重症感染诊治难点与替加环素在重症感染的应用

重症感染的诊治难点与

替加环素在重症感染的应用重症感染＝脓毒症+急性器官功能不全≈严重脓毒症脓毒症＝SIRS+感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症＝SIRS＋急性器官功能不全相关概念危重症患者感染各种打击和机体应急失当引发可能危及生命的急性器官功能损害。在非感染性原因的危重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，但也会加重已有的器官功能损害，应当视同重症感染重症感染≠MDRO感染？重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主的反应性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细菌耐药性无关；既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性和毒力也会下降；但近年来认为此论不一定正确，MDRO也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改变，导致重症感染；从临床来看，当前MDRO流行，重症感染治疗如果不能到位，势必严重影响预后。在充分评估耐药危险因素基础上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。MultidrugResistant(MDR):

Notsusceptibleto:AtleastONEagentinTHREEorMOREcategories(majordifferencesinclinicalimpactfordifferentsituations!)Extensivelydrug-resistant(XDR):

Notsusceptibleto:AtleastONEagentinALLbutONEorTWOcategoriesPandrugresistant(PDR):

Notsusceptibleto:ALLagentsinALLcategoriesMULTIRESISTANCE:DEFINITIONS重症感染重点是立足于感染对器官功能的影响；危重症患者感染重点强调基础疾病及其功能状态；多重耐药菌感染重点在于从治疗角度审视药物选择和效果；

单从定义来看各不一样，但都是重症感染需要全面考虑的重要侧面。肺部感染是脓毒症最常见的来源CAP并发脓毒性休克的发生率5％～20％，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。抗菌治疗的共同要求尽早和有效安全而不伤及器官功能避免和防止加重耐药，并期望能够减少耐药确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB感染病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed2001;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围）基础疾病总计预后：挽救生命ABTherapy:KeyAppropriateTreatment(恰当或确当治疗）:matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment(充分、足够或适当治疗）:appropriatetreatment+correctdose,penetrationtositeofinfection,andcombination(ifneeded)当前重症感染诊治难点病原学诊断困难—以广谱覆盖承受耐药风险为代价换取可能的抗菌治疗成功；病情和预后评估系统不完善、不精确—

决策随意、主观；抗炎治疗手段不足—激素不恰当使用，贻害无穷；新药研发遭遇瓶颈—用好老药，但研究不足，缺少指引；政策片面、脱离实际—•••，在有指征者使用DDD限制用药量便是错误的！病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增加血流动力学的药物烧伤孟宪民综合征白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率晚发或MDR－HAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类CEF1.0-2.0q8-12hGM7mg/kg•dCTD2.0q8hTBM7mg/kg•d碳青霉烯AMK20mg/kg•dIMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQSMEP1.0q8hLVF750mgqdCIP400mgq8h-L/-LAI万古霉素15mg/kgq12hPiP/Taz4.5q6h利奈唑烷600mgq12hJonhHopkins

2012-2013抗生素指南MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB★MEP2.0q8h滴注3h★CFP2.0负荷量30min,此后6.0持续滴注★

CZD2.0负荷量30min,此后6.0持续滴注★

Pip/Tzb3.375q4h滴注4h;或4.6q6h,滴注4h★Colistin5mg/kg首剂，此后2.5mg/kgq12h★Amp/Sulb3.0滴注q4h（MDR-A.b)★Tigecyclin100mg首剂，此后50mgq12h2005-2009年鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率变化

（中山医院资料）18.6%41.9%32.2%44%59.3%2006年2007年2008年2009年2005年替加环素：近20余年来难得的抗MDRO的广谱抗生素Staphylococci(incl.MRSA,VISA,VRSA)Enterococci(incl.VRE,LRE)Streptococci(incl.PRP)ListeriaCorynebacteriumEnterobacteriaceae(incl.ESBL,AmpC,MBL)Acinetobacter(incl.MDR)S.maltophiliaH.influenzaeMoraxellaPasteurellaNeisseriaCampylobacterAtypicalsLegionellaMycoplasma

ChlamidiaM.fortuitumNOTActiveProteusspp.P.aeruginosaAnaerobes2011年中国13家教学医院感染常见GNB耐药率（%）

大肠杆菌（524）肺炎克雷伯（287）鲍曼不动（283）铜绿假单胞菌（264）敏感率耐药率敏感率耐药率敏感率耐药率敏感率耐药率美罗培南99.40.294.64.725.971.672.222.1亚胺培南99.40.295.73.627.772.366.229.3头孢他啶55.135.769.725.623.474.879.115.6头孢吡肟67.820.483.49.022.773.077.612.5哌拉西林/89.06.786.68.723.473.072.616.0他唑巴坦头孢哌酮/66.614.579.412.327.235.570.015.6舒巴坦阿米卡星89.010.3环丙沙星25.772.969.326.020.679.478.317.9左氧氟沙星27.366.773.621.321.363.176.818.6米诺环素70.818.256.728.950.431.2--多粘菌素B98.80.898.60.7100.0099.60.4替加环素99.6093.52.979.82.1--中华内科杂志2013，52（3）：209-212致病菌分离菌株数耐药表型药敏测试菌株数敏感率%总计1,031—395(38)94大肠埃希菌160ESBL:45(28)60(17)97克雷伯菌属66ESBL:24(36)28(42)93肠杆菌属50—14(28)88变形杆菌29ESBL:1(3)5(18)80肠杆菌科(其他)a22—4(18)75铜绿假单胞菌44—14(32)21嗜麦芽窄食单胞菌21—6(29)100不动杆菌属6—3(50)100金黄色葡萄球菌165MRSA:107(65)86(52)100凝固酶阴性表皮葡萄球菌74CNS-MR:22(30)35(47)100肠球菌属251VRE:34(14)111(44)97β-溶血链球菌b18—10(56)100肺炎链球菌7—2(29)100拟杆菌属29—8(28)75梭状芽孢杆菌12—6(50)100其他c77—3(4)1001.WangMing-guietal.ChinJInfectChemother.2006;6:350-3552.EckmannCetal.Chemotherapy.2011;57:275-284与感染相关的常见致病菌（所有部位）对替加环素的敏感率（%）2

替加环素对引起社区或医院获得性感染的多数G＋需氧菌、G－需氧菌、厌氧菌和非典型病原体具有抗微生物活性1有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书2.ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.有效对抗多种耐药机制抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与β-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与β-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%

替加环素PK特征：高分布容积a术前接受单剂量100mg静脉滴注b健康受试者接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg静脉滴注替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同AUC

(mg.h/L)体内清除率(L/h)1.ScaglioneF.JAntimicrobChemother.20112.FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):140**P=0.0022000HAPTestArticleAdministration

TigecyclineIV*150mgloadthen75mgq12h

TigecyclineIV*200mgloadthen100q12hImipenem-cilastatinIV**1gq8h

1:1:1Randomization*TigecyclineAdjunctiveRx:ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)**Imipenem-cilastatinAdjunctiveRx:vancomycin15mg/kgIVq12andaminoglycoside(tobramycin7mg/kgdailyoramikacin20mg/kgdaily)7-14days10-21daysafterLDOTLDOTVisitTOCVisitLDOT:Lastdoseoftherapy;TOC:testofcure大剂量组未观察到副作用相应上升TGC75MG(N=36)n(%)TGC100MG(N=35)n(%)IMIPENEM(N=34)n(%)TEAEs31(86.1)27(77.1)28(82.4)Nausea2(5.6)4(11.4)1(2.9)Vomiting4(11.1)2(5.7)4(11.8)SAEs12(33.3)9(25.7)10(29.4)Discontinued4(11.1)3(8.6)3(8.8)Deaths7(19.4)3(8.6)7(20.6)IntJAntimicrobAgent2009，34：801-809

替加环素：增加剂量还是联合应用？替加环素临床应用指征Indicatingclinicalsyndromes:PneumoniaIntra-abdominalinfectionsSkinandskin-structureinfectionsMicrobiology:MDRpathogens(MRSA,VRE,A.baumannii,ESBL-producingEnterobacteriaceae)…AllergytootherclassantibioticsPolymicrobialinfectionsIntra-abdominalinfectionSofttissueandskininfectionResistantSalmonellosisRapid-growingmycobacterium[

Notindicatingclinicalsyndromes:CNSinfectionsUrinarytractinfectionsofPseudomonasorProteusEndocarditis,osteomyelitis,arthritis]替加环素有多篇晶型专利，主要由Wyeth、Teva和SandozAG