、苯二氮卓类、磺胺类、水杨酸类及口服抗凝药等与本品竞争血浆蛋白的结合部位——使苯妥英钠的血药浓度↑4、苯巴比妥、卡马西平——降低苯妥英钠的血药浓度【药理作用及机制】与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞Na+通道，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪【药理作用及临床应用】1、抗癫痫作用。广谱抗癫痫药。1）对局限性发作，大发作效果好（首选之一）2）复合性局限性发作（精神运动性发作首选）3）小发作有效4）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效2、三叉神经痛、舌咽神经痛（疗效优于苯妥英纳）。3.治疗尿崩症：刺激AVP释放。不良反应：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。

苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那，luminal）机制：抑制病灶异常放电与扩散（①增强GABA作用，②阻断突触前膜对钙的摄取→↓N递质释放③阻滞Na+通道，降低兴奋性）用途：除小发作外都有效——不作首选药（中枢抑制）癫痫持续状态——次选（静脉）乙琥胺(ethosuximide)

儿童用药4-6d达稳态血药浓度应用：仅对小发作有效，疗效稍差氯硝西泮，但副作用少，常为首选药，对其他型癫痫无效。不良反应常见：胃肠反应；精神症状（焦虑、抑郁多动、精神不集中）偶见：粒细胞减少、再障贫血。丙戊酸钠（sodiumvalproate）,抗癫灵广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效失神小发作>乙琥胺，但有肝毒性。非典型小发作<氯硝西泮大发作<苯妥英钠和卡马西平精神运动型发作：疗效相似卡马西平。

大发作合并小发作：首选药机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。（1）抑制Na+通道，降低膜兴奋性（2）抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高。不良反应：常见胃肠道症状，有肝毒性，孕妇禁用（致畸）

苯二氮卓类

地西泮：iv持续状态首选

硝西泮：阵挛发作、不典型小发作，婴儿痉挛效果好。

氯硝西泮：各型有效，失神小发作、阵挛发作、不典型小发作。氟桂利嗪(flunarizine)作用与应用为安全有效的抗癫痫药，通过阻滞Na+、Ca2+通道，产生抗癫痫作用（1）钙拮抗药（2）治疗各型癫痫不良反应：困倦，增加体重抗癫痫病药的选用

大发作：首选苯妥英钠、卡马西平、扑米酮

癫痫持续状态：首选安定，次选苯妥英钠、苯巴比妥

小发作：常选乙琥胺、丙戊酸钠、氯硝西泮。

精神运动性发作：首选卡马西平、丙戊酸钠。第三节抗惊厥药Anticonvulsantdrugs惊厥

Convulsion抗惊厥药

Anticonvulsantdrugs

：全身骨骼肌不自主地强烈收缩。地西泮

diazepam巴比妥类

barbiturates水合氯醛

chloralhydrate硫酸镁

magnesiumsulfate硫酸镁

magnesiumsulfate硫酸镁P.O注射导泻：排毒、排虫利胆：治疗胆囊炎等抗惊：子痫等降压：妊娠高血压【Actions＆Uses】作用与用途外用热敷：消炎去肿【Adversereactions】不良反应1.竞争拮抗