药物合成反应第三章

第三章酰化反应

定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。用途1：活性化合物的必要官能团降低氨基毒性用途2：结构修饰和前体药物用途3：羟基、胺基等基团的保护防止氧化副反应

直接酰化反应间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上酰化反应反应类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应第一节氧原子上的酰化（酯化）反应

醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：常用的酰化试剂：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮醇或酚的氧亲核进攻酰化剂的羰基碳(可能已由酸催化作用更加极化，甚至已形成碳正离子)，由此加成到羰基上，然后消除酰化剂上的离去基团(该离去基团可能需要预先质子化)，得到酯。机理叔醇的酯化：SN1机理主要影响因素底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离去基团的离去能力一致。催化剂：3.1.1羧酸为酰化剂3.1.2

羧酸酯为酰化剂3.1.3

酸酐为酰化剂3.1.4

酰氯为酰化剂3.1.5

酰胺为酰化剂3.1.6

乙烯酮为酰化剂3.1.1羧酸为酰化剂质子酸催化（1）均为可逆反应（2）室温下反应速率甚低，要加热才能加速反应（3）可采用浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等无机酸或苯磺酸等有机酸（4）简单，但对位阻较大的酸及叔醇等易脱水影响因素：（1）酸和醇的结构（2）反应温度（3）催化剂的影响及其选择浓硫酸：一般低于100C可使用干燥氯化氢：适用于以浓硫酸为催化剂时易发生脱水等副反应的含羟基化合物的酯化，也常用于氨基酸的酯化对甲苯磺酸：适用于温度较高及浓硫酸不能使用的场合Lewis酸催化收率高、纯度好，避免分解或重排对位阻大的叔醇酯效果不好四氯铝醚络合物：AlCl3的干燥醚溶液中通入干燥HCl气体至饱和即得四氯铝醚络合物。适用于低温酯化肉桂酸甲酯的合成：BF3催化质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应Vesley法：强酸性阳离子交换树脂DCC

(二环己基碳二亚胺)DCC及其类似物脱水法DCC类似物1加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)等可以提高反应速率。2主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成。J.Am.Chem.Soc.,1988,110(12),4041-404Mitsunobu

反应：(a)DEAD(1)和三苯基膦(2)进行加成,形成季鏻盐3,(b)对季鏻盐3

进行质子化,

(c)形成烷氧鏻盐4,(d)发生SN2型取代反应,构型发生翻转,生成产物R2X.

这是一个氧化还原反应,三苯基膦被氧化成为三苯氧膦,偶氮二碳酸二乙酯被还原成为肼二碳酸二乙酯.三苯基膦的三个苯基在醇与三苯基膦结合时会成为障碍，所以，该反应对伯醇和仲醇具有选择性，而叔醇难以反应。醇与三苯基膦结合的产物与羧酸负离子反应时，相对于醇的结合物为SN2历程，所以醇的构型在反应过程中会发生翻转。利用这一特点，可对光学活性的仲醇进行构型转化。3.1.2羧酸酯为酰化剂酯交换反应为可逆反应，为使反应完全使产物中低沸点的醇、酸或酯连续蒸出。1中间过渡态将优先消除那些容易离去的基团(可参考离去基团的离去能力)。2因为是可逆反应，消除哪个基团还与浓度有关(实际上这个因素可能更主要)。3实际应用时，一般用高级醇置换低级醇。羧酸硫醇酯活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成)硫醇酯前体羧酸吡啶酯n=5(89%)n=11(69%)吡啶酯前体羧酸三硝基苯酯

难于分离,所以三种物质一起加入Cl-TNB三硝基苯酯可由三硝基氯苯与羧酸盐经加成-消除机理合成，而三硝基苯氧基则是很好的离去基团，可顺利进行酯交换反应。羧酸异丙烯酯

异丙稀酯可由羧酸与丙炔通过加成反应获得，其也可与醇进行酯交换反应，此法适用于空间障碍大的羧酸。1-羟基苯并三唑酯三唑酯酰化条件温和，选择性好，在伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；在羟基和氨基并存时可选择性地酰化氨基(实际上低温反应可能也很关键)。3.1.3酸酐作酰化剂强酰剂，不可逆，酸碱催化（酸活性通常比碱强）适用范围:1.难以反应的酚羟基或空间位阻较大得羟基化物2.多元醇、糖类、纤维素、长链不饱和醇反应难易与醇结构相关：伯>仲>叔（空间效应主要）酸催化反应机理：碱催化反应机理：98％98％对位阻较大的醇可采用4-取代氨基吡啶作催化剂-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,

Etc.BF3当醇、酚羟基共存时，三氟化硼可对醇羟基选择性催化酰化。这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理。实际上，究竟是活化酸还是活化醇(酚)羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关。三氟甲磺酸盐酚的酰化混合酸酐法活性强，范围广更有实用价值使酰基转移的方法增大其位阻或离去能力；允许两个羰基可逆性进攻①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐④其它混合酸酐碳酸乙酯3.1.3酰卤作酰化剂不可逆反应；活性强，适用于位阻大的羟基酰化；不如酸酐稳定；用碱中和生成的HCl有机碱还有催化作用：-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,酚的酰化1,2-二醇的选择性酰化3.1.5酰胺作酰化剂酰胺3.1.6烯酮作酰化剂eg:(98%)(89%)3.1.7其他酰化剂Ac-TMHAc-TMH3.1.8羟基保护方法：甲酸酯乙酸酯苯甲酸酯及其衍生物

.甲酸酯保护基特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性脱除。保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等。脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试剂如非常稀的氨/甲醇。应用举例.乙酸酯保护基方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA及三氟化硼的乙醚复合物催化。乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。脱除方法：50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％）氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质．苯甲酸酯及其衍生物应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。以Bz2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。脱除方法：一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等）格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物：保护羟基，酯多呈结晶状而易于分离用碳酸钾-甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中（如前列腺素）得到应用。第二节氮原子上的酰化反应

胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺活性：酰化剂活性顺序机理：3.2.1羧酸为酰化剂羧酸的酰化能力较弱，适于碱性较强的胺类的酰化。弱酰化剂，与胺成盐后使胺亲核能力下降。反应条件：可逆反应，高温下脱水，对热敏性酸或胺不合适

（1）于反应体系中加入浓硫酸或通入干燥HCl及应用其它催化剂(ZnCl2\PCl5、NaOAc等)有助于反应进行。

（2）芳环上有硝基的芳胺，可加多聚磷酸（PPA）共热，促进反应。例如：DDC（二环己基碳化二亚胺）类缩合剂：条件温和CDICBMIT3.2.2羧酸酯为酰化剂

活性不如酰氯、酸酐，但易制备、不与胺成盐，广泛用于酰胺及多肽的制备对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化以增加其亲核能力。非那甾胺中间体的合成：酯的胺解在用酯对胺基酰化时加入BBr3或BCl3

，可提高酰化的收率。例如：活性酯法：常用活性酯羧酸异丙烯酯(羧酸与丙稀加成物)以及酯肟羧酸异丙稀酯(羧酸与丙稀加成物)以及酯肟

活性酯多用于多肽和抗生素等的合成3.2.3酸酐为酰化剂活性低于酰氯，可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。加成-消除机理混酸酐法：当酸酐难于制备时，可采用。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。DEPC3.2.4酰卤作酰化剂吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂酰卤(X=Cl、Br、F)与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用最多。

为了获得好收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用加过量的胺或加入有机碱吡啶、三乙胺，甚至强碱性的季胺化合物，有的可加入无机碱(如NaOH、Na2CO3、NaOAc等)，对于某些弱亲核性胺，可加入吡啶，三甲胺等为催化剂，后者与酰化剂形成酰基铵盐(RCON+R’3)X-而呈现出较高的酰化能力。Schotten—Baumann方法：加入NaOHClaisen方法：加入Na2CO3

由于酰氯活性强，一般在常温、低温下即可反应，故多用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化上。乙酸钠的作用为缚酸，否则，生成的氯化氢与未反应的萘胺结合成盐，将降低氨基的亲核能力3.2.5其它方法RCON3活性似酸酐，离去基稳定性大，不消旋不稳定，受热易分解、爆炸易重排用于肽类合成活性酰胺Evens试剂3.2.6芳胺酰化中的几个问题选择性单酰化84%85%3.2.7氨基的保护形成N-C键保护

1．酰基衍生物2．氨基甲酸酯类衍生物3．烃基衍生物质子化及螯合作用

形成N-S键保护

单酰化

可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基1．甲酰化方法：①胺与98%甲酸共热。在有些情况下采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。②甲乙酸酐（乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成）或甲酸五氟苯酯在室温下与胺反应③

DMF与胺在硅胶存在下加热④易消旋胺采用HCOOH-DCC-Pyr法⑤铵盐用HCOOH与在甲基吗啉下酰化脱除方法：碱性水解；酸性醇解

其它：Pd/C-H,乙腈-光照，肼解，过氧水解等2.乙酰化方法：①用酰氯或酸酐通过酰化来制备②在DCC存在下用酸直接酰化③从丙二酸酯开始制备α-氨基酸的方法中，经过亚硝化，还原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不同的氨基酸。乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。

双酰化：3.邻苯二甲酰基及其他二酰基

方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备，所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。脱保护方法：肼解法、NaBH4‑i‑PrOH‑H2O及MeNH2‑EtOH等分解法氨基甲酸酯：4.苄氧羰酰基(Cbz)

保护方法：由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备脱除方法：用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。5.叔丁氧羰酰基(Boc)

广泛应用于多肽合成中保护氨基

方法：用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯

脱除方法：酸性水解6.9-芴甲氧羰基（Fmoc)对酸稳定碱性温和条件下分解第三节碳原子上的酰化反应

3.3.1芳烃的C-酰化3.3.2烯烃的C-酰化3.3.3羰基化合物的-位C-酰化3.3.4“极性反转”的应用3.3.1芳烃的C-酰化1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应2.通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应Friedel-Crafts酰化反应

酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。Z=X,R’COO-,R”O-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4

及ZnCl2等机理:影响因素酰化剂：酰卤、酸酐、羧酸以AlX3为催化剂：RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF以BX3为催化剂:RCOF>RCOBr>RCOCl叔碳酸的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物

其逆反应是工业上合成叔碳酸的方法之一。酰氯为酰化剂以碳原子较多的饱和二元酸的酰氯与芳烃发生Friedel－Crafts酰基化反应生成二酮；而草酰氯在相同条件下与苯反应不能合成得到联苯酰而只能生成二苯酮。受空间位阻的影响羧酸为酰化剂用一元酸酐为酰化剂时，AlCl3先将酸酐转化为酰氯用二元酸酐为酰化试剂，生成芳酰基羧酸酸酐为酰化剂酰化剂如果是混酸酐，则吸电性强的一方为离去基团；如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团(实际上也是与电子效应有关)。

酰化剂的beta-、gammaa-或delta-位存在卤素、羟基、双键或羧基时，可发生二次烷基化(或酰化)而闭环。

alpha-Tetralone.OrganicSyntheses,Coll.Vol.4,p898;Vol.35,p95.

分子内Friedel-Crafts酰基化常以PPA为催化剂用于环酮的制备。以苯甲酰基丙酸为原料合成多种产物催化剂的影响

常用催化剂:AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和PPA等质子酸通常情况，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化以羧酸为酰化剂时采用质子酸催化。Lewis酸以AlCl3最为常用。Lewis酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酰氯作酰化剂时需1molLewis酸，而用酸酐作酰化剂时需2molLewis酸88%90%100%溶剂的影响

常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯较为常用。溶剂对傅-克反应的影响很大，而且微妙。溶剂不仅可以改变反应速率，甚至可以改变酰化剂在芳环上的定位。底物的影响为芳香族亲电取代反应，因此芳环上供电子基的存在可以促进反应，并使新取代基定位于其邻对位。这样的基团有烷基、烷氧基和乙酰胺基等，其活性与定位规则可参考傅-克烷基化反应。酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅-克反应，原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。酚的碳酰化可通过酚酯的Fries重排实现；芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺,然后再酰化。在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应。

AlCl3的用量以1mol为宜，而过量的AlCl3会与醚键的氧络合，降低芳环的电子云密度，反而不利反应进行。Gattermann甲酰化反应

具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gattermann甲酰化反应。Schmidt改进法：用无水氰化锌代氰化氢。

酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。85%Gattermann-Koch反应以一氧化碳为酰化剂，以三氯化铝和氯化亚铜为催化剂可对烷基苯进行甲酰化，得到芳醛。Hoesch反应

腈类化合物与HCl在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。酰化对象主要是间苯二酚、间苯三酚及其醚。86％87％

Reimer-Tiemann醛合成反应

回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称Reimer-Tiemann醛合成反应。少量Vilsmeier甲酰化反应

芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用氮取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。对象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。氮也可以含在环上，如N-甲酰基哌啶。用甲酰胺以外的其它酰胺则得到酮。

机理84%99.5%3.3.2烯烃的C-酰化

烯烃与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。机理：酰卤与Lewis酸的络合物也可对烯烃亲电取代，生成得到alpha,beta-不饱和酮。生成的HCl也可能加到双键上，得到beta-氯代酮。酰化剂也可以是酸酐和羧酸(可以质子酸催化)。炔烃则发生加成反应。J.Org.Chem.,1968,33(4),

1545-15506alpha-甲基氢化泼尼松中间体的合成

3.3.3羰基化合物的-位C-酰化活性亚甲基化合物的C-酰化酮及羧酸衍生物的-位C-酰化烯胺的C-酰化.活性亚甲基化合物的C-酰化具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。制备直接酰化法难以得到的酮：机理

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%.酮及羧酸衍生物的-位C-酰化含有-活泼甲基、亚甲基的酮、腈、酯等化合物与羧酸酯、酰氯等酰化反应，可形成β-二酮、β-羰基腈及β-羰基酯。Claisen酯缩合反应

含有-氢的酯在金属钠或醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。Claisen缩合和Dieckmann缩合的反应机理

可在相同的酯之间进行，如乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯；也可以在不同的酯之间进行(可称为交叉Claisen缩合)，