第四章 缩合反应

第四章

缩合反应概念:两个或两个以上的分子（或在同一个分子内），生成一个新的分子同时失去一个小分子（如水、醇、氨、盐）的反应。1第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应第三节亚甲基化反应第四节α,β-环氧化反应--Darzen缩合2第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、α-羟烷基化反应羟醛缩合反应：含有α-氢的醛或酮，在酸或碱的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β-羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和醛（酮）的反应。3催化剂的选择催化剂：酸如HCl,H2SO4,BF3,对甲苯磺酸等，但不及碱催化应用广泛。催化剂：弱碱或强碱；强碱：一般用于活性差、位阻较大的羰基化合物之间的缩合，且在非质子性溶剂中进行。41．自身羟醛缩合两分子相同的醛或酮在碱的催化下，相互缩合生成β-羟基醛（酮），或进一步脱水生成α,β-不饱和醛（酮）。5在缩合反应中，一般催化剂的碱性较强和反应温度较高有利于脱水缩合。例如，正丁醛在不同温度下的自身缩合：6羟醛缩合在药物合成中的应用7位阻较小的脂环酮的活性比脂肪酮稍大；对称酮的缩合产物较单一：若是不对称酮，无论是酸或碱催化，反应主要发生在酮基α-位上取代基较少的碳原子上，得β-羟基酮或其脱水产物。82．A-B型羟醛缩合（1）Claisen-Schimidt缩合无α-H的芳醛与含有α-H的醛、酮,在碱或酸的催化下,脱水缩合成α,β-不饱和醛（酮）的反应。9特点：反应先形成的中间产物β-羟基羰基化合物极易脱水生成与芳基π-π共轭的α,β-不饱和醛（酮）；

产物的构型一般均为E-构型。10若芳香醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅一个α位有活性氢原子，则产品单纯，不论碱或酸催化均得同一产品。如：11当苯甲醛与甲基脂肪酮缩合时，以碱催化，一般得甲基位上得缩合产物；若用酸催化，则得亚甲基位上缩合产物，例如：12在碱催化下，甲醛与含α-氢的醛、酮进行交叉羟醛缩合，在醛、酮的α-碳原子上引入羟甲基，其产物是β-羟基醛酮或α,β-不饱和醛酮。(2)羟甲基化反应--Tollens缩合13由于甲醛与不含α-氢的醛在强碱中能发生Cannizzaro反应，因此甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。例如：14具有α-氢的二羰基化合物在碱性条件下发生分子内的羟醛缩合，生成五元或六元环化合物（3）分子内羟醛缩合151617芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮的反应。（二）芳醛的α-羟烷基化反应—安息香缩合1819(1).Grignard反应（四）有机金属化合物的a-羟烷基化反应格氏试剂与甲醛、醛和酮加成后再水解可分别得到伯、仲、叔醇：20在药物中间体的合成中的应用如抗抑郁药多塞平和抗胆碱药格隆溴铵中间体的制备：21空间结构因素的影响。例如，格氏试剂与位阻较大的酮不易发生正常的加成反应，而主要发生了酮的还原。如二异丙基酮与异丙基溴化镁反应主要生成还原产物醇：22格氏试剂与α,β-不饱和羰基化合物反应23若α,β-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基具有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生1,4-加成反应。24加入催化量的亚铜盐可促使格氏试剂优先生成1,4-加成产物。一价铜盐的加入使有机镁试剂转化为铜镁试剂RCuMgX22526α-卤代酸酯在锌粉的作用下与醛或酮反应，生成β-羟基酸酯，或脱水生成α，β-不饱和羧酸酯。(2)Reformatsky反应27在维生素A的工业化生产路线中有两步反应采用了Reformatsky反应：2829三α-氨烷基化反应(一)Mannich反应具有活泼氢的化合物与甲醛(或其他醛)、氨（或伯胺、仲胺）进行缩合，结果活泼氢原子被胺甲（烷）基所取代的反应。得到的产物：β-氨基羰基化合物常称为Mannich碱：30酸催化反应机理：首先胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物，该加成物在酸催化下脱水生成亚甲铵离子，烯醇式的酮进攻亚甲铵离子从而得产物。反应中需要一定浓度的质子才有利于中间体的生成因此反应所用的胺多为盐酸盐。31Mannich反应中使用的甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外还可用其他活性较大的脂肪醛、芳香醛、二元醛，如乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛以及丁二醛、戊二醛等。32当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况下生成多氨（胺）甲基化产物。33当同一分子中两个α-碳上均有活性氢原子时（如酮类），与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应有可能形成环状化合物。34抗胆碱药阿托品主要中间体的合成中就巧妙地利用了成环Mannich反应：35插烯效应：α,β-不饱和酮中，若α位有位阻，受插烯效应的影响，氨甲基化可发生在位阻较小的γ-位。36Mannich碱或其盐酸盐在Raney-Ni的催化下可进行氢解脱胺，从而可制得比原有化合物多一个碳原子的同系物。37第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应一、β-羟烷基化反应环氧乙烷能与芳烃、活泼亚甲基化合物以及格氏试剂等反应生成一系列β-羟烷基化产物。3839炔化钠与环氧乙烷反应生成末端炔碳羟乙基化产物：40活泼亚甲基化合物与环氧乙烷反应，在活泼亚甲基位发生羟乙基取代反应。O41在Lewis酸的催化下，环氧乙烷与芳烃发生Friedel-Crafts烃基化反应，生成β-芳基乙醇：42（一）Michael反应活泼亚甲基化合物与α,β-不饱和羰基化合物在碱的催化下发生加成缩合，生成α,β-饱和羰基化合物的反应。二、β-羰烷基化反应43Michael反应机理：44碱催化剂的用量约为0.1～0.3当量，碱催化剂种类较多，可用醇钠(钾)、季铵碱、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺等。45碱催化剂的选择一般取决于反应物活性大小及反应条件。活性较高的反应物常用较弱的碱加六氢吡啶作催化剂，副反应少，但反应速度较慢，可适当提高反应温度加速反应。活性较低的反应物则需要选择强碱作催化剂。46Michael反应的范围非常广泛，在合成上的意义主要是在活泼亚甲基上引进三个碳原子的侧链，形成1,5-二官能团衍生物。例如：47格氏试剂与α,β-不饱和羰基化合物反应，可以发生l,2-加成1,4-加成，取决于α,β-不饱和羰基化合物的结构。格氏试剂与α,β-不饱和醛：主要发生1,2-加成反应

（二）有机金属化合物的β-羰烷基化反应48若α,β-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生1,4-加成反应。49加入催化量的亚铜盐，可促使格氏试剂优先生成1,4-加成产物。一价铜盐的加入，使有机镁试剂转化为铜镁试剂RCuMgX2,通常称之为Normantreagents。例如：5051有机铜试剂与α,β-不饱和羰基化合物反应主要发生1,4-加成。52当α，β-不饱和羰基化合物的β-碳上立体位阻较大时，格氏试剂难以获得满意的1，4-加成产物，而有机铜试剂却特别适用于立体位阻较大的α,β-不饱和酮的1,4-加成。53反应环酮与α,β-不饱和酮在碱催化下发生Michael加成，生成1,5-二酮，然后分子内羟醛缩合，形成一个新的六元环，再经消除脱水生成α,β-不饱和二环（多环）酮的反应。（三）Robinson环化反应5455第三节亚甲基化反应一、Witting反应磷叶立德（ylide）与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯基膦的反应。56磷叶立德是一种呈黄色至红色的化合物，可由三苯基膦与有机卤化物作用生成季鏻盐（三苯基卤化鏻），再在非质子溶剂中加碱处理，失去一分子卤化氢而成。57卤化鏻加碱脱HX的过程中，碱的选择取决于卤化鏻中α-C-H键的酸性，吸电子基团取代的卤化鏻酸性较大，在碳酸钠的水溶液中处理即可得Wittig试剂，酸性较弱的烷基卤化鏻则需用NaH、BuLi、CH3SOCH2-等较强的碱在非质子溶剂中处理方能制得。58除醛、酮外，酯也可进行Wittig反应。一般情况下，醛的反应活性比酮高，酯的反应最慢。59利用羰基不同的活性可进行选择性反应。60Wittig反应的优点：第一个是产物中所生成的碳碳双键处于原来羰基的位置，没有醛酮双键位置不同的异构体，并可以制得能量上不利的环外双键化合物。如：61第二是与α,β-不饱和羰基化合物反应时不发生1,4-加成，因此双键位置较固定，适合于萜类、共轭多烯类化合物的合成。例如维生素A1乙酯的合成：62631.

Knoevenagel反应活泼亚甲基的化合物在氨或胺或其羧酸盐的催化下与醛酮缩合，脱水而得α,β-不饱和化合物二、羰基α-亚甲基化反应64常用碱性催化剂有吡啶、哌啶、二乙胺、氨等碱或它们的羧酸盐。常用甲苯、苯等有机溶剂共沸带水，使反应完全。6566丙二酸与醛的缩合产物受热后即自行脱羧。丙二酸单酯、氰乙酸等也可进行类似的缩合反应。67丙二酸与醛（酮）在吡啶或吡啶与哌啶混合物的催化下缩合得到β-取代丙烯酸的反应。此反应优点是反应条件温和，速度快，收率好，产品纯度高，适于各种取代的