第十三章-药物制剂稳定性

第十九章药物制剂的稳定性药剂学教研室王倩目录第一节概述第二节制剂中药物的化学降解途径第三节影响降解因素及稳定化方法第四节固体药物制剂的稳定性第五节药物与药品的稳定性试验方法学习要求1.掌握药物制剂稳定性研究的意义、药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法及其适用范围。2.熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。第一节概述药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期），药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。一、研究药物制剂稳定性的意义：对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。2/3/202351.稳定性研究的意义：①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供依据，保证用药安全和有效。②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制剂的质量稳定。③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科学性和先进性2/3/202362、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂：环境因素：温度、湿度、光线、包装材料处方因素：辅料、pH工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣二、稳定性研究内容化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化

物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败2023/2/37第三节制剂中药物的化学降解途径一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类（一）酯类

R—C—OR′+H2O→酸+醇通常为1级或伪1级反应2023/2/38O水解和氧化为药物降解的两个主要途径。2/3/20239盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等酯类水解往往使溶液pH下降。内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。（二）酰胺类

R—C—NHR′+H2O→酸+胺1、氯霉素pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。2023/2/310O氨基物+二氯乙酸2/3/202311氯霉素滴眼液硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。灭菌方法影响其稳定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%2、青霉素和头孢菌素等β-内酰胺环----不稳定易受酸碱催化水解开环失效氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定12氨苄西林头孢唑啉钠3、巴比妥类在碱性溶液中易水解利多卡因不易水解盐酸利多卡因（三）其他药物阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶环破裂2023/2/314酸脱氨碱pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。阿糖胞苷二、氧化（Oxidization）药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化过程。药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类易氧化。药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产生沉淀，产生不良气味。易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响2023/2/315易发生氧化的药物1、酚类药物：含酚羟基肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等2023/2/316吗啡水杨酸钠172.烯醇类药物：维生素C3.其它类：芳胺类—磺胺嘧啶钠吡唑酮类—氨基比林、安乃近噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪维生素C磺胺嘧啶钠三、其它反应

外消旋化：肾上腺素光学异构化（一）异构化几何异构化：VitA2023/2/318差向异构化：四环素肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50%四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。VitA全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低（二）聚合两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌（三）脱羧对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色2023/2/319氧化变色20普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色苯胺有色物质第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响因素：1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中的辅料2.外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料

2023/2/321一、处方因素（一）pH值的影响为影响液体药物及其制剂重要因素之一。1.pH值对水解反应速率的影响

专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解，此类药物的水解速度由pH决定。同一药物制剂，pH不同，K不同。2023/2/322pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系整个pH-lgK曲线理论上呈V字形。有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。

pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。2023/2/3232.pH与氧化反应速率的关系一些药物的氧化作用也受H+、OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。2023/2/324

通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱，有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱如何确定是否存在广义酸碱催化作用？恒定pH，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓冲剂浓度有关稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer2023/2/325（三）溶剂（介电常数）的影响液体制剂2023/2/326k-速度常数ε-介电常数ZAZBAB两种反应的离子所带电荷K∞-溶剂ε趋向∞时的速度常数对于非水溶剂，反映溶剂介电常数ε对药物稳定性的影响，适用于离子与带电荷药物之间的反应。对于水解的药物，有时采用非水溶液如乙醇、丙二醇、甘油等可使其稳定。药物离子与攻击的离子间反应（四）离子强度的影响（液体制剂）2023/2/327k降解速度常数k0-溶液无限稀时的kμ-离子强度ZAZB-相互作用的两种反应离子所带电荷药物制剂中加电解质调节等渗（如注射剂加氯化钠）、抗氧剂防止氧化，缓冲剂调pH。制剂中电解质、盐、缓冲剂存在离子强度对K的影响。Bronsted-Bjerrum公式反应离子强度对降解速度影响2023/2/328如ZA、ZB带相同电荷，K随着离子强度增加而增加提高制剂稳定性？电解质？如ZA、ZB带相反电荷？（五）表面活性剂的影响（液体制剂）一般表面活性剂形成胶束↑稳定性苯佐卡因vs5%SDS-Na也可↓稳定性Tween80vsVitD2023/2/329（六）处方中基质或辅料对药物的影响（固体制剂）1.辅料本身吸湿↑制剂水分。2.基质对药物稳定性影响栓剂：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林与PEG转乙酰化作用。基质中增加可可脂等油脂性基质转乙酰化会↑2023/2/330阿司匹林2/3/202331糖粉、淀粉使VitU片变色，使用磷酸钙及相应措施可↑质量硬脂酸钙、硬脂酸镁↑乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸2/3/202332二、外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料等温度：各种降解途径光线、空气（氧）、金属离子：易氧化药物湿度（水分）：固体药物包装材料：所有制剂（一）温度一般来说温度升高，反应速率加快(Vant′Hoff规则)。Arrhenius公式：描述温度对降解速度的影响A频率因子E活化能R气体常数温度每升高10℃，反应速度约增加2～3倍。2023/2/3332/3/202334稳定化方法：需灭菌药物：保证灭菌前提下，降低温度，缩短灭菌时间对热敏感药物：冷冻干燥、无菌操作，阴凉处贮存。如青霉素、胰岛素，以及疫苗等。（二）光线的影响1.光化降解反应光能单位为光子，与波长成反比。光能激发氧化反应，↑药物分解，如：吗啡、可待因、VitC、肾上腺素等，并伴有颜色变化。光化降解：有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解。这种易被光降解的物质称光敏感物质。2023/2/3352/3/202336含羟基；含卤素；含不饱和键药物易光化降解。硝普钠强效速效降压药。注射剂。2%水溶液100-115℃灭菌，仍稳定。对光极敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普钠iv，10min分解13.5%，颜色、pH值变化，半衰期4h。浓度↓降解↑2/3/2023372.影响药物光解速度的因素（1）药物浓度（2）光照强度（3）温度（4）溶剂2/3/2023383.易光解药物存放与包装注意稳定化方法：1）制备过程避光操作。2）避光保存：有色玻璃容器包装、暗处存放抗组胺药物透明玻璃进行加速实验，8周下降36%，棕色瓶包装几乎无变化。3）片剂包衣可抑制药物光解。（三）空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。1.

大气中氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度：药物容器空间的空气中也存在一定量的氧2.除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性气体：如CO2、N2等（2）真空包装（固体药物）（3）生产、贮存过程中避免金属容器。（4）抗氧剂：在制剂中加入的防止易氧化药物自氧化的物质。2023/2/339抗氧化剂：1）油溶性—链反应阻化剂(BHA、BHT)（不被消耗）2）水溶性—强还原剂（被消耗）水溶性不同抗氧剂具不同的使用pH范围：焦亚硫酸钠(Na2S2O5

)、亚硫酸氢钠—弱酸性药液亚硫酸钠—偏碱性药液硫代硫酸钠(Na2S2O3

)—只能用于碱性药液氨基酸抗氧剂：毒性小本身不易变色，但价贵2023/2/3402023/2/341油溶性—叔丁基对羟基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性维生素制剂。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧剂。抗氧剂与主药间应无相互作用。如：肾上腺素与亚硫酸氢钠生成无活性的磺酸盐。协同剂：一些能显著增强抗氧剂效果的药物。（枸橼酸、酒石酸、磷酸等）（四）金属离子的影响微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。缩短链反应诱导期，加速自由基生成。来自原辅料、溶剂、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1)选用纯度高的原辅料；2)操作过程中不使用金属器具；3)加入螯合剂（枸橼酸、酒石酸、磷酸等），常与亚硫酸类抗氧剂联合使用。2023/2/342（五）湿度和水分的影响：固体制剂

1.相对湿度（RH）：在相同条件下空气中水蒸气分压与饱和水蒸气压之比。

RH=空气中水蒸气压/饱和水蒸气压*100%2023/2/3432023/2/344②样品放入容器内一定时间，测定药物重量变化。③以重量增加对相对湿度作图，得吸湿曲线。2023/2/3454.湿度对固体制剂稳定性影响应用实例指导制剂加工中车间环境的控制某中药胶囊剂制备工艺研究胶囊剂水分＜9%吸湿性检查：取样品4份，各2g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重地称量瓶中，再分别将其置于恒湿（不同浓度硫酸造成的湿度环境）的干燥器内，室温为26℃，1小时（模拟机器充填暴露空气中的时间）后，取出，称重，计算吸湿量。2023/2/346表-28不同相对湿度药粉吸湿量RH（%）硫酸：水（ml）药粉（g）吸湿量（g）吸湿率（%）

4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.27228：1002.00050.302115.1结果表明，RH＞65%时，本品吸湿性较强，而RH在58%以下时则吸湿性不强，为保证充填顺利进行，生产中应控制相对湿度42%以下装胶囊，如此则含水量不会超标。2023/2/347（六）包装材料的影响1.包装的作用任何制剂都有包装，同一制剂包装不同对制剂稳定性影响不同。包装的设计排除光、热、水份、空气（氧）的影响。同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用。2.常用包装材料①玻璃：优点：理化性质稳定，不易与药物作用，不能使气体透过；棕色玻璃可阻挡＜470nm的光线，适于光敏感药物的包装。缺点：释放碱性物质和脱落不溶性碎片（注射剂慎用）2023/2/348②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑剂、防老剂等附加剂，可能含有毒性。药用包装塑料必须无毒塑料制品缺点：透湿、透气、吸附，影响制剂稳定性③橡胶：大输液橡胶塞，能吸附药物和抑菌剂，橡胶中填充剂和防老剂等污染药物。2023/2/349④金属锡管、铝管（软膏剂、眼膏剂）对镀层的要求：与药物不发生反应。镀层完全、牢固覆盖下层金属，不得有微孔、裂隙。锡：性质稳定，可被氯化物或酸性物质腐蚀，表面涂乙烯或纤维素漆薄膜可增加抗腐蚀能力。铝：可被汞化物腐蚀，可被pH6.5-8.0制剂腐蚀，表面涂环氧树脂薄层增加抗腐蚀能力。2023/2/350铝箔：防潮、遮光、隔气，价格贵。厚：密封性好，费材较多。薄：气孔多，热密封强度差，不利于包装铝塑复合膜：取长补短，应用多。产品试制、包装设计过程中必须进行“装样试验”。2023/2/351小结：通过影响药物制剂稳定性的因素分析，在保证制剂质量和临床应用的前提下，可采取的提高制剂稳定性的措施：延缓水解：1.调节溶液的适宜pH，尽量接近pHm。2.降低温度3.选择适宜的缓冲液、表面活性剂、离子强度、介电常数2023/2/352防止氧化：1.低温、避光、驱氧、加抗氧剂、控制金属离子2.调节pH值其他：降低环境RH，防潮，选择合适包装材料。三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物制剂或生产工艺1.制成固体制剂：水溶液中不稳定药物。口服药物做成胶囊、片剂、颗粒。注射剂制成无菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物：维生素制成微囊，挥发油环糊精包合。2023/2/3532023/2/3543.采用粉末直接压片：湿热不稳定药物传统湿法制粒压片粉末直接压片或干法制粒。4.包衣工艺：光、湿、热敏感药物（二）制成难溶性盐：易水解药物药物混悬液降解速度决定于溶液中的浓度，非总浓度。将药物制成难溶性盐或酯，可增加稳定性。水溶性↓稳定性↑如：青霉素→普鲁卡因青霉素，水溶性↓稳定性↑2023/2/355（三）制成复合物混合物与复合物区别混合物是两样物质混在一起，没发生化学变化，仍是两种物质，物理混合，如把沙放进水里。复合物是指由两种或两种以上不同物质所形成的结合体，指的是一种物质。复合物表现与其中各单一组分所具有的性质迥异的理化特性。含酯链的药物在碱性条件下水解时，加入咖啡因可↑稳定性。对氨基苯甲酸乙酯可与咖啡因形成复合物↑稳定性。2023/2/356（四）制成前体药物前体药物：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种药物结合）形成一种新的化合物，新化合物在体内经过生物转化后可释放出母体药物呈现疗效。前体药物特点之一：增加母体药物稳定性。对于不稳定药物，制成前体药物↑稳定性。第六节药物与药品稳定性试验方法一、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2023/2/357

二、稳定性试验的基本要求：

1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用于原料药的考察，用一批原料药进行。

加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。2023/2/3582.原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；

2023/2/3594.加速试验与长期试验所使用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检测方法。6.获得批准生产后，对最初的正式生产3批样品进行加速试验和长期稳定性试验。2023/2/360（一）影响因素试验(强化试验,stresstesting)目的：探讨药物固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。

用于考察原料药。2023/2/361试验方法1.高温试验

60℃，10天，第5、10天取样，按稳定性考察项目进行检测如不合格在40℃进行。2.高湿度试验

25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取样，按稳定性项目检测如吸湿增重大于5%，在75±5％进行。3.强光照射试验

(4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取样，按稳定性项目检测2023/2/362（二）加速试验（acceleratedtesting)目的：通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。用于考察原料药和制剂。方法：取上市包装或模拟上市包装，40±2℃、RH75%±5%，放置6个月，每月取样一次检测（0个月,1个月,2个月,3个月,6个月），三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。如不合格30±2℃、RH65%±5%再进行对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱（4~8℃）保存的，加速实验温度（25±2℃），RH60%±10%2023/2/363（三）长期试验（long-termtesting)在接近药品实际贮存条件下进行目的：为制定药物的有效期提供依据。用于考察原料药和制剂。（25±2）℃，RH（60±10）%，每3个月取样一次，（0个月,3个月,6个月,9个月,12个月）12个月后（18个月、24个月、36个月）2023/2/364方法：市售包装或模拟市售包装，25±2℃、RH60%±10%下放置12个月，每3个月取样一次检测。12个月后继续考察，于18、24、36个月取样检测确定有效期。三批统计分析结果相差较小，取平均值为有效期；差别较大，则取最短的为有效期。如测定结果变化不大，很稳定的药品不作统计分析。温度敏感药物在6±2℃2023/2/365（四）稳定性重点考查项目不同剂型考察项目不同（五）有效