第十一章 慢性病毒性肝炎

消化系统---肝脏疾病

吉林大学第二医院消化内科李东复第十一章慢性病毒性肝炎[概述]

慢性病毒性肝炎是指既往有乙型、丙型、乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年以上并有肝炎临床表现者，病理组织学检查显示不同肝细胞坏死及炎症，临床上根据炎症的程度不同分轻、中、重三型。[病原学和传播途径](一)、病原学

HBV基因组为双连环状DNA，长约3200核苷酸。病毒进入靶细胞浆后脱去外壳再进入细胞核，借助宿主酶系统将缺口环形基因组修补成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为原始模扳，不易降解，与HBV感染肝细胞共存。HBV在复制中不遵循通常的DNA半保留复制原理，而是在宿主聚合酶Ⅱ的作用下转录出前基因组RNA，其中2.1KbmRNA编码前S2和S蛋白(HBsAg)，2.4KbmRNA编码前S1、S2，和S蛋白，3.5KbmRNA表达HBcAg、HBeAg和DNA多聚酶，此外3.5KbmRNA又可作为HBV-DNA摸板在DNA多聚酶作用下逆转录成DNA。

图HBV在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1

HCV为单股正链RNA，易变异，可分6个基因型及不同亚型。基因组全长为9500个核苷酸。编码10余种结构和非结构蛋白，其中非结构蛋白的NS5区是病毒复制所必须的RNA依赖的RNA聚合酶，也是抗病毒治疗的重要把点。(二)、传播途径

HBV、HCV都可通过血液传播、母婴传播、密切接触和医源性传播。(一)、慢性乙型肝炎的发病机制1.慢性化病毒因素①HBV基因突变免疫逃逸HBV在慢性感染者体内的复制量每日可高达1011拷贝，且容易基因突变改变病毒抗原而逃逸机体免疫系统的清除能力。常见的突变是C区形成终止密码，停止合成HBeAg，但C区的启始密码仍能启动，继续合成HBcAg，故病毒复制活跃，病情进展。②HBV-DNA与宿主基因整合处于整合状态的HBV-DNA虽然不能再进行复制，但仍可表达部分病毒抗原，激发由T细胞介导的免疫病理损伤。HBV-DNA低复制状态是无症状携带者的主要原因，免疫病理损伤轻微，肝功能可持续正常，但可逐渐进展为肝硬化或肝癌。③HBV在免疫细胞中复制。④合并HCV或HDV2.慢性化机体因素

感染者年龄、种族、HLA表现型及机体的免疫功能状态都与感染慢性化有关。宫内感染或围产期感染时，由于胎儿及新生儿免疫系统尚未成熟，易形成免疫耐受。(二)、慢性丙型肝炎的发病机制

HBV与HCV有不同的生物学特性，可能在复制过程中直接损伤肝细胞。1.慢性化病毒因素

HCV感染更易发生慢性化，约占感染者的80%。①HCV基因突变免疫逃逸②HCV-RNA低复制状态不足以激发机体的免疫清除效应。③HCV除在肝细胞中复制外还具有肝外组织亲嗜性，造成肝细胞反复感染。2.慢性化机体因素

HLA的遗传多态性及机体的免疫功能不足是机体感染HCV慢性化的主要原因。[病理]

表：炎症活动度及纤维化程度分级炎症活动度分级(G)

纤维化程度分级(S)分级汇管区及周围小叶内分级纤维化程度0无炎症无炎症1汇管区炎症变性及少数点灶状坏死2轻度碎屑坏死变性、点灶状坏死、嗜酸小体3中度碎屑坏死变性、融合坏死、碎屑坏死4重度碎屑坏死碎屑坏死广泛，累及多小叶0无纤维化1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成小叶保留3纤维间隔形成伴小叶结构紊乱4早期肝硬化[、临床表现]

(一)、轻度慢性病毒性肝炎偶有上腹部不适，隐痛、消化不良、厌油食，肝、脾脏轻度肿大，肝轻度叩击痛，ALT轻度升高，无黄疸

(二)、中度慢性病毒性肝炎明显肝病症状，如乏力，食欲减退、腹胀等。可有肝病面容、黄疸、蜘蛛痣，肝、脾肿大，ALT、AST反复持续升高。

(三)、重度慢性病毒性肝炎

ALT、AST反复持续升高，伴有下述一项者ALB≤32g/L、TIB>85.5μmol/L，凝血酶原活动度60%--40%，胆硷脂酶<2500U/L。

(四)、病毒性肝炎的肝外自身免疫表现由于HCV核心蛋白可能与某些自身抗原有同源系列，故可诱发部分遗传易感性个体合并自身免疫现象或自身免疫病，约占丙型肝炎的1/3。主要表现为血清中出现抗核、抗平滑肌、抗线粒体等自身抗体或并发混合型冷丙球蛋白血症、增生型肾小球肾炎、糖尿病。[实验室及辅助检查](一)肝功能检查

ALT、AST、GGT、ALP、TIB、升高，ALB降低，凝血酶原时间延长，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少。(二)肝炎病毒学检查应用酶联免疫吸附试验(ELISA)即两对半或三对检查，HCV抗体检查。(三)肝炎病毒基因检查

HBV-DNA，HCV-RNAPCR测定。HCV的Simmonds分型法应用广泛，分6个基因型及不同亚型，包括1(a、b、c)，2(a、b、c)，3(a、b)，4a、5a、6a，其中1型对干扰素应答率低。HBV分为A—H8个基因型，A型对干扰素应答率高。(四)肝穿活组织检查[诊断和鉴别诊断]

根据流行病学、临床表现、肝功能以及病原学检查综合分析确定诊断。本病应与急性病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎相鉴别。[治疗](一)乙肝抗病毒治疗1.干扰素(interferon，IFN)

通过抑制HBV复制和调节免疫功能而发挥抗病毒作用。INFa与被感染的细胞表面受体结合后，可诱导多种抗病毒蛋白表达，其中对2,-5寡腺苷酸合成酶的诱导是INF抗病毒的关键效应。因为2，-5寡腺苷酸合成酶是裂解病毒RNA、抑制病毒复制的关键酶。也可抑制DNA多聚酶作用下的HBVDNA复制。治疗有效为HBeAg和HBV-DNA同时阴转。HBV-DNA阳性、HBeAg阳性伴ALT超过正常上限2倍是INF治疗指征。

用法：3—5MU，隔日一次肌注，疗程1年。聚乙二醇化干扰素(PEG-INFa)，其半衰期长，180μg，皮下注射，1周1次。

副作用：有感冒样症状、骨髓抑制、精神神经症状。2.拉米夫啶(2,3,-双脱氧-3,硫代胞密啶)竞争性抑制HBV-DNA多聚酶反转录活性区YMDD(酪、蛋、门)序列。

(1)适应证：ALT超过正常上限2倍，HBV-DNA>105拷贝/ml慢性乙型肝炎患者。

(2)用法：100mg，日一次口服。治疗3年HBeAg血清转换率为65%，治疗5年为77%。

(3)综合疗效评价：完全应答：2次ALT监测恢复正常，HBV-DNA定量<105拷贝/ml；不完全应答：ALT监测末完全恢复正常，HBV-DNA定量下降水平大于2个对数级。无应答：各项指标均未达上述标准。

(4)耐药性变异：本药应用6个月时需注意YMDD变异株的出现，HBV-DNA多聚酶C区552位蛋aa(M)被缬aa(V)或异亮aa(I)取代。一旦出现耐药性，换用其他核苷类药物。3.阿德福韦YMDD变异株的出现可用，10mg日一次口服。(二)丙肝抗病毒治疗

HCV-RNA基因I型或HCV-RNA≥2.0X106拷贝/ml，治疗方案①PEG-INFa(180μg)，每周1次，皮下注射，联合利巴韦林(1000mg/日，口服)，第12周复查HCV-RNA定量下降<2数量级，停药，未转阴但下降≥2数量级，继续用药24周，转阴后巩固治疗48周。②干扰素治疗(三)免疫调节治疗胸腺肽α与干扰素合用可提高应答率。第十二章自身免疫性肝炎[概述]

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一类以自身免疫反应为基础，以高丙球蛋白血症、高血清自身抗体，汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界扳炎症为病理组织学特征的一组肝脏疾病。[病因及发病机制]

遗传易感性被认为是主要因素，而病毒感染、环境和药物可能是促发因素。表达在肝细胞表面的肝特异性膜蛋白—去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)以及微粒体细胞色素P4502D6(CYP2D6)被认为是目前较为明确的激发AIH抗原。

抗原被抗原递呈细胞递呈到细胞表面与HLA-II类分子结合，进而被T细胞受体(TCR)识别并激活T细胞，这一过程受编码HLA分子的MHC等位基因多态性影响，尤其是HLA-II分子抗原槽上DR多肽链第67—72位aa序列，71位aa与AIH发生密切相关。激活的CD4+通过T—B细胞接触，释放细胞因子刺激B活化；细胞因子激活CD8+T细胞介导ADCC效应杀伤肝细胞。激活TNF或Fas介导肝细胞凋亡。[病理]

汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界扳炎症为病理组织学特征。几乎所有的AIH都存在不同程度的纤维化。[临床表现]AIH起病多缓慢，类似慢性病毒性肝炎，多数患者表现为乏力，小关节疼痛症状，也可发展成肝硬化或肝癌。[实验室检查](一)自身抗体常规检测

1.抗核抗体(ANA)及抗平滑肌抗体(SMA)为1型AIH的特征性抗体。ANA可与多种细胞核抗原反应，不具有诊断特异性，单独检出率13%，SMA单独检出率33%，二者的共同检出率54%。，二者亦可见于PBC、PSC、慢性病毒性肝炎、药物、酒精性肝炎等。

2.1型肝肾微粒体抗体(auti-LKM1)为2型AIH的特征性抗体，一般不与ANA、SMA同时出现，该抗体体外可识别微粒体细胞色素P450酶系2D6分子(CYP2D6)的4个特定重组线性序列。约有5%丙肝可检测出低水平的auti-LKM1，可能是HCV核心区与CYP2D6出现分子模拟现象。

3.中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)见于绝大多数ANA及SMA阳性的AIH，不具有诊断特异性，可见于多种疾病。(二)自身抗体补充检测

1.抗肌动蛋白抗体较SMA对1型AIH更具有诊断特异性，但检出率低，此抗体阳性者对免疫抑制剂敏感性差。

2.抗1型肝细胞溶质抗原抗体(auti-LC1)对为2型AIH较特异，丙肝很少检出，故可用于鉴别。

3.抗可溶性肝抗原抗体(auti-SLA)/抗肝胰抗体(auti-LP)对AIH具有高度诊断特异性，见3型AIH。

4.抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(auti-ASGPR)见于85%未经治疗的活动性AIH患者，可与ANA、SMA或auti-LKM1共同出现，除具有诊断意义外，亦可作为估价病情和观察疗效指标。[诊断及临床分型](一)诊断根据临床表现，实验室检查，病理组织学特征做出诊断并不困难，对不典型病例需依据国际AIH协作组建立并经过多次修改的评分系统做出诊断。

(二)临床分型分型血清学特征临床表现免疫抑制反应1ANA、SMA,HLA-DR3(DRB1.0301)

发病年龄较轻不敏感

HLA-DR4(DRB1.0401)发病年龄偏大合并其他自身免疫病敏

感2auti-LKM1HLA-DR3(DRB1.0701)发病年龄20岁以下，起病隐匿，常合并1型糖尿病、甲状腺炎不敏感3auti-SLA/LP临床表现与1型相似敏感4重叠综合征(A型)AIH/PBC重叠活组织检查符合AIH敏感

AMA阳性

(B型)AIH/PSC重叠活组织检查、胆管造影

AMA阴性符合PSC改变不敏感[鉴别诊断](一)与PBC及PSC鉴别三者临床表现有相似之处，且均易合并肝外自身免疫性疾病，有时鉴别困难，PBC时(ALP、GGT升高)，如有AMA阳性，典型组织学改变可确诊。PSC时ERCP可确诊。

(二)与病毒性肝炎鉴别5%丙肝可检测出ANA、SMA及低水平的auti-LKM1，这时auti-HCV、HCV-RNA阳性可鉴别。[治疗](一)免疫抑制剂治疗

1.适应证

(1)绝对适应证：AST≥正常上限10倍，或≥5倍且γ-球蛋白≥正常上限2倍，病理桥接或多小叶坏死。

(2)相对适应证：乏力、黄疸、关节疼痛，血清AST及γ-球蛋白异常。

2.初治方案单用泼尼松第一周剂量为60mg/d，此后每周减量10mg，第5周起采用20mg/d维持剂量直至病情缓解。可与50mg/d硫唑嘌呤合用，泼尼松剂量减半。

3.疗程2周90%患者AST，γ-球蛋白水平，临床表现改善；3—6个月病理学改善，部分患者18个月病情缓解，亦有80%患者3年维持治疗才能达到上述疗效。(二)肝移植

第十四章酒精性肝病[概述]

酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)是由于长期大量饮酒导致的最初以肝细胞脂肪变性，进而发展成肝炎、肝纤维化、肝硬化的一组疾病。

[病因和发病机制]

病因为酒精中毒，中毒过程与饮酒量及饮酒时间有关。男性饮酒折合乙醇量≥40g，女性饮酒折合乙醇量≥20g，连续5年；或2周内80g/d的大量饮酒史即可发病。乙醇量换算公示：g=饮酒量(ml)X

酒精含量(%)X0.8(乙醇比重)。(一).乙醇在代谢过程中对肝细胞的损伤作用1.乙醇脱氢酶(ADH)代谢途径

乙醇在胞浆内经乙醇脱氢酶作用形成乙醛，然后进入线粒体经乙醛脱氢酶作用形成乙酸，最后在外周组织降解。乙醇在代谢过程中脱下的H促进氧化型辅酶I(NAD)转变为还原型辅酶I(NADH)，依赖于NADH的生化反应加强，促进丙酮酸转化为乳酸，促进磷酸二羟丙酮转化为α-磷酸甘油；而依赖NAD的生化反应如三羧酸循环、脂肪酸ß-氧化和氧化磷酸化受抑制。2.细胞色素P4502E1酶(CYP2E1)

该酶是微粒体乙醇氧化系统(MEOS)的主要成份，在氧和辅酶Ⅱ(NADPH)存在的条件下，与游离的铁协同作用，可将乙醇氧化成乙醛，进而氧化为乙酸。长期大量饮酒者P4502E1酶较正常人高5—10倍，经此代谢途径，氧中间产物或脂质过氧化终末产物增多，而具有抗氧化防御功能的谷胱甘肽水平下降，肝细胞出现坏死或凋亡。(二).内毒素对肝细胞的损伤作用

内毒素是所有G-细菌的细胞壁成份，近年来研究发现，乙醇在小肠上段吸收的同时可使肠腔内毒素易位到门脉系统，肝脏的库普弗细胞通过表达的CD14与内毒素成份脂多糖结合进而被激活，释放TNF-α激活一系列炎症反应。TNF-α具有诱导线粒体产生活性氧功能，促使线粒体通透性增加，凋亡因子从线粒体漏入细胞浆，启动凋亡反应。TNF-α诱导凋亡与CYP2E1介导氧化应激而诱导的凋亡具有协同作用。(三).遗传及免疫因素对肝细胞的损伤作用

T细胞表面分子CTLA-4编码基因的外显子1发生A→G突变以及IL-10启动子627位发生C→A转换者易发展为酒精性肝纤维化、肝硬化。CTLA-4与CD28相似，可与抗原递呈细胞表面的CD80分子结合，进而抑制T细胞活化。内毒素激活库普弗细胞后产生细胞IL-10抑制CD4+、CD8+细胞，上述可产生免疫耐受，减少炎症反应，当CTLA-4及IL-10启动子基因突变时免疫耐受被打破，发生炎症反应。此外酒精性肝病患者常有高γ-球蛋白血症，而循环中存在多种自身抗体，包括抗P4502E1抗体，加合物抗体可通过ADCC作用杀伤肝细胞。[病理]

分型病理特点1.轻型酒精性肝病肝脂肪变<30%炎症局灶性轻度纤维化2.酒精性脂肪肝肝脂肪变>30%大泡性脂肪变为主3.酒精性肝炎气球和透明样变性，细胞浆内可见Mallory

小体，易见凋亡小体，坏死融合4.酒精性肝纤维化汇管区纤维化向周围延伸，进一步形成纤维间隔5.酒精性肝硬化再生结节，假小叶形成[临床表现]

1.酒精性脂肪肝无症状或症状轻微，可有乏力，食欲不振，右上腹隐痛，腹泻，70%病人肝脏肿大。

2.酒精性肝炎可有乏力，食欲不振，右上腹隐痛，腹泻，肝区疼痛少数病人可有精神症状，严重者可出现急性肝功衰竭。

3.酒精性肝硬化除具有肝硬化的一般症状体征外，病人可有贫血，营养不良，精神症状等。

4.肝外表现及并发症病人可同时出现酒精性脑病，酒精性胰腺炎，酒精性心肌炎，神经系统表现，出现震颤性谵妄[实验室及辅助检查](一)肝功能检查

ALT、AST、GGT升高为主、ALP、TIB升高，ALB降低，凝血酶原时间延长，血清尿酸、甘油三酯、γ-球蛋白可升高。(二)影像学检查超声、CT等可确定酒精性肝病。[诊断和鉴别诊断]

根据饮酒史、临床表现、肝功能以及病原学检查综合分析确定诊断。本病应与慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、药物性肝炎、自身免疫性肝炎相鉴别。[治疗](一).戒酒(二).药物治疗

1.糖皮质激素重型酒精性肝炎有效

2.抗氧化剂补充外源性谷胱甘肽及其前体药物S-腺苷甲硫aa、N-乙酰半胱aa，改善肝脏抗氧化能力，促进肝细胞修复。

3.抑制肠道细菌生长服用生物制剂如乳酸杆菌、双歧杆菌等。

4.磷脂酰胆硷保护细胞膜免受脂质过氧化物的损伤作用。(三).肝移植

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