早产儿肺透明膜病

早产儿肺透明膜病

NRDS泸州医学院附属中医院新生儿科叶晓秀NRDS定义呼吸窘迫综合征(RDS)是由于肺表面活性物质(PS)缺乏及肺结构发育不成熟所致，自然病程为生后当时或很快发病，并在生后2d内进行性恶化，如不及时治疗，因进行性缺氧和呼吸衰竭而死亡，存活者，在生后2-4d病情开始改善。RDS多见于早产儿，2010年EuroNeoStat的数据显示，RDS发生率：

胎龄24—25周为92％26—27周的为88％28—29周的为76％30—31周为57％VermontOxford新生儿协作网对新生儿RDS的定义为：吸空气时PaO2<50mmHg(6．6kPa)(1mmHg=0.133kPa)；出现中央性紫绀；需吸氧才能维持Pa02>50mmHg(6.6kPa)；同时有典型的x线胸片表现。NRDS定义大纲

OutlineNRDS的病理生理学

NRDS的临床表现

NRDS的循证临床处理

(Evidence-basedManagement)呼吸系统的发育

Developmentofrespiratorysystem

胚胎期

胎儿期

胚胎期假腺期

小管期

肺泡期

肺囊期肺表面活性剂

周

出生

肺泡囊

肺泡管呼吸性细支气管

终末细支气管细支气管

支气管

NRDS的病理生理学2.Ⅱ型上皮细胞在胎龄24-26周开始分化，产生其特征性的板层小体（一种储存肺表面活性物质的颗粒），标志着肺部开始产生表面活性剂(Surfactant)，并且它能被皮质激素刺激而诱导成熟，因此在胎龄很小的早产儿也有可能不发生RDS。3.正常胎肺，约35周以后肺表面活性物质的分泌才能达到足够量。4.孕36周至3岁，这肺泡表面积扩增期。新生儿肺泡数约5000万个，3岁时接近成人的肺泡数。约3亿个肺泡。1.肺发育分期胚胎期假腺体期小管期囊泡期肺泡期微血管成熟期早期中期（于24周肺部形成小管—囊泡转换期）后期肺表面活性剂的成分1.表面活性剂是脂肪和蛋白质的混合物脂肪—

约70%的脂肪是磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)

其中约60%是非饱和性棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)

(desaturated

palmitoylphosphatidyl

choline)蛋白质—

包括拒水的蛋白质(SP-B,SP-C)

和亲水的蛋白质(SP-A,SP-D)2.在RDS早产儿气道标本中发现表面活性物质从合成到标记的高峰大约需要3天左右；并且实验证实内源性与外源性的表面活性物质成分在含气空腔均有较长的半衰期——RDS患儿大约是3天。表面活性剂的作用正常的肺功能需要张开的肺泡和在肺泡附近的毛细血管表面活性剂的作用是减低肺泡内液体面的表面张力，以至比较低的压力也能保持肺泡的张开缺乏表面活性剂的影响

肺功能失调(impairedpulmonaryfunction)顺应性减低

(decreasedcompliance)功能残气量减低

(decreasedfunctionalresidualcapacity)无效空间增大

(increaseddeadspace)肺总阻力稍微增加

(Totallungresistanceisslightlyincreased)缺乏表面活性剂的影响

大部分的肺气泡没有张开，气泡换气减少，增加PaCO2

(alveolarventilationisdecreased,becausemostofthelungiscollapsed)低血氧(hypoxemia)主因是换气与灌注的失配(mismatchofventilation&perfusion)右至左的分流(righttoleftshunting)呼吸道上皮损伤和发炎，造成肺水肿，进一步影响肺功能

(Surfactantdeficiencyalsoleadstolunginflammationandrespiratoryepithelialinjury,withresultingpulmonaryedema.Thisfurtherworsenslungfunction.)NRDS临床表现呼吸急促吸气性三凹征呼气性呻吟紫绀鼻翼扇动烦燥进一步发展为呼吸衰竭胸片典型表现：毛玻璃样改变支气管充气征可以确定诊断NRDS。血气分析：可提示呼吸衰竭的严重性。NRDS辅助检查NRDS发展特点NRDS的自然发展过程(Naturalcourse)：呼吸困难在出生时立刻出现，或出生后

4

小时内出现；出生后

24-48

小时病情往往恶化；

48-72小时后因有内生的表面活性剂

(endogenoussurfactant)的产生，病情开始好转，通常尿量会大增，呼吸困难在一星期后消失。大纲——NRDS

的循证临床处理

Evidence-basedManagement一、产前管理二、产房处理三、表面活性剂(Surfactanttherapy)四、病情稳定后的氧疗五、非侵入性/无创呼吸支持CPAPNIPPV六、机械通气策略七、预防性治疗败血症八、支持治疗九、其他问题新生儿呼吸窘迫综合征的管理——欧洲共识指南2013版（中国新生儿科杂志2013年第28卷第5期）表1证据水平

证据水平文献类型1++高质量的荟萃（Meta）分析、随机对照研究(RCTs)的系统综述或偏倚风险极低的RCTs。1+设计航实施很好的Meta分析、系统综述或偏倚风险较低的RCTs。1-Meta分析、系统综述或偏倚风险较高的RCTs。2++高质量的关于病例对照研究或队列研究的系统综述高质量的、混杂偏倚风险极低的病例对照研究或队列研究2+高质量的、混杂偏倚风险较低的病例对照研究或队列研究2-设计及实施很好的混杂偏倚风险较高的病例对照研究或队列研究3非分析性研究，如：病例报告及病例分析4专家观点表2推荐等级推荐等级文献类型A至少有一项直接针对目标人群的证据等级为1++的Meta分析、系统综述或RCT或一系列主要证据等级为1+的研究组成、直接针对目标人群且结果一致的证据B一系列主要证据等级为2++的研究组成、直接针对目标人群且结果一致的证据或由证据等级为1++或1+的研究中推测出的证据C一系列主要证据等级为2+的研究组成、直接针对目标人群且结果一致的证据或由证据等级为2++的研究中推测出的证据D证据等级为3或4或由证据等级为2+的研究中推测出的证据一、产前管理

RDS的防治应从出生前开始，需要一个包括儿科和产科医生在内的围产医学团队。肺表面活性物质的分泌通常在产程发动后增加，因此，不主张对小于39周的低危胎儿进行选择性剖宫产，这些新生儿中有可能发生RDS或其他呼吸系统疾病。一、产前管理

存在RDS高危因素的早产儿应该在具备专业复苏技术并能提供后续呼吸支持，如气管插管和机械通气的中心出生。胎龄小于27周的早产儿如果出生在具有Ⅲ级新生儿重症监护病房(NICU)的医院，在生后1年的病死率可减少一半。产前使用抗生素：

在早产、胎膜早破时给母亲使用抗生素可能会延迟早产儿出生，也可以使用抗分娩药在短期内延迟分娩，从而争取时间将产妇安全转运到围产中心。

胎膜早破时抗生素的选择尚不明确Co-amoxiclav(阿莫西林-克拉维酸)会增加新生儿坏死性小肠结肠炎的发生。Cochrane系统综述推荐选择红霉素(500mgq6h)。一、产前管理一、产前管理产前使用激素：可降低新生儿脑室内出血和坏死性小肠结肠炎的发生。倍他米松(12mg/qd)和地塞米松都可用于促进胎肺成熟，过去的观察性队列研究认为使用地塞米松会增加新生儿脑室周围白质软化的发生，但最近Cochrane系统综述发现地塞米松可减少脑室内出血，因此目前对激素的选择尚无定论。胎龄<35周可能发生早产者都可推荐产前使用皮质激素。一、产前管理产前使用激素：虽然随机对照研究并末证实激素有利于晚期妊娠，但对于高危妊娠，计划在35-38周选择性剖宫产以及考虑胎肺发育不成熟(羊水分析卵磷脂鞘磷脂比、磷脂酰甘油或板层体)也可以使用一个疗程的产前激素。产前使用激素的最佳时间为分娩前24h到7d。推

荐：

1．有极早产高危因素的孕妇应该转运到具备诊治新生儿RDS经验的围产中心(C)。

2．在孕23—34周有早产高危因素的所有孕妇应给予单疗程产前激素(A)。

3．孕周＜33周、第一疗程产前激素应用已超过2-3周且出现另一个产科指征时应给予第二疗程的产前激素治疗（A）。4.足月分娩前需进行选择性剖宫产者亦可考虑应用产前激素（B）。5.对孕周＜37周胎膜早破的孕妇应给予抗生素治疗以减少早

产的发生(A)。6．临床医生应考虑短期使用宫缩抑制剂，以使孕妇可以完成一个疗程的产前激素治疗和（或）分娩前转运至围产中（B）ACOG指南：早产的管理(2012)以下的推荐和结论建立在良好可信的研究基础上（A级证据）1.推荐对孕24-34周在7天内可能发生早产的孕妇使用单疗程糖皮质激素2.相当数量的证据提示硫酸镁可降低孕32周前活产儿脑瘫的严重程度及风险，选择使用硫酸镁对胎儿进行神经保护治疗的医院应制定统一、具体的规范，包括治疗对象、治疗方案、联合应用的保胎药物及其监测，且这些内容应力求与一项大型研究一致ACOG指南：早产的管理(2012)3.推荐应用一线宫缩抑制剂如β-肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs来短时间延长孕周（至48小时）以完成孕期糖皮质激素治疗4.保胎药物的维持应用对延长孕龄及改善新生儿预后无效，不推荐使用5.抗生素不能用于未破膜先兆早产患者来延长孕龄或改善新生儿预后.ACOG指南：早产的管理(2012)以下的推荐和结论建立在有限的和不一致的研究基础上（B级证据）1.对于在使用第一疗程糖皮质激素治疗至少7天后如仍有可能在孕34周前早产的孕妇，可考虑再使用一个疗程糖皮质激素2.不常规推荐卧床休息和水化用于预防早产3.胎儿纤维蛋白阳性及宫颈缩短两者的独立阳性预测值差，不能因为其中一项阳性就对急症患者进行治疗.二、产房处理

PS缺乏的新生儿获得足够的功能残气量和维持肺泡扩张非常困难。

早产儿出生时的传统处理方法包括：生后即刻断脐，置于温暖的环境中，使用面罩和气囊复苏，经常使用100％纯氧以达到胸廓起伏和面色红润。但这些常规的处理方法最近受到了挑战。断脐

生后快速断脐受到质疑。早产儿一半的血容量储存在胎盘，延迟30—45s断脐可以增加8％—24％的血容量，特别是顺产者。一篇包含7个研究的meta分析发现无论是否给予催产素，延迟断脐都可以增加红细胞压积，减少新生儿后期输血和脑室内出血的发生。推荐：如果可能．将新生儿置于低于母亲的位置，延迟断脐至少60s．以促进胎盘一胎儿间的血流灌注(A)。保温

产房处理中要尽可能地减少热量丢失，避免低体温，从而提高存活率。在辐射保暖台上使用聚乙烯袋或包裹材料，可以减少胎龄<28周早产儿在产房和转运到NICU途中发生低体温。推荐：

1.胎龄＜28周的早产儿应在辐射保暖台上使用塑料袋或密闭的包裹材料包裹，以减少低体温的发生（A）。2.置于辐射台的患儿应在10min内实现伺服控制，以避免过度加热（B）。复苏

目前早产儿最佳的血氧饱和度尚不明确，但已有的证据显示使用100％纯氧复苏相比空气复苏可能使足月和近足月新生儿死亡增加。纯氧对早产儿也是有害的，生后2h即可观察到脑血流降低20％，肺泡／动脉氧分压更差。即使生后很短时间吸氧，生化证据显示氧毒性也会持续很多天。

复苏

对早产儿产房复苏仅使用空气通常是不够的，但根据血氧仪监测，胎龄小于32周早产儿用30％氧气开始复苏多数可获得成功。常规使用100％纯氧已不再合适，每个产房都应配备空氧混合仪，从而根据患儿的实际情况调节给氧浓度。目前已经有生后即刻的血氧饱和度的正常值,在这个阶段，如果心率正常不需要立即干预。复苏在刚出生时，血氧饱和度从60％逐渐升至80％需要5min。达到或超过85％需要10min。血氧监测仪可以及时发现血氧异常，以指导给氧。出生后SpO2目标(动脉导管前)1min60-65%2min65-70%3min70-75%4min75-80%5min80-85%10min85-95%复苏

现在已非常明确，在刚出生时给氧，如不控制潮气量，无论是过大或过小对未成熟肺都是有害的。常规使用气道正压通气(气囊)对有自主呼吸的早产儿可能并不合适。最近几年，产房肺复张的手段已经改变，传统使用的自动充气式气囊和气流充气式的“麻醉”气囊已经被T—组合复苏器取代。在产房使用CPAP能减少机械通气(MV)和肺表面活性物质的使用。T—组合器

T—组合复苏器可以获得持续气道正压(CPAP)，并有可测量的气道峰压(PIP)。自充气气囊

自充气气囊不需要压缩气体提供气流，但不能提CPAP，不能控制PIP，安全阀通常设置在40cmH2O(1cmH20=0.098kPa)。气流充气气囊

气流充气的气囊不能提供准确的CPAP，即使是有经验的人在肺复张时提供的气体容量也是可变的。推荐：

1.使用空氧混合仪控制复苏时的FiO2，起始FiO2为0.21-0.30，然后根据可手腕脉搏氧饱和度监测仪显示的心

率及氧饱和度来调高或降低FiO2(B）2.有自主呼吸的患儿使用经面罩或鼻塞CPAP复苏，压力5-6cmH2O(A)。3.气管插管用于对面罩正压通气无反应的患儿（A），

需要气管插管来维持稳定的患儿应给予PS治疗（A）。三、肺表面活性物质治疗种类：

天然PS制剂

含PS结合蛋白的人工合成PS含激素成分的PS正在临床试验中推荐：

1.患有RDS新生儿应使用天然的PS制剂(A)。2.早期治疗性应用PS是RDS标准治疗，但亦存在需在产房内应用PS的情况，如母亲产前未用完成激素治疗或需气管插管来稳定的极度早产儿（A）。3.患RDS的新生儿应在疾病早期尽早接受治疗性的PS。推荐策略为：胎龄＜26周者FiO2需求＞0.30，或胎龄＞26周者FiO2需求＞0.40时应给予PS治疗（B）。4.治疗RDS，首剂200mg／kgporactant

alfa（固尔苏）要优于100mg／Kg

poractant

alfa或beractant(A)。5.考虑INSURE技术（气管插管-使用PS-拔管使用CPAP），较成熟的患儿接受PS治疗后经常能迅速拔除气管插管改为CPAP或经鼻间歇正压通气（nasalintermittentpressureventilation,NIPPV），但需根据临床情况判断患儿是否适用于此项处理（B）。表面活性剂治疗的效果

BenefitsofsurfactanttherapyinNRDS减少NRDS患婴的死亡率(证据程度A)减少以下NRDS的问题或并发症(证据程度A)低血氧症deficitsinoxygenation气漏(气胸和间质性气肿)的发病率incidenceofpulmonaryairleaks(pneumothoraxandpulmonaryinterstitialemphysema需要用呼吸机辅助的时间durationofventilatorysupportPaediatrChildHealthVol10No2February2005109表面活性剂治疗的效果

BenefitsofsurfactanttherapyinNRDS用了表面活性剂治疗的早产儿，住院的时间和在NICU治疗的费用比较没有用表面活性剂治疗的早产儿为低(证据程度A)表面活性剂治疗增加早产儿的存活机会，但不增加支气管肺发育不良和生长发育缓慢的发病率(证据程度A)PaediatrChildHealthVol10No2February2005109表面活性剂治疗在其他病症有没有效？清蛋白，胎粪和血会抑制表面活性剂的产生；在胎粪吸入综合征，肺炎和肺出血会有继发性的表面活性剂的缺乏。表面活性剂治疗有危险吗？在灌注入气管时可以引起：

-短暂的心跳减慢

-血氧饱和度减低

-气管内导管(ETT)

的堵塞用表面活性剂后的呼吸机处理

用表面活性剂后通常很快有呼吸换气的好转，肺顺应性明显增加，也快速增加。如呼吸机的峰压(PIP)不减少，肺部会过度膨胀；过度换气也会出现，造成PCO2太低。很多婴儿可以在给表面活性剂后一小时快速地脱呼吸机，转为用CPAP。四、病情稳定后的氧疗

复苏后接受氧疗的早产儿血氧饱和度应控制在85％－93％。不能超过95％，以降低早产儿视网膜病变(ROP)和支气管肺发育不良(BPD)的发生率。

1．接受氧疗的早产儿，目标血氧饱和度为90％一95％(B)。

2．给予PS后，应快速降低FiO2，避免形成血氧高峰(C)。

3．生后要避免血氧饱和度波动(C)。推荐：五、非侵入性/无创呼吸支持持续正压给氧CPAP维持吸和呼气压在周围的压力(ambientpressure)以上增加功能残气量(functionalresidualcapacity)改善肺顺应性(lungcompliance)增加平均气道压(meanairwaypressure)在呼气的末期，CPAP保持气泡张开，减少右至左分流

CPAPkeepsthealveoliopenattheendofexpiration,decreasingtheright-to-leftpulmonaryshunt

1．存在RDS高危因素的早产儿，如胎龄<30周不需要机械通

气者生后均应使用CPAP，直到进一步评估其临床状况(A)。2．提供CPAP的系统并不是很重要，但接触面应是短双鼻孔短

鼻塞或面罩，并提供至少6cmH20的起始压力(A)。然后，

根据临床情况、氧合及灌注情况个体化调整CPAP的水平（D）。3．CPAP和治疗性使用PS是RDS患儿的优化管理（A）。4.可以考虑试用NIPPV以减少使用CPAP导致拔管失败的风险。但这可能并无显著的长期优势（A）。推荐：六、机械通气策略

目标：维持理想的血气分析结果，并使肺损伤、血流动力学不稳定和其他不良反应．如神经系统损伤相关的低碳酸血症降至最少。原则：以适合的呼气末正压(PEEP)或高频通气的持续膨胀压(CDP)在整个呼吸周期达到最佳的肺容量从而稳定肺部情况。机械通气：间歇正压通气(IPPV)和高频震荡通气(HFOV)。推荐：

1.机械通气用于其他呼吸支持失败的患儿(B)，但应尽量缩短机械通气

时间以减少肺损伤（B）。2．应使用目标潮气量通气，因其可缩短机械通气的时间，并可减少支气

管肺发育不良（bronchopulmonary

dysplasia,BPD）的发生（A）。3.高频振荡通气（highfreguencyoscillatoryventilation,HFOV）作

为一种抢救性治疗可能有效（B）。4.撤机过程中pH＞7.22的中等程度高碳酸血症是可接受的（B）。5.避免低碳酸血症，因其可增加BPD和脑室周围白质软化

（periventricular

leukomalacia,PVL）的风险(B)。6．呼吸暂停的早产儿可使用咖啡因，咖啡因有助于撤机，故机械通气的

患儿应给予咖啡因（A）。有机械通气高危因素的早产儿均应使用咖啡

因，如体重＜1250g需要无创呼吸机辅助通气的患儿（B）。7．对于1-2周后仍不能撤离呼吸机的患儿可考虑使用逐渐减量的短疗程或

极短疗程地塞米松治疗(A)。七、预防性治疗败血症

先天性肺炎的表现与RDS很相似。最常见的致病菌是B组链球菌(GBS)，也可见于大肠杆菌或其他病原体感染。因此对所有RDS患儿都应该检测血培养，同时寻找其他感染证据，如嗜中性粒细胞减少或C反应蛋白增高，在等待实验室结果的同时开始抗生素治疗。推荐：

1．RDS患儿应常规使用抗生素，直到排除败血症。但应尽量使用窄普药物并缩短疗程。常规方案包括青霉素或氨苄西林联合氨基糖甙类抗生素（D）。一旦除外败血症，尽快停用抗生素（C）。目前，在感染风险很低的情况下，如选择性剖宫产，不使用抗生素也是合理的。2．在侵入性真菌感染较高的单位，推荐体重＜1000g或胎龄≤27周的早产儿预防性应用氟康唑，应用方案为3mg/（Kg.次），每周2次，生后第1天开始应用，应用6（A）周。八、支持治疗

为使RDS患儿达到最好的治疗效果，适合的支持疗法是必要的，包括维持正常体温、合理的液体疗法、良好的营养支持、治疗动脉脉导管开放及稳定循环功能维持合适的血流和组织灌注。体温调节

适当的体温调节可减少早产儿的氧气消耗保温箱和保暖台的温度应控制在保持婴儿的前腹皮肤温度在36.9ºC(<1kg)和36.5ºC(>1kg)营养支持早期营养支持是RDS患儿全身治疗非常重要的一部分:1.在生后第l天给予糖、氨基酸和脂肪乳剂的全营养支持是安全的，并可以迅速增加到氨基酸3.5g／(kg.d)，脂肪乳2.5-3.0g／(kg·d)。为了维持血糖正常和促进最佳生长，碳水化合物．葡萄糖应按照6-18g／(kg·d)的范围摄入2.尽早使用微量母乳喂养≤20ml／(kg·d)，以促进胃肠道功能成熟，减少喂养不耐受，缩短全肠道喂养时间，增加体重和缩短住院时间。Cochrane综述显示微量法喂养并不会增加NEC的危险性。推荐：

（一）体温、营养管理

1.体温应维持在36.5-37.5℃(C)。2.绝大多数置于恒定湿度保温箱的患儿生后均应给予70-80ml/(Kg.d)的静脉补液，但是一些极不成熟的早产儿可能需要更大的量（D）。3.根据血钠水平及体重下降情况个体化调整液体量（D）。4.生后前几天应限制钠的补充，尿量增加后逐渐增加补钠，但需严密监测液体平衡及电解质水平（B）。5.生后第1天即应开始肠道外营养以避免生长受限，并可在可耐受的情况下快速增加至氨基酸3.5g/(Kg.d)和脂肪乳3.0g/(Kg.d)（C）。6.生后第1天即开始微量肠道内喂养（B）。液体疗法

在临床实践中，考虑到脱水、近期体重丢失和电解质的情况，早期的液体摄入方案常需个体化处理。中度的限液会增加体重丢失，但可以减少动脉导管开放(PDA)和坏死性小肠结肠炎的发生。没有证据支持在RDS患儿使用利尿刺。早产儿需置于暖箱，根据胎龄和生后日龄选择较高的相对湿度(40％一60％)。可减少皮肤不显性失水。