包合物和固体分散体

工业制剂学

固体分散体、包合物和微型胶囊

固体分散体、包合物和微型胶囊学习目标知识目标

能描述包合物、固体分散体和微型胶囊的优缺点及在药物制剂中的应用能力目标

掌握包合物、固体分散体的概念和特点理解包合物和固体分散体在药剂中的常用材料、制法和应用理解微囊的特点、常用材料、制法和应用了解固体分散体的速释与缓释原理第一节包合物第二节固体分散体第三节微型胶囊固体分散体、包合物和微型胶囊第一节包合物

包合物的形成

包合物的制备

环糊精包合物在药剂上的应用

包合物（inclusioncompoud）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。

环糊精(CD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。

环糊精的种类

环糊精的结构

环糊精与药物的包合方式包合物的形成由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物α-CDβ-CDγ-CD

环糊精包封药物结构示意图包合物的制备饱和水溶液法

即得CD饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得β-CD2～5倍量水混合研匀研磨洗净加药物研磨法

包合物的制备冷冻干燥法

适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。

即得未饱和的CD溶液客分子药物搅拌混合过滤干燥溶液－搅拌法

包合物的制备超声波法

即得CD饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。

喷雾干燥法

环糊精包合物在药剂上的应用

掩盖药物的不良臭味和降低刺激性增加药物的溶解度和溶出度提高药物稳定性液体药物粉末化与防挥发减慢水溶性药物的释放，调节释药速度，起缓控释作用讨论下列药物制成β-环糊精包合物的作用：维A酸β-环糊精包合物萘普生与β-环糊精制成包合物硝酸异山梨醇酯与二甲基β-环糊精包合物答案：

能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与β-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。第二节固体分散体

固体分散体（soliddispersion）通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。

固体分散技术利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的。

固体分散体的载体材料

常用制备方法固体分散体的载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类（PEG）聚维酮类（PVP）表面活性剂类尿素有机酸类糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体固体分散体的载体材料水不溶性载体材料纤维素类脂质类聚丙烯酸树脂类肠溶性载体材料纤维素醚酯类聚丙烯酸树脂类常用制备方法

熔融法

溶剂法

溶剂－熔融法

研磨法

溶剂喷雾干燥法

第二节固体分散体常用制备方法熔融法

本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融常用制备方法药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥即得共溶溶剂法

本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。常用制备方法溶剂－熔融法

本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。药物溶液熔融载体熔融固化即得常用制备方法药物溶液熔融载体研磨即得研磨法

本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。常用制备方法药物溶液熔融载体共溶即得喷雾或冷冻干燥溶剂喷雾干燥法

本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。

◆按释药特性

速释型固体分散体缓（控）释型固体分散体肠溶型固体分散体◆按分散状态低共熔混合物固体溶液玻璃溶液或玻璃混悬液共沉淀物固体分散体类型固体分散体验证热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振法固体分散体速效与缓释原理◆速效原理

1、药物的分散状态溶出速度分子状态>无定形>微晶

2、载体材料对药物溶出的促进作用◆缓释原理水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料制备固体分散体第三节微囊

微型胶囊（简称微囊，microcapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成的直径l-5000μm封闭的微小胶囊。微囊化：把药物制成微囊的过程。药物微囊化后的特点：增加药物的稳定性延长药物的作用时间防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用掩盖药物的不良臭味防止药物的挥发损失使某些液体药物固体化减少复方制剂中的配伍禁忌

微囊

微囊的组成

微囊的制备方法

微囊的质量评价微囊的组成

囊心物：主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂)

囊材：用于包囊所需的材料囊材应符合的特点囊材的分类：

ⅰ天然高分子囊材（明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白）

ⅱ半合成高分子囊材（醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素）

ⅲ合成高分子囊材（PLA、PLGA）

性质稳定；有适宜释药速度；无毒无刺激；与药物配伍，不影响药物药理作用和含量测定；有一定强度和可塑性，包封率高；适宜的粘度、渗透性和溶解性微囊的制备方法物理机械法化学法物理化学法喷雾干燥法

喷雾凝结法

空气悬浮法

多孔离心法

锅包衣法

界面缩聚法

辐射交联法

单凝聚法

复凝聚法溶剂-非溶剂法

改变温度法

液中干燥法◆

单凝聚法

概念以一种高分子化学物为囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。凝聚作用原理凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。常用的囊材固体或液体药物

混浊液（或乳浊液）

3%~5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8

加稀释液

凝聚囊

加60%硫酸纳溶液50℃

37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）

沉降囊

固化囊

（15℃以下）水洗至无甲醛微囊制剂单凝聚法工艺流程◆复凝聚法制备

复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。

阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂,再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。复凝聚法工艺流程

维生素A油5%阿拉伯胶

40~50℃

乳化1~2min

初乳（O/W）型5%明胶搅拌乳状液

45~50℃5%醋酸溶液(5ml)

使pH4.1凝聚囊5%明胶凝聚囊

30~40℃D.W.750ml沉降囊第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚复凝聚法工艺流程（续）

5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液调pH8左右固化囊水洗至中性无甲醛味微囊制剂微囊的质量评价

微囊的囊形与大小药物溶出速度测定

微囊中药物含量测定影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊材的用量制备的方法制备温度制备时的搅拌速度附加剂的浓度影响微囊释放速度的因素微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型pH值的影响溶出介质质子强度的影响微球微球（microsphere）是一种用适宜的高分子材料为载体包裹