固体制剂理论-2014

固体制剂理论

技术支持中心固体制剂概论暨片剂基础片剂制备理论硬胶囊基础固体制剂理论固体制剂概论暨片剂基础——片剂及分类——常用辅料药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂2/2/20235片剂及分类片剂的概念和特点片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）2/2/20237片剂是将药物粉末（或颗粒）加压而制得运输、贮存及携带、应用都比较方便生产的机械化、自动化程度较高产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；种类灵活多样：分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，复方片剂2/2/2023892/2/2023普遍压制片（Compressedtablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂，亦称为素片或片芯clonazepam(generic)1mg

氯安定2/2/202310包衣片（Coatedtablets）在普遍压制片的外表面包上一层衣膜的片剂，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）肠溶衣片（Entericcoatedtablets）2/2/202311泡腾片（Effervescenttablets）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂分散片（Dispersibletablets）遇水迅速崩解并均匀分散的片剂在21℃±1℃的水中3分钟即可崩解分散并通过180μm孔径的筛网2/2/202312在口中嚼碎后再咽下去的片剂132/2/2023由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料142/2/2023舌下片（Sublingualtablets）

专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用口含片（Buccaltablets）含在口腔内缓缓溶解而发挥治疗作用的片剂，可在局部产生较高的药物浓度从而发挥较好的治疗作用溶液片（Solutiontablets）溶液片是指临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂152/2/2023硝酸甘油舌下片16

缓释片（或控释片）是指能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂缓释片（Sustainedreleasetablets）2/2/202317指埋植到人体皮下缓缓溶解、吸收的片剂视网膜RetinalImplant2/2/2023常用辅料2/2/202319着色剂矫味剂润滑剂崩解剂润湿剂与粘合剂填充剂辅料2/2/202320缓控释辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂稀释剂（Diluents）或称为填充剂：用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂常用的有：淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；2/2/2023221.淀粉

比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定2.糖粉

糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强3.糊精

糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为：（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。2/2/2023234.

乳糖

一种优良的片剂填充剂，价格较贵。由葡萄糖和半乳糖构成2/2/2023245.

可压性淀粉

亦称为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。6.微晶纤维素微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纤维素水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。国外产品的商品名为Avicel，根据粒径不同有若干规格。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。2/2/2023297.

无机盐类

主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（又称为沉降碳酸钙）等。硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。2/2/202334DCP8．

甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用2/2/202337某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（moisteningagents）；药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。2/2/2023391．蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。2．乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。2/2/2023403．淀粉浆片剂中最常用的粘合剂，常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；制法主要有煮浆和冲浆两种方法冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。2/2/2023414．羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。2/2/2023425．羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）羟丙基纤维素是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%低取代羟丙基纤维素（L-HPC）：羟丙基含量为7%～19%的低取代物，既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。2/2/2023436．甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。2/2/202344乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。2/2/2023457．羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）一种最为常用的薄膜衣材料，常用其2%～5%的溶液作为粘合剂使用。不溶于纯乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。2/2/202346HPMC结构HPMC型号浓度与粘度关系8．其它粘合剂5%～20%的明胶溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液2/2/202350使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂裂碎成细小的颗粒实现片剂的崩解，利于片剂中主药的溶解和吸收。2/2/202351崩解

示意图是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂对易溶性药物的崩解作用较差，因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。2/2/202353在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果外加法：压片之前加入到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法：制粒过程中加入一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部内外加法：内加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，达到良好的崩解效果，通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%～50%，崩解剂总量一般为片重的5%～20%2/2/202354是一种白色无定形的粉末是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%～6%2/2/202355国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%～700%（取代基占10%～15%时）崩解后的颗粒也较细小，很利于药物的溶出。一般用量为2%～5%2/2/202356亦称交联PVP，是白色、流动性良好的粉末在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解但在水中迅速溶胀，不会出现高粘度的凝胶层，崩解性能十分优越已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。2/2/202357是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型）由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低2/2/202358是专用于泡腾片的特殊崩解剂最常用：碳酸氢纳与枸橼酸对遇水时，连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效2/2/202359一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：①助流剂（Glidants）降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性；②抗粘剂（Antiadherent）是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③狭义润滑剂：降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用2/2/202360为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广用量一般为0.1%～1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。2/2/202361为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%，进口气相其价格较贵2/2/202362主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，常用量一般为0.1%～3%，最多不要超过5%2/2/202364水溶性滑润剂的典型代表如聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水）得到澄明的溶液；制得的片剂崩解溶出不受影响，2/2/202365片剂制备理论--湿法制粒--干法制粒--混合--冲模--片剂成型理论--压片常见问题及影响因素--包衣理论2/2/202367湿法制粒干法制粒混合冲模2/2/202382片剂成型理论模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后成片，首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小有部分颗粒破碎而生成大量新的、具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。2/2/202385弹性形变塑性形变压片常见问题

及影响因素裂片—片剂受到振动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层的现象称为裂片。2/2/202391粘冲—指片剂表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的现象。2/2/202392任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下：弹性复原率=Ht:片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出；Ho:片剂被加压时的高度2/2/202393熔点较低有利于“固体桥”的形成，药物的熔点低，片剂的硬度大但熔点过低，容易粘冲立方晶：对称性好、表面积大，压缩时易于成型；鳞片状或针状结晶：容易形成层状排列，容易分层裂片，不能直接压片树枝状结晶：易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差2/2/202394粘合剂的用量愈大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难；润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大润滑剂用量过大时，使颗粒间的结合力减弱，片剂硬度降低2/2/202395颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。失水后，在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大2/2/202396一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大2/2/202397包衣理论包衣的目的①控制药物在胃肠道的释放部位，②控制药物在胃肠道中的释放速度③掩盖苦味或不良气味④防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性⑤防止药物的配伍变化