TAZ一种新发现的非小细胞肺癌基因

TAZisanoveloncogeneinnon-smallcelllungcancer

TAZ一种新发现的非小细胞肺癌基因TranscriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif(TAZ)基于PDZ结合基序的转录共激活子(TAZ)是一种参与干细胞分化以及多器官发生的转录共激活子。TAZ是一种非小细胞肺癌的原癌基因TAZ，也被称为含有WW域的转录调节子，它能够激活转录因子PPARr、Runx2和Smad。关于TAZ的研究进展最近，已经鉴定TAZ是新发现的Hippo-LATS肿瘤抑制途径中的一种元件，在果蝇和哺乳动物中对细胞增殖、肿瘤形成和器官的调节具有重要作用。研究发现与人类具有同源性的果蝇的Hippo和LATS肿瘤抑制子Mst2和LATS1/2可以通过磷酸化和阻遏抑制TAZ和它的同源物YAP进而抑制肿瘤细胞生长。关于TAZ的研究进展在乳腺癌细胞系和组织中已经发现过量表达的是TAZ而不是YAP。并且还表明在人类乳腺上皮永生化细胞中过量表达的TAZ会增强细胞增殖和迁移、转化和上皮-间质转变，而在TAZ敲除的乳腺癌细胞中抑制了肿瘤的形成，这暗示了TAZ是一个新的癌基因并且有可能在乳腺癌的行成中具有重要作用。本研究的结果及讨论TAZ在非小细胞肺癌细胞中过量表达

通过western印记几个肺细胞系检查TAZ和YAP的过量表达

选取细胞我们发现TAZ在所有正常细胞(HBE154andHBE158)和永生化人类支气管上皮细胞系(HBE135,BEAS-2BandNL20)相关性低，但是在9/11（81%）的肿瘤发生的非小细胞肺癌细胞系中过量表达。然而，在15/16的HBE细胞系中检测到YAP的一致表达。此外，YAP的磷酸化（未激活）形式（pYAP）和TAZ（pTAZ）在中间产物中低水平的表达TAZ并没有在巨大肺细胞癌细胞系的检测中被发现（QU-DBandSK-luCi-6）。考虑到YAP和TAZ拥有的独立的和交叠的功能，有可能YAP和TAZ都涉及体内的肺部肿瘤发生。进一步检测TAZ水平，使用临床的NSCLC病人病变组织进行免疫组织化学分析，确立TAZ是一种新型用于预测或诊断NSCLC发生的生物标签通过和ＷＰＩ对ＨＢＥ１３５细胞感染相比较，ＴＡＺ在ＨＢＥ１３５细胞的过量表达增强了细胞增殖TAZ的基因沉默回复了TAZ介导的细胞增殖与转化的增加，说明TAZ介导的表型是特异性的对免疫功能不全的裸鼠进行皮下注射TAZ过量表达的HBE135细胞来观察是否形成肿瘤。在注射两个月后没有发现肿瘤形成（数据为未展示），说明单独TAZ的过量表达不足以造成HBE细胞的肿瘤发生TAZ基因沉默减少NSCLC细胞中肿瘤的表型发生一，抑制TAZ的A549和H1299两个shRNA明显的抑制肿瘤细胞的扩增，说明在NSCLC细胞中TAZ在维持肿瘤细胞的增长中是重要的。二，当解除基因沉默时，肿瘤细胞数目发生逆转。说明减少肿瘤细胞的扩增是由于shTAZ减少了TAZ在NSCLC细胞中的含量引起的体内和体外实验来研究TAZ在NSCLC细胞中肿瘤发生的重要性我们分别用软琼脂和裸鼠作为实验材料这些结果不是由shTAZ的脱靶效应引起的，因为由shTAZ造成在裸鼠中不依赖锚定的生长和肿瘤发生的减少，这可以完全通过重新引入shTNA抗性TAZ突变cDNA逆转为A549-shTAZ-1细胞（shTAZ-1/TAZ突变cDNA）这些研究强有力的说明TAZ的过量表达对于NSCLC细胞的肿瘤发生至关重要研究TAZ在NICLC致癌的意义在了解Hippo-LATS肿瘤抑制通路在调控细胞修饰、细胞死亡和细胞迁移中所处的角色已取得了巨大的进步。然而，在这个通路中他是如何调控特殊的癌细胞还有很多是未知的。我们的研究第一次通过细胞内和细胞外证明在肺癌中TAZ是一种新型的癌基因。TAZ水平的增高可能是作为NSCLC细胞中肿瘤发生的应答。TAZ在NSCLC细胞中作为一种癌基因存在。LATS2肿瘤抑制基因在TAZ中起负调控作用并且在Hippo-LATS通路中作为中心因子也被发现在NSCLC下调中。和TAZ相似，目前研究显示YAP在肺癌中作为致癌基因，众所周知YAP在NSCLC细胞中减少了细胞的增值并且不依赖贴壁增长。由于TAZ和YAP作为同源旁系基因并且可以相互作用。在NSCLC细胞中敲出TAZ或YAP可