药物性肝损害的临床诊治

药物性肝损害的临床诊治2021/4/261主要内容

药物性肝损害的概念

药物在肝脏内的代谢

药物性肝损害发病机制

药物性肝损害的分类

药物性肝损害临床特点

2021/4/2621概念

由于药物及代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝组织炎症即为药物性肝损害2021/4/263药物性肝损害的发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热。占所有黄疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达20％以上。暴发性肝衰竭患者中，20～50％与药物有关。流行病学统计：2021/4/2642代谢药物肝细胞P450酶系

氧化、还原和水解反应

极性、水溶性高而活性低的代谢物

少量毒性代谢物

结合物第二相反应

结合反应第一相反应

需借助各种转移酶与乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等结合分子量大于400～500者直接从胆汁排泄分子量小于300者进入血液，从肾脏排出

2021/4/2652代谢肝细胞P450酶的反应流程

2021/4/2662代谢

影响药物代谢的因素药酶的遗传多态性药酶的诱导和抑制年龄、性别营养状态饮酒2021/4/2673发病机制药物代谢异常所致肝损害3.13.2免疫介导所致肝损害

2021/4/268药物代谢异常所致肝损害3.13.1.1直接毒性作用3.1.23.1.3干扰细胞代谢间接毒性作用2021/4/2693.1.1药物及其代谢产物的直接毒性

肝细胞膜及细胞骨架被破坏

核酸转化和突变

肝细胞坏死可预测、与剂量、疗程有关特点2021/4/26109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:35PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3肝毒性3.1.1扑热息痛＋葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合物排出体外＋90％10％药酶细胞色素p450

乙酰对苯醌＋GSH催化谷胱甘肽转移酶

结合物无毒≤2g/日安全请见下页服用过多

2021/4/26123.1.1服用过多谷胱甘肽耗竭乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合肝细胞死亡一般情况特殊情况一次服用10g致大范围肝组织坏死甚至肝衰竭一次服用6g一次大量或经常饮酒严重营养不良致谷胱甘肽严重不足忌用扑热息痛2021/4/26133.1.2干扰细胞代谢的某些环节：如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程造成肝功能降低如氟甲酰胺：可抑制线粒体呼吸和影响三磷酸苷生成而导致肝细胞损伤2021/4/26143.1.3有酶诱导剂作用的药物可加速药物本身及其他药物的代谢产生更多毒性产物而损害肝细胞有酶抑制剂作用的药物可提高其他药物的浓度，增加其毒性或使药物在肝内蓄积造成肝损害。2021/4/26153.2免疫介导所致肝损害3.2.1机制

药物及其代谢产物引起过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。非甾体消炎镇痛药在体内的中间代谢产物可与肝细胞蛋白质结合，获得抗原性，通过变态反应机制而导致肝组织损伤。2021/4/26163.2免疫介导所致肝损害①不可预测性；②仅发生在某些特异体质的人；③与药物剂量和疗程无关；④具有免疫异常表现；⑤可有肝外组织器官损害的表现。3.2.2特点2021/4/26174分类4.1按发病急缓4.14.1按病理类型按发病机制2021/4/26184.1按发病急缓急性肝损害慢性肝损害急性肝细胞损伤急性胆汁淤积

脂肪变性肝炎肝硬化胆汁淤积血管病变（肝静脉栓赛、肝经脉阻塞症）

肿瘤2021/4/26194.2按病理类型肝炎型

瘀胆型

单纯坏死型

脂肪肝型

混合型2021/4/26204.3按发病机制中毒性肝损害免疫介导性肝损害

2021/4/26215临床特点潜伏期临床表现实验室检查不同肝损害特点常见肝损害药物及特点2021/4/26225.1潜伏期2周内发病者占50～70%；8周内发病者达80～90%；3个月以上发病者很少。2021/4/26235.2临床特点发热，约57～75%的患者用药后7～23天（平均14天）出现不规则的发热。

消化道症状（约60%）；皮肤瘙痒（约35～65%）；黄疸（约25～60%）；皮疹（约30～45%）。2021/4/26245.3实验室检查以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点；

其次是血清胆红素、γ-谷氨酸转肽酶、血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少尿三胆（+）等。血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占15～30%。2021/4/26255.4不同肝损害特点5.4.1急性肝损害5.4.15.4.15.4.15.4.1慢性肝损害瘀胆性肝炎中毒性肝损害免疫介导性肝损害2021/4/26265.4.1急性肝损害临床表现：乏力、呕恶、食欲不振、黄疸、瘙痒、发热、皮疹等，重者可表现急性肝衰竭特征，包括深度黄疸、出血倾向、腹水、昏迷、死亡。

理化检查：ALT、AST、AKP升高，胆红素升高；自身抗体（＋）、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多等。＋异烟肼、苯妥英纳、氟烷四环素、解热镇痛药等

2021/4/26275.4.2慢性肝损害一般有长期服药史

临床表现：与慢性肝炎相似鉴别：自身免疫性肝炎2021/4/26285.4.3瘀胆性肝炎

氯丙醇、激素类、镇静药抗精神病、抗甲状腺药抗生素、解热镇痛药等

黄疸、瘙痒、发热、高胆固醇血症、皮肤黄瘤、胆管硬化、胆汁性肝硬化

。2021/4/26295.4.4中毒性肝损害剂量依赖、可预测潜伏期：数天至数月临床表现：

多为肝细胞损伤特点。2021/4/26305.4.5免疫介导性肝损害无剂量依赖不可预测与体质有关

特点：50％以上潜伏期：1～4周，数天至数月

发热、黄疸、瘙痒、皮疹；外周血象嗜酸性粒细胞增多2021/4/26315.5常见肝损害药物及特点药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类大环内酯类：阿奇霉素、螺旋霉素、红霉素、利君沙

多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在10～20天发生肝损害，再次使用48小时内迅速出现损害。发热、腹痛、黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。

药物直接毒性、过敏反应四环素类：四环素土霉素

4～10天发生。包括肝损害、氮质血症、胰腺炎。病死率较高。药物直接毒性喹诺酮类：环丙沙星氧氟沙星1%肝细胞损伤和胆汁淤积药物直接毒性表12021/4/2632药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类Β-内酰胺类：头孢菌素、青霉素类

5%潜伏期1～6周。肝细胞损伤和胆汁淤积。

特异质反应磺胺类：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%在14～30天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。

病死率10％。免疫介导的过敏反应

抗结核类抗结核药：利福平异烟肼12.9%易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在1～2月后发生，以消化道症状为主要表现，病死率超过10％。利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸。

毒性代谢产物表22021/4/2633药物种类发病率临床特点发病机制解热镇药：扑热息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等14.1%与剂量过大、醉酒有关，潜伏期1天至数月。病死率高，美国10％自杀者服用。以肝细胞损伤为主。胃黏膜损伤、胃溃疡、出血

药物直接毒性、特异质抗肿瘤药：丝裂霉素、环磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘧啶药14.9%细胞损伤与胆汁淤积。慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。药物直接毒性抗甲亢药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等2.12%2～4周出现。除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。

与甲亢性肝炎鉴别药物直接毒性、过敏反应表32021/4/2634药物种类发病率临床特点发病机制降糖药：优降糖、拜糖平、曲格列酮等，

(磺酰脲类)

55%潜伏期1－6个月之间。肝细胞损伤和胆汁淤积。与糖尿病性肝病鉴别

药物直接毒性（硝基苯基）

过敏反应女性激素与口服避孕药：40%消化道症状、瘙痒、黄疸。肿瘤、血管损害、胆石症。

细胞损伤与胆汁淤积。药物直接毒性抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静1~2%1～5周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多见。多1～2月痊愈。免疫介导的过敏反应抗惊厥、癫痫药物：苯妥英纳、卡马西平、丙戊酸钠潜伏期1周～4年不等。发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率30％

免疫介导的过敏反应表42021/4/2635药物种类发病率临床特点发病机制抗抑郁药：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝细胞损伤与胆汁淤积药物毒性镇静药：安定佳乐定少

以胆汁淤积多见。

心血管用药抗心律失常药奎尼丁、异搏定、胺碘酮

9.8%

肝细胞损伤与胆汁淤积

与心源性肝病鉴别

中毒及免疫损伤抗高血压药：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂药：苯氧芬酸类表52021/4/2636药物种类发病率临床特点发病机制麻醉类药：氯仿、氟烷异氟醚

55%由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。多急性发作，病死率高约50％。常表现发热、黄疸等。

中毒及免疫性损伤中草药：黄药子、雷公藤、首乌、柴胡、大黄、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、天花粉、丁香、地榆、泽泻、寄生、苍耳子等。

发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。中毒及免疫性损伤表62021/4/2637祖国医学对药毒的认识《素问。五常政大论》“病有新久，方有大小，有毒无毒，固宜常制矣。大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果蔬，食养尽之，无使过之。”《儒门事亲》：“凡药皆毒也，非止大毒、小毒谓之毒，虽甘草、人参不可不谓之毒，久服必有偏胜。”2021/4/2638祖国医学对药毒的认识1。“药”、“毒”相通：“药”即是“毒”，“毒”即是“药”，“毒药”是药物的统称。《景岳全书》：“毒药者，总括药饵而言，凡能治病皆可称为毒药》”《医学问答》：“夫药本毒物，故神农辨本草谓之尝毒。”2。“毒”指药物的偏性：《类经》：“药以治病，因毒为能。所谓毒者，因气味之偏也“3。“毒”指药性的峻猛：《素问。五常政大论》4。“毒”指祛邪药物的总称：《神农本草经序录》：“上药120种为君，无毒，多服不伤人。欲不老延年，本上经。中药120种为臣，无毒有毒，斟酌其宜。欲遏病补赢者，本中经。下药120种为左使，多毒，不可久服，欲除寒热邪气，破积聚，本下经。”5。指药物的毒性：半夏有小毒，乌附有大毒。2021/4/2639祖国医学预防药毒的措施剂量控制：细辛不过钱。炮制控制：姜半夏、炒生地、附子先煎。配伍控制：十八反、十九畏。剂型控制：丸、散、煎剂的不同。疗程控制:适当的疗程。2021/4/2640存在的问题目前所知的具有药毒作用的中药大多是根据药理、毒理实验得来的，少部分是通过临床发现的。大多单味药的致毒成分较清楚，但是缺乏复方的致毒研究。其他如剂量的相关性、配伍的相关性、疗程的相关性都有待进一步研究探讨。2021/4/26416诊断由于发病时间存在很大差异，临床表现与用药关系隐蔽，故难以诊断。药物性肝损害诊断标准2021/4/2642药物性肝损害诊断标准1用药与临床症状出现的时间关系2除外其他原因（病毒性肝炎、酒精性肝炎脂肪肝、阻塞性黄疸、自身免疫性肝病、心衰、中毒性肝炎、妊娠、肝豆状核变形、甲亢等）3肝外症状（发热、皮疹、关节痛白细胞减少、外周血象嗜酸性粒细胞增多）4有意或无意再用药5所用药物是否有肝损伤报告2021/4/26436.1用药与临床症状出现的时间关系（1）用药至症状出现或检查异常时间①4d～8W

3分

②4d以内或8w以后1分

（2）从停药至症状出现时间

①0～7d3分

②8～15d0分③＞16d－3分

（3）停药至检查正常的时间①胆汁淤积＜6M或肝细胞损伤＜2M

3分②肝细胞损伤＞2个月0分2021/4/26446.2除外其他原因病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、阻塞性黄疸、自身免疫性肝病、中毒性肝炎、心衰、妊娠、肝豆状核变形、甲亢等①完全除外3分②部分除外1分

③可能有其他原因-1分④可疑其他原因-3分有困难：合并、不明2021/4/26456.3肝外症状发热、皮疹、关节痛、白细胞减少、外周血象嗜酸性粒细胞增多①4项以上阳性3分

②2～3项阳性1分

③1项阳性2分④无0分

2021/4/26466.4有意或无意再用药①出现症状3分

②无症状0分

2021/4/26476.5所用药物是否有肝损伤报告①有3分

②无（上市5年内）1分

③无（上市5年以上）-3分2021/4/2648最后判断：＞17确诊14～17可能性大10～13有可能6～9可能性小＜6除外

2021/4/26497.治疗2021/4/26507治疗7.1立即停药

7.2卧床休息+饮食疗法

7.3退黄：静滴维生素C、茵栀黄

7.4解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、甘草甜素类药物等。

7.5激素治疗：Dex、强的松。7.6暴发性肝衰竭:人工肝。7.7特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素B6；淤胆型肝炎可用熊去氧胆酸。2021/4/26517.8中医药治疗常用药物：黄连、黄芩、败酱草、芦根、生甘草、青皮、枸杞、女贞子、猪苓。

病机：药毒直损肝脏，肝体失养，肝用失调，类及脾肾。治则：补肝体，调肝用，防肝变。2021/4/2652

8预防8.1用药前应慎重选择

①抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂,引起过敏的可能性较大；②新药特别是化学合成剂,未经长期验证的,要防止“试试看”的错误做法；③用药量偏大及长期应用,肝损害机遇较多,也不能大意；④用药品种宜少而精；⑤联合用药，应警惕药物间的代谢产物,形成新的肝毒性物质。2021/4/26538.2用药时应避开不利情况

8预防空腹或饥饿，营养