高危高血压人群抗栓治疗及其抗栓的安全性

中国指南解读

高危高血压人群抗栓治疗

及其抗栓的安全性目录一、中国高血压相关防治指南更新及背景二、抗栓治疗在高血压相关防治指南中的地位三、抗血小板的获益和风险四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五、抗血小板药物消化道损伤的治疗2慢性疾病是我国重大的公共卫生问题3慢性病死亡占我国总死亡的85%慢病导致的疾病负担占总疾病负担的70%以心脑血管病、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病为代表的慢性病导致的死亡占我国居民总死亡的85%，疾病总负担的70%。中国慢性病预防与控制2012年10月第20卷第5期慢性病给家庭及社会造成沉重的经济负担4中国慢性病报告元9421.62936.4农村居民家庭人年均纯收入城镇居民家庭人年均可支配年收入罹患常见慢性病住一次院，一般要花掉城镇居民人均年收入的一半以上罹患常见慢性病住一次院，至少要花掉农村居民人均年收入的1.5倍健康中国2020——慢病防治在中国为有效解决当前工作中存在的问题，努力形成政府社会防治工作合力，共同应对慢性病的严峻挑战，2012年，卫生部、国家发展改革委、财政部等15个部委局联合印发了《中国慢性病防治工作规划（2012-2015年）》，这是我国第一个慢性病国家级综合防治规划。慢病中，心脑血管疾病是我国死亡首要原因6中国慢性病报告目前，我国由慢病引起的失能调整生命年(DALYs)损失已达70%。中国前十位主要死因中，心脑血管病、慢性阻塞性肺部疾患及恶性肿瘤等慢性病居DALYs的前三位。中国高血压相关防治指南连续更新7新指南的修订背景8随着对CVD预防认识的逐渐深入

CVD一级预防人群呈现出新的特征：CVD残余风险危险因素聚集化BMJ1998;317:167-71.中华心血管病杂志2011年5月第39卷第1期高血压患者的心血管“残余风险”1.00.90.80.70246810121416182022无高血压的男性（n=6810）经治疗的高血压男性（n=686）P=0.0001随访时间（年）累积的冠心病生存率BMJ1998;317:167-71.本研究共纳入686例高血压患者，平均年龄47-55岁，与6810例非高血压患者进行比较。随访22-23年，主要终点是全因死亡率和特定原因死亡率。降压至正常水平冠心病风险仍高于常人心血管危险因素的“聚集”倾向10中华心血管病杂志2011年5月第39卷增刊合并其他CVD危险因素反思CVD预防策略（1）11残余风险→更早、更综合的干预中国高血压防治指南2010版反思CVD预防策略（2）全局观点→发现一种危险因素主动综合干预中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期目录一、中国高血压相关防治指南更新及背景二、抗栓治疗在高血压相关防治指南中的地位三、抗血小板的获益和风险四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五、抗血小板药物消化道损伤的治疗13高血压是心脑血管疾病的重要危险因素14中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期高血压血脂异常吸烟糖尿代谢异常超重和肥胖缺少运动心理压力高血压（卒中发病最重要危险因素）脂代谢紊乱糖尿病吸烟冠心病的主要危险因素：脑卒中主要危险因素：我国最新流行病学研究提示高血压发病率高15中华预防医学杂志2012年5月第46卷第5期我国有33.5%的成年人患有高血压，即约3.3亿成年人高血压患者。男性高血压发病率高于女性高血压发病率%男性女性高血压患者单纯降压后仍残留有心血管风险本研究共纳入686例高血压患者，平均年龄47-55岁，与6810例非高血压患者进行比较。随访22-23年，主要终点是全因死亡率和特定原因死亡率。BMJ1998;317:167-71.死亡率（%）无高血压的男性（n=6810）经治疗的高血压男性（n=686）P=0.001P=0.001P=0.002如何进一步加强心血管病防治？17为配合国家慢病防治工作，加强高血压防治，中国高血压防治指南2010版应运而生18近年来，党和政府日益重视以高血压为代表的慢性病防治工作。为了进一步加强我国高血压的人群防治工作，提高防治效果，卫生部疾病预防控制局委托国家心血管病中心和高血压联盟组织有关专家对2005年《中国高血压防治指南》进行修订。中国高血压防治指南2010版中国高血压防治指南2010版192011年5月15日，2010版《中国高血压防治指南》在北京正式公布最新趋势：“三低一高”问题仍严重新定义：高血压是一种“心血管综合征”新战略部署：强调“预防为主，战线前移”部分修订危险分层指标强调规范测量血压，推荐家庭使用上臂式电子血压计根据危险分层，制定个体化用药方案。降压目标因人而异确定儿童高血压诊断标准妊娠高血压受关注重视筛查继发性高血压新指南具有以下十大看点：该指南是由我国近百位专家在2005版《高血压防治指南》的基础上，参考国内外最新研究成果和各国最新指南，经集体讨论和改写，经2年磨砺与雕琢才完成的，具有鲜明的中国特色。中国高血压防治指南2010版《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第3卷第3期指南指出对高血压患者应进行综合干预20高血压患者往往同时存在多个心血管病危险组分，包括危险因素，并存靶器官损害，伴发临床疾患。除了针对某一项危险因素组份进行干预外，更应强调综合干预多种危险组分。综合干预有利于全面控制心血管危险因素，有利于及早预防心血管病。中国高血压防治指南2010版中国高血压防治指南2010抗栓治疗是指南推荐高血压患者综合干预的

重要措施之一21中国高血压防治指南2010版综合干预常用措施降压调脂抗栓中国高血压防治指南2010中国高血压防治指南2010版

首选阿司匹林作为一级预防抗血小板药物22高血压伴糖尿病、心血管高风险者可用小剂量阿司匹林进行一级预防阿司匹林不能耐受者可用氯吡格雷代替中国高血压防治指南2010版中国高血压防治指南2010中国心血管病预防指南

——中国人自己的心血管病防治指南2011颁布的《中国心血管病预防指南》是针对我国心血管病流行的严重性和防治工作的需要，由我国从事心血管病防治和临床研究的22名专业人员共同编写指南共分四部分我国人群心血管病流行及防治情况心血管病危险因素及总体危险重要心血管病危险因素及其防治原则指南的推广应用及防治效果的评价中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中国心血管病预防指南中国心血管病预防指南核心点在临床诊疗工作中，医生应不失时机地为患者进行完整的心血管病总体危险评估，这是心血管病防治的第一步尽早预防风险评估中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期“行为因素及生物学因素——疾病发生——疾病持续或复发”形成一个病因链。阻断第一个环节是心血管病一级预防的主要措施中国心血管病预防指南控制心脑血管危险因素控制的重要措施之一：

抗栓治疗25中国心血管病预防指南推荐对多种重要危险因素进行防治高血压吸烟血脂异常糖尿病不平衡膳食超重和肥胖缺乏体力活动肾脏损害代谢综合征炎症因子凝血因子（抗栓治疗）与遗传有关的因素社会心理因素中国心血管病预防指南推荐对多种心血管病重要危险因素进行防治高血压吸烟血脂异常糖尿病不平衡膳食超重和肥胖缺乏体力活动肾脏损害代谢综合征炎症因子凝血因子（抗栓治疗）危险因素防治中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中国心血管病预防指南抑制血小板聚集是心血管病抗栓治疗的基础26中国心血管病预防指南描述，血液中最重要的凝血物质是凝血酶和血小板。抑制或破坏凝血酶和血小板的凝血功能就可以达到预防血栓形成和溶栓的效果，这是心血管病抗栓抗凝治疗的理论基础。中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中国心血管病预防指南阿司匹林是常用的抗血小板药物之一27抗栓药物抗血小板药物阿司匹林抗凝药物溶栓药物中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中国心血管病预防指南推荐高危高血压人群使用阿司匹林

预防心脑血管疾病年龄＞50岁有靶器官损害糖尿病高血压控制在150/90mmHg以下合并下列条件之一应服用阿司匹林75-100mg/d中华心血管病杂志2011年1月第39卷第1期中国心血管病预防指南目录一、中国高血压相关防治指南更新及背景二、抗栓治疗在高血压相关防治指南中的地位三、抗血小板的获益和风险四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五、抗血小板药物消化道损伤的治疗29阿司匹林的获益远大于风险获益（事件减少）风险（GIB）每千例患者既往卒中/TIA急性卒中既往心肌梗死急性心肌梗死BMJ2002;324;71-86抗血小板治疗现状美国服用阿司匹林的患者约为5000万经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万60岁以上人群中，每周服用阿司匹林的患者占60%中国：因PCI接受双重抗血小板治疗的患者2005年登记数量为10万2008年为16万

2011年为30万YeomansND.AlimentPharmacolTher.2005;22中国经皮冠状动脉介入治疗登记调查研究协作组.中华心脑血管病杂志,2006，34抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：氯吡格雷+ASA联用迅速增加ASA+VKAVKA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷VKA+双嘧达莫ASA+双嘧达莫氯吡格雷+双嘧达莫暴露人年JesperH,MichaelDl,AlinA.etalBMJ

2006;333;726（荷兰）成年人上消化道出血患病率为3.7-17.2/万消化道出血患者中约30-60%为NASID使用者M.E.vanLeerdam.Epidemiologyofacuteuppergastrointestinalbleeding.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2008;22:209-24（塞尔维亚）一项回顾性研究：5年急性消化道出血患者3954人DU出血者占33.4％DU中有NSAID/salicylate史占59.1％胃黏膜糜烂导致出血者占25%有NSAID/salicylate史占50％PopovicD,etal.Endoscopichaemostasisofbleedingduodenalulcer.ActaChirIugosl2007NSAID引起上消化道出血NSAIDs/ASA的胃肠道危险全部事件阿司匹林/NSAIDs所致的事件研究1研究2研究1研究2全部胃肠道事件414095011415031（36.29%）18191（36.30%）全部死亡23682816860（36.31%）1022（36.29%）36%的胃肠道事件或死亡是ASA/NSAIDs所致AmJGastroenterol2005;100:1685–1693.*全部胃肠道事件：胃、十二指肠溃疡出血、非出血性消化道病变、非特异性胃肠道出血、胃肠道穿孔、结肠憩室炎出血等西班牙大规模研究的量化结果上消化道出血病因变化前10年病因前三位分别是：DU、AGML、EVH后10年病因前三位分别是：AGML、DU、EVH近10年AGML已超越DU成为第一位主要原因余莲英，沙卫红等，中华消化杂志，2011AnalysisAllCasesCasesusingNSAIDsNumberofMortality(%;95%CI)NumberofMortality(%;95%CI)CasesDeathsCasesDeathsOverall6106750018.2

(8.0to8.4)552690416.4

(15.4to17.3)BydateofpublicationBefore1997[1]

11361131911.6

(11.0to12.2)404659514.7

(13.6to15.8)Between1997and20084970636827.4

(7.2to7.6)148030920.9

(18.8to22.9)Bynumberofcases≥20003505824106.9

(6.6to7.1)344357616.7

15.5to18.0)200-199923147234510.1

(9.7to10.5)146529720.3

(18.2to22.3)1-19928622468.6

(7.6to9.6)618315.0

(3.3to6.7)Straubeetal.

BMCGastroenterology20099:41上消化道出血穿孔相关死亡率变化ASA消化道出血的风险

随剂量增加发生消化性溃疡出血RR值Weiletal.BMJ1995;310:827-30氯吡格雷与小剂量ASA胃肠道

出血风险相似Gut.2006;55:1731–8.UGIB的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷ASA100mg/d5.32.82.7抗栓药物与出血Lancet.2009;374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%)5101502.64.64.312.340,812例心梗患者经抗栓治疗抗栓药物与出血Am.J.Hematol.2004;75:40–47.60％50％40％30％20％10％0％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IVGPIIb/IIIa22501口服GPIIb/IIIa20529出血事件发生率患者数目录一、中国高血压相关防治指南更新及背景二、抗栓治疗在高血压相关防治指南中的地位三、抗血小板的获益和风险四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防五、抗血小板药物消化道损伤的治疗41识别高危人群阿司匹林剂量溃疡或消化道出血史年龄大于65岁幽门螺杆菌感染双联抗血小板治疗的患者合并使用抗凝药、NSAID类药物等CurrMedResOpin.2007Jan;23(1):163-73合理使用双重抗血小板药物使用双重抗血小板药物必须有明确的适应证，且应同时给予预防治疗应将抗血小板药物剂量调整至最低有效剂量

阿司匹林75~100mg/d氯吡格雷75mg/d国际标准化比率(INR)目标值在2.0左右抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：检测Hp需长期抗血小板药物治疗的患者用药前应先检测Hp感染情况如阳性，应尽量给予根除治疗有助于降低相关溃疡及并发症的危险性推荐检测方法13C/14C呼气试验粪便Hp检测检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少7d抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：2008年ACCF、ACG和AHA联合共识推荐有溃疡病史的患者，在开始进行长期抗血小板治疗之前，检测并根除幽门螺杆菌。

DeepakLetal.Circulation.2008;118:1894-1909联合共识推荐检测并根除Hp

根除Hp可减少溃疡发生的危险性Ulcer(8wk)25.66.7051015202530Hp+Hp根除溃疡发生率（%）Naproxen750mg/dfor8wksDiclofenacSR1000mg/dfor26wksChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet2002Hp+

Hp根除中国消化性溃疡Hp感染率高1.周殿元,等，中华消化杂志.1997;17:287-288.2.肖建存,等.北京医学.2001;23:185.80.95%86.59%胃溃疡十二指肠溃疡Hp在我国人群中的感染率为50-80%消化性溃疡患者的感染率甚至可达100%1,2减少抗血小板治疗患者消化道损伤防治处理流程中华内科杂志2013年3月第52卷第3期65岁以上的老年人消化道溃疡或出血病史联合抗血小板治疗或抗凝治疗联合使用NSAIDs糖皮质激素类药物治疗的患者合并Hp感染消化道症状消化道出血的高危人群联合用药

PPI是预防阿司匹林相关的胃肠道损伤首选的药物，优于米索前列醇、H2-受体拮抗剂（H2RA）。H2RA的疗效优于安慰剂，不如PPI，但费用较低，不能使用PPI时仍可考虑。长期应用低剂量的阿司匹林患者一年内胃肠道损伤的发生率较高，其中前3个月为最高，故建议高危患者可在此期间联合应用PPI。最近有研究显示，氯比格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发生率，因此需全面评估受益与风险，个体化治疗。抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组血小板活性指数（%）P<0.000183.939.851.4JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.N=124ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组vs.ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。关于PPI与氯吡格雷PPI显著降低CLO抗血小板功效---OCLA研究第一天第七天83.2FDA警告应谨慎联合使用氯吡格雷与奥美拉唑。——83.9PPI与CLO合用增加ACS复发AllP<0.05回顾性分析03.10~06.1期间127家VA医院8205例ACS患者资料JAMA.2009;301:937-94420.86.911.916.6FDA警告警惕氯吡格雷与奥美拉唑联用的安全性问题，两药联用将减弱氯吡格雷的作用。目前结论仍有争议D.L.Bhatt,etal.NEJM,2010,11D.L.Bhatt,etal.NEJM,2010,11目前结论仍有争议2010ACCF/ACG/AHA专家共识

氯吡格雷联用PPI8.关于使用PPIs联合噻吩吡啶类药物的临床决定必须考虑心血管事件和消化道出血并发症来平衡整体风险和获益；9.使用血小板分析作为替代终点的药代动力学和药效学研究表明，联合使用氯吡格雷和PPI降低氯吡格雷的抗血小板作用。已有充分证据证明奥美拉唑和氯吡格雷之间存在相互作用。目前还未证实这些替代终点转化为具有临床意义终点的不同之处；10.一些观察性研究和一项随机对照临床研究表明使用噻吩吡啶类药物和PPIs对心血管事件的预后作用不一致。不能排除是由于临床上重要的药物相互作用，尤其是在特定的亚组中，如氯吡格雷慢代谢患者；11.目前尚未证实用药物基因检测或是血小板功能检测来评价噻吩吡啶类药物联合PPIs的作用JACC.2010;56;2051-2066.替代治疗溃疡出血复发危险较高的患者不建议氯吡格雷替代阿司匹林应该给予阿司匹林和PPI联合治疗目前没有证据显示其他抗血