癌痛治疗药物的合理选择及滴定策略更新版

癌痛治疗药物的合理选择及滴定策略

—浅谈癌痛药物治疗的科学与艺术

癌痛治疗药物的合理选择及滴定策略1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4阿片类药物的滴定策略主要内容3奥施康定的临床优势5确保全程无痛EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)对癌痛治疗现状的评价“缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊””阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”“在癌痛治疗领域，开展随机对照研究面临着诸多困难，因此目前缺乏强有力的循证医学证据可供参考"临床常用的镇痛药物非甾体抗炎药(NSAID) -COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 -COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、赛洛昔布等中枢镇痛药：曲马多阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等药物止痛治疗原则(WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南)123重度疼痛强阿片类非阿片辅助用药弱阿片类非阿片辅助用药非阿片辅助用药轻度疼痛中度疼痛阿片类药物-

控缓释剂型-

即释剂型+NSAIDs+

辅助用药难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-8.轻到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛没有得到控制第一阶梯(轻度癌痛)用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)

-可待因

-曲马多

-羟考酮 -羟可酮 -氢吗啡酮也可使用低剂量强阿片类药物

药名剂量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

对乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

双氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非诺洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mg非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物NSAIDs镇痛剂量的天花板效应NSAIDs的胃肠道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡20%1/701/1501/1200NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告对乙酰氨基酚的肝毒性

警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者建议处方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日

退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天

-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次， 1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天第二阶梯用药适宜人群：

-轻至中度疼痛患者 -规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.

特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e

g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e

g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识第三阶梯用药强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，

并无特别过人之处口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10长：体内代谢半衰期13-18小时短：作用时间仅2.5-3.5小时易产生流弊代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身-重者：癫痫大发作—中枢-心脏：致命性

正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长期使用

对人体危害严重不符合

三阶梯止痛原则不符合

全球麻醉药品消耗潮流严防流弊为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角

贴剂(芬太尼)不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间芬太尼贴剂只能用于"阿片类药物耐受"的情况，对不能口服者应作为首选口服吗啡日剂量≥60mg/日，或口服羟考酮：≥30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮贴剂英文说明书2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼贴剂的定位最佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度2.现行的镇痛治疗3.伴随疾病常用阿片类药物

阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间更好的平衡

不推荐用于癌痛的药物若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足

吗啡羟考酮氢吗啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂安慰剂NCCN指南：合理选择阿片类药物卫生部办公厅文件：

GPM——阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4阿片类药物的滴定策略主要内容3奥施康定的临床优势5确保全程无痛药物受体类型μκδ吗啡+++++羟考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羟考酮对κ受体作用更强к受体在内脏痛中地位非常重要，尤其在周围神经，缺乏к受体的小鼠易患肠炎外周к受体激动剂显效，不引起中枢样的不良反应к受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘к受体激动剂在急性炎症时，几乎不损伤胃粘膜，还有很好的保护作用，优于μ受体激动剂к受体在慢性内脏炎症时较μ受体更易上调内脏痛与к受体关系密切内脏痛的特点及性质弥散牵涉痛：内脏痛的独特表现，是中枢痛觉加工使疼痛范围扩展的结果，是中枢神经系统敏化的重要临床指标

敏化(放大)作用：外周损伤后逆行导致中枢神经有所改变，使传入信号强度比实际大得多钝痛或绞痛：周围脏器肿瘤浸润或空腔脏器扩张引起内脏伤害性疼痛部位不确切，性质难描述：部分患者(老人、儿童等特殊群体)对疼痛与不适区分困难受情感及植物神经功能障碍的影响加重因素：内脏炎症加重患处及邻近组织的疼痛反应NCCN：羟考酮对神经病理痛的镇痛作用

与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素

不伴有肿瘤急症的骨痛

神经压迫或炎症考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素

预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗

神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和 局部药物合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用奥施康定®有效缓解中重度癌性神经病理痛AntonioGatti,etal.EurNeurol2009;61:129-37.奥施康定联合普瑞巴林治疗中重度癌性神经病理痛疗效显著，平均NRS值比治疗前降低了80%，且两药的平均剂量分别减少22%和51%奥施康定组普瑞巴林组治疗后NRS值变化研究结束时各组药物剂量变化普瑞巴林组联合治疗组NRS平均值奥施康定组p<0.003p<0.001010020030022%51%联合治疗组平均剂量(mg/天)治疗时间(天)0714212835567590100意大利11所疼痛治疗病房409例中重度神经病理痛癌症患者(≥6个月)疗效和安全性研究联合优势1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4阿片类药物的滴定策略主要内容3奥施康定的临床优势5确保全程无痛AcroContin®缓释技术：药物双相释放约38%的药物快速释放，快速起效约62%的药物缓慢释放，持久镇痛盐酸羟考酮AcroContin®技术奥施康定®片MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56奥施康定®血药浓度更平稳MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定®

(采用AcroContin®技术)血药浓度小时MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文权《生物药剂学与药物动力学》奥施康定®血药浓度平稳且无“峰谷”现象即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象血药浓度模型曲线实际血药浓度曲线中毒浓度有效浓度血药浓度小时奥施康定®起效快、滴定快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.起效时间完成剂量滴定(稳定的剂量水平)时间30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%82.4%患者在2天内完成剂量滴定奥施康定®不良反应可耐受MartinE.Hale,etal.TheClinicalJournalofPain.1999;15(3):179-83.双盲、交叉、对照研究：奥施康定®治疗57例慢性中重度腰背痛患者患者分别给予羟考酮控释和即释剂型，剂量滴定10天，双盲、交叉治疗4-7天除便秘外，其余不良反应发生率均随治疗时间的延长而下降423234291538136360153045恶心嗜睡便秘滴定阶段10天(n=57)第一阶段(n=47)第二阶段(n=47)交叉治疗后患者比例(%)慢性疼痛长期服用奥施康定®安全性良好随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定®长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p<0.001)平均持续时间比(%)恶心7550250瘙痒便秘嗜睡7550250便秘程度显著减少01224364860720122436486072周Broad：广谱对各种类型疼痛均有效Easy：方便方便疼痛评估和剂量调整Speedy：快速1小时内快速缓解疼痛Tolerant：

耐受不良反应小，耐受性好奥施康定®1三个阶梯用药的不同选择2阿片受体与羟考酮4阿片类药物的滴定策略主要内容3奥施康定的临床优势5确保全程无痛为什么要进行滴定？1234充分、迅速控制疼痛确定药物合理治疗剂量确保不同药物及剂型转换的平稳过渡全程掌握疼痛的解救量何时需要滴定?未用过阿片类药物的患者需要阿片类药物治疗对弱阿片类药物疗效不满意，需要强阿片类药物治疗的患者已经接受强阿片类药物的患者由于疼痛强度增加或出现新的急性痛，需要更高剂量由于之前长期的用药不足，需要高强度的快速干预的患者Mercadante

S.EuropeanJournalofPain.2007阿片滴定

----关键在选择一、选择适宜的药物和剂型剂型药物即释吗啡（口服片，口服液，注射液）羟考酮（口服片，口服液，注射液）氢吗啡酮（口服片，口服液，注射液）缓释吗啡，羟考酮，氢吗啡酮EAPC2012指南推荐：即释或缓释口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定二、选择简便有效的给药途径需考虑的因素疼痛和治疗需求起效和达峰时间简便性安全性口服给药仍首选三、选择恰当的起始剂量判断有无阿片耐受是确定起始剂量的依据阿片未耐受者吗啡5-15/2-5mg(口服/静脉)或其他等效药物阿片耐受者按每日总量的110-120%兼顾年龄、肝肾功能、体能状态、既往治疗的反应等因素NCCN即释吗啡（口服和静脉）滴定策略阿片未耐受者：吗啡起始剂量5-15mg/2-5mg(口服/静脉)60/15min评估疼痛程度≥4分PI降至4-6分PI未降或增加PI降至3分以下即刻给原剂量即刻增量50-100%24h内按需给予2-3次评估及治疗后如疼痛仍不缓解，考虑疼痛会诊或改变给药途径阿片耐受者：吗啡起始剂量前24小时阿片总量的10%-20%以即释阿片药物为基础的滴定方法优势：便宜劣势：每日使用5–6次吗啡剂量是很麻烦的事情（对于医生和患者，包括患者家属）

患者对过度服药的认知(频繁服用药物’)使患者丧失治疗信心

患者依从性较差，不配合治疗Ferreletal.Assessmentandtreatmentofcancerpain.Seattle:IASPPress,1998Finckeetal.JGenInternMed1998NCCN成人癌痛指南(中国版)提出：推荐短效阿片类药物作为中重度癌痛快速滴定和首选治疗方案，在此基础上转换为控缓释阿片类药物。对疼痛程度相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量EAPC2012指南推荐即释或缓释口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定利用奥施康定进行滴定的依据奥施康定作为口服制剂，符合WHO三阶梯的口服首选奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状态，持续镇痛12小时，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及

如何使用奥施康定进行剂量滴定？阿片滴定策略（EAPC/ESMO

/SIGN）起始剂量（第一日）给药频率BT剂量BT次数24h总量次日剂量奥施康定20mgQ12h（每日给药2次）吗啡注射液5mg（日剂量的10%-20%）4次20x2+5x4x3÷1.5=80mg奥施康定40mgq12h吗啡注射液10mgforBT注：

BT：

BreakthroguPain爆发痛EAPC：欧洲姑息医学研究会

ESMO：欧洲肿瘤内科学会SIGN：苏格兰校际指南网滴定效果

国内滴定研究表明：90%的患者仅需1-2轮滴定至完全无痛，没有患者滴定超过4轮(4小时)滴定总结正确的阿片药物滴定方法非常重要滴定的关键点包括：选择合适的药物、给药途径和起始剂量以奥施康定为基础的滴定方法简单、有效、安全1