安全达标院内高血糖患者的胰岛素治疗方案

安全达标院内高血糖患者的胰岛素治疗方案亚洲地区2型糖尿病患者胰岛素起始治疗普遍延迟一项包括11个亚洲国家和地区，195个中心、前瞻性、观察性研究，观察2,679名OADs控制不佳的T2DM患者，起始基础胰岛素治疗的临床实践情况，治疗期为6个月，主要观察指标为：起始胰岛素治疗后3个月及6个月后，HbA1c自基线的降幅TsaiSTetal,JDiabetes.2011Sep;3(3)208-16.FINEAsia:以中国为代表的亚洲2型糖尿病患者起始胰岛素治疗时病程约为9年，口服降糖药治疗达8.7年，同时空腹血糖和A1C水平较高胰岛素起始延迟影响2型糖尿病治疗结局一项美国的多中心观察性研究，旨在评价首次起始胰岛素治疗患者血糖反应的特点。研究共纳入了1139例2型糖尿病患者，这些患者在2009年1月1日至2010年6月30日期间开始胰岛素治疗，主要观察指标为：HbA1C达到<7％的患者比例和3~9个月内平均HbA1C的变化。起始胰岛素前每升高1%A1c，减少A1c<7%达标率高达26%NicholsGA,etal.DiabetesCare.2012;35(3):495-7.患者及医生及时起始、有效应用胰岛素的障碍来自医生的障碍因素善意的忽视担心复杂的治疗方案担心低血糖担心体重增加缺少时间和支持资源需要被动推荐来自患者的障碍因素认为开始胰岛素治疗是疾病晚期征兆，丧失信心担心复杂的治疗方案害怕低血糖担心体重增加不愿意注射治疗害怕胰岛素影响日常生活通过Pubmed对有关胰岛素起始、依从性、强化治疗及血糖强化治疗文献，包括UKPDS、ACCORD及对此类数据进行事后分析、Meta分析的文献进行汇总RossSA,etal.CurrMedResOpin.2011,Suppl313-20《中国2型糖尿病防治指南2013》:2种口服药失效后即可启动基础胰岛素治疗生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂如血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南20132015ADA/EASD声明推荐胰岛素起始时机InzucchiSE,etal.DiabetesCare.

2015

Jan;38(1):140-9.

+生活方式干预单一药物治疗二甲双胍两药联合治疗三药联合治疗基础胰岛素二甲双胍+磺酰脲类/DDP-4抑制剂/SGLT2抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1抑制剂药物联合胰岛素治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或GLP-1受体激动剂如血糖控制不达标（HbA1C>7.0%），则进入下一步主要治疗路径二甲双胍+磺酰脲类/DDP-4抑制剂/SGLT2抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1抑制剂/基础胰岛素生活方式干预一种OAD后即可开始使用胰岛素6《2015AACE糖尿病综合管理路径》指出：

1-2种口服降糖药物失效后可加用基础胰岛素GarberAJ,etal.Endocrinepractice2015,21:438-447.贾伟平.2015AACE/ACE糖尿病综合管理流程图解读.中国医学论坛报,2015.5面对医患的多重因素，如何综合考量和优化院内胰岛素起始方案，以便尽早血糖达标？血糖控制不良而收住入院住院患者胰岛素治疗的起始选择住院高血糖患者的血糖控制目标中华内分泌代谢杂志.2013;29(3):189-95血糖控制目标等级空腹血糖(FBG)或餐前血糖(PMBG)餐后2h血糖(2hPBG)或不能进食时任意时点血糖水平严格控制4.4-6.0mmol/L6.0-8.0mmol/L一般控制6.0-8.0mmol/L8.0-10.0mmol/L宽松控制8.0-10.0mmol/L8.0-12.0mmol/L，特殊情况可放宽至13.9mmol/L严格的血糖控制适用于新诊断、非老年、无并发症及伴发疾病、降糖治疗无低血糖和体重增加(超重及肥胖患者)的患者，以更好地控制血糖，预防或延缓并发症。2013年发布的《中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识》强调住院患者血糖管理需遵循个体化原则，共识将住院患者的血糖控制目标分为三个层次：一般控制、宽松控制和严格控制，其相应的控制水平如下：指南推荐住院患者采取基础餐时强化治疗ADA/EASD.DiabetesCare.2012;35(6):1364-13792012年ENDO《非急诊住院患者高血糖管理指南》建议基础强化胰岛素皮下注射治疗方案是多数非危重糖尿病住院患者的首选方案WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。缓解病人百分比%09018027036045002040607080100P=0.0012NumberatriskCSIDI11866615452OHA10153433026缓解天数短期胰岛素强化治疗缓解高糖毒性短期胰岛素强化治疗改善急性胰岛素分泌WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760急性胰岛素分泌反应(pmol/L·min)*P＜0.05，无缓解组与其他各组相比■缓解组的CSII■缓解组的MDI■缓解组的OHA■无缓解组急性胰岛素分泌反应(反应β细胞功能)治疗前治疗后一年后一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。2013年一项Meta分析显示：短期胰岛素强化治疗可改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为Homa-β及Homa-IR的明显改善。短期胰岛素强化治疗改善β细胞功能和胰岛素抵抗KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol2013,1(1):28-34Homa-IR（反映胰岛素抵抗）强化治疗后，Homa-IR明显低于基线水平（加权均数差WMD=-0.57）Homa-β（反映胰岛β细胞功能）强化治疗后，Homa-β明显高于基线水平（加权均数差WMD=1.13）基础胰岛素起始治疗是各指南共同首选方案指南推荐的胰岛素起始治疗方案基础胰岛素预混胰岛素基础-餐时胰岛素或MDI餐时胰岛素+二甲双胍CDS√√ADA/EASD√AACE/ACE√√√√TADE√IDF√√√CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会；ACE：美国内分泌学院；IDF：国际糖尿病联盟；TADE：台湾糖尿病卫教学会基础胰岛素作为胰岛素治疗的启动方案，具有简单易行、患者依从性好、有效控制基础血糖水平、且低血糖风险相对较小等特点基础餐时强化方案vs.预混胰岛素的优势血糖控制更好低血糖风险更低血糖波动更小一日一次，依从性高预混胰岛素方案基础胰岛素方案

使用方便，易于管理基础餐时强化方案vs.持续胰岛素皮下输注的优势血糖控制低血糖风险更低无特殊仪器要求适用于非糖尿专科病房使用方便，易于管理基础餐时方案更显著降低空腹血糖在美国52个中心进行的为期6个月的多中心、随机、交叉试验，入组82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c<7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c<7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14第一阶段基础餐时方案帮助更多患者血糖达标在美国52个中心进行的为期6个月的多中心、随机、交叉试验，入组82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c<7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c<7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。

第一阶段TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14患者对基础餐时方案的净获益满意度更高更多患者选择甘精胰岛素:谷赖胰岛素：7:3（P<0.0001）在美国52个中心进行的为期6个月的多中心、随机、交叉试验，入组82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c<7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c<7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。

TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14患者对基础餐时方案的接受度更高基础-餐时>预混胰岛素基础-餐时<预混胰岛素在美国52个中心进行的为期6个月的多中心、随机、交叉试验，入组82例T1DM和306例T2DM患者(HbA1c>7.0~≤9.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c<7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c<7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。

TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14用量举例：一位体重70kg的2型糖尿病患者每日胰岛素总剂量为：0.5IU/Kg×70kg=35IU，其中基础胰岛素17IU，餐时胰岛素18IU，3针餐时胰岛素用量均为6IU基础餐时强化治疗的起始剂量:简单、易行UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6AACE.EndocrPract2013,19(2):327-36基础餐时方案的胰岛素剂量调整:安全、简便UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6AACE.EndocrPract2013,19(2):327-36空腹血糖基础胰岛素剂量调整≥6.1mmol/L10-20%4.4~6.0mmol/L不变<4.4mmol/L10-20%餐后2小时血糖餐时胰岛素剂量调整PPG>8mmol/L1-2IU6.0~8.0mmol/L不变每日监测血糖，每日调整胰岛素剂量，直至FPG/PPG达标没有禁忌症的情况下应保留二甲双胍推荐先调整基础胰岛素剂量，再调整餐时胰岛素剂量基础胰岛素起始剂量比例增加提高血糖控制MotoyukiTetal.diabetesresearchandclinicalpractice81(2008)e1–e3GA(%)*P<0.05(vs基线)†P<0.05(vsC组)I组（n=24）C组（n=21）一项日本随机对照研究，纳入45例接受基础餐时治疗的2型糖尿病患者，随机分为两组，C组继续接受原有基础/总剂量比（B/TD=0.35）的基础餐时治疗，I组增加B/TD

（B/TD=0.46±0.12）比，比较两组的治疗疗效。治疗20周起，基础剂量增加组（基础/总剂量=0.46±0.12）糖化白蛋白(GA)显著低于原剂量组（基础/总剂量=0.35）住院强化患者的出院维持方案临床应遵循以患者为中心的个体化治疗策略根据患者的治疗意愿、能力、生活方式和血糖表现等选择胰岛素治疗方案《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》患者对胰岛素治疗的主要顾虑Snoeketal.HealthandQualityofLifeOutcomes.2007;5:69注射时被人歧视糖尿病恶化了给生活带来不便害怕注射增加低血糖发生率引起体重增加患者百分比%54%37%40%20%40%6%担心低血糖的发生，体重的增加，及使用的简便性在保证糖尿病患者治疗的疗效与安全性前提下，简便的治疗方案，能够提高患者的依从性！基础胰岛素符合2型糖尿病患者降糖药物选择需要考虑的三个重要因素：有效降糖，便利、低血糖风险低29疗效:

门诊基础胰岛素方案血糖控制更好住院期间接受甘精胰岛素联合OAD治疗并于出院后维持治疗的患者，与住院时采用预混胰岛素并在出院后维持治疗相比，FPG、PPG及HbA1c均明显改善72例T2DM住院患者，随机分组分别接受1次/d甘精胰岛素联合口服降糖药物或预混胰岛素2次/d治疗，出院后维持原方案治疗12周，评估两种治疗方案的疗效及安全性P<0.05P<0.05P<0.05曹瑛,等.动态血糖监测系统对两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性评价.南方医科大学学报2011,31(1):151-154FPGPPGHbA1c疗效:门诊基础胰岛素方案降糖疗效与继续强化相当一项在30名2型糖尿病住院患者中进行的随机对照研究，患者在住院期间均接受至少2周以上的胰岛素强化治疗且血糖控制良好，之后随机分为转用甘精＋Mitiglinide(米格列奈)组和继续胰岛素强化组，治疗6个月后结果显示：两组均有效控制血糖，平均A1C降幅分别为2.5％和2.7％，终点A1C分别为6.7％和7.0％。opencircle继续强化组closedcircle甘精组EndocrineJournal2007,54(1),163-166研究提示：相比继续强化组，甘精胰岛素联合促泌剂的简便治疗可以作为T2DM胰岛素强化治疗患者的后续方案，维持良好的血糖控制，并带来更好的依从性和患者满意度疗效:甘精胰岛素A1C达标率较预混提高59%P=0.0013基线24周时基线24周时来得时®+OAD组N=177预混70/30N=187%45.5%28.6%+59%

A1c≤7%且无夜间低血糖患者百分比JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服药（二甲双胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合格列美脲与二甲双胍组或预混胰岛素不联合口服药组，治疗24周

疗效:甘精胰岛素提供更好的全天整体血糖控制46810121416终点空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡觉时间03.00*****血糖(mmol/L)基线甘精胰岛素+OHAs预混人胰岛素(30R)Bid*p<0.05与基线对比JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服药（二甲双胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合格列美脲与二甲双胍组或预混胰岛素不联合口服药组，治疗24周

安全性:

门诊基础胰岛素方案低血糖风险更低住院期间接受甘精胰岛素联合OAD治疗并于出院后维持治疗，与住院时采用预混胰岛素并在出院后维持治疗相比，低血糖发生率更低曹瑛,等.动态血糖监测系统对两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性评价.南方医科大学学报2011,31(1):151-154P<0.05安全性:甘精胰岛素显著降低夜间低血糖风险RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.安全性:甘精胰岛素低血糖风险较预混降低59%预混70/30（N=187）来得时®+OAD组（N=177）-59%P＝0.008低血糖事件：事件/患者-年9.87JankaH,etal.DiabetesCare2005;28:254–9.LAPTOP研究：371例口服药（二甲双胍和磺脲）控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合格列美脲与二甲双胍组或预混胰岛素不联合口服药组，治疗24周

依从性:基础治疗方案提高患者依从性一天一次平稳无峰的基础胰岛素为核心的基础治疗方案使用胰岛素的担忧尽可能解决起始障碍害怕低血糖2.担心体重增加3.担心复杂的治疗方案4.患者不愿意注射治疗5.患者不愿意频繁进行血糖监测7.患者认为开始胰岛素治疗是疾病晚期征兆，丧失信心8.对糖尿病的自然病程缺乏理解6.患者害怕胰岛素影响日常生活患者教育低血糖风险小体重增加少方案简单注射次数少血糖监测少如何进行方案转换推荐以β细胞功能来判断和选择相应的治疗方案。对于初发的患者短期强化后适合胰岛素治疗的患者可采用甘精胰岛素＋OAD来治疗。对于OADs控制不佳经强化治疗的患者，都可起始甘精胰岛素＋OAD，然后根据餐后血糖情况确定是否追加餐时胰岛素。以甘精胰岛素联合OAD的出院病人后